DE2139124C3 - Verfahren zur Gewinnung von Tetracyclin - Google Patents

Description

Bei der gärtechnischen Herstellung von Tetracyclin unter Verwendung eines Stammes von Streptomyces feofaciens durch Züchtung in üblichen Nährlösungen unter submersen Bedingungen ist durch die deutsche Patentanmeldung L 21 111 IV/30 h die Gewinnung des Tetracyclins durch Extraktion der vom Mycel befreiten Nährlösung und gegebenenfalls die Überführung in das Hvdrochloridsalz bekanntgeworden. Hier wird das in der Lösung nach Ansäuern des Nährmediums und nach Erzielung e.nes Nieder-Schlages durch Behandlung mit einem Calciumsalz oder Calciumhydroxyd enthaltene Tetracyclin von verschiedenen Mengen von Calcium-, Magnesium- und Eisen-Ionen begleitet, die zu entfernen sind. Das Tetracyclin befindet sich im Niederschlag als Komplex mit diesen Ionen. Bei einem pH-Wert von

3,5 L 4,5, bei welchem das Tetracyclin in seine Base übergehen muß, wird der Komplex nicht vollständig gespalten, so daß die Gefahr besteht daß d.e

Tetracyclin-Base vom Komplex, den das Tetracyclin mit den betreffenden Ionen bildet, verunreinigt wird. Um diesem vorzubeugen, werden bei dem bekannten Verfahren Oxalat-loiien dazugegeben, der unlöslicne Rückstand abfiltriert und sodann der Wirkstoff mit Butanol ausgezogen und als Tetracyclinchlorhydrat ausgefällt. Hierbei beseitigt man d.e Magnesium-Calcium- und Eisen-Ionen bei der Herstellung von pharmazeutisch reinem Tetracyclin durch eine Zw,-schenstufen-Isolierung Jer Tetracyclin-Rohbase im

Ä Liter der durch Ansäuerung der Kulturflüs- « sidceUmit Oxalsäure erhaltenen naüven Losung, die gesamt 300 g Tetracyclin enthielt, wurden mit

320 g ^^^^^^^,,^Αί Wasser) versetrt und m gebracht. Das

lösung auf einen Pj^«¹ ^_{ύοη auf der}

ao |^ebllde^ J^"" _Stickstoffdruck und Absaugen Fite rpre sse unte r^St«™ enthaltend 18 mg

get rennt *°«' f™ ^g { _{Fe g}, resultierten. Der ^etohlag würde Monokaliumphos-

«β ^ΐ mit 165g Oxalsäure auf einen phat-versetzt und m s _ν^ _{zweistündigem}

pH-Wert "^on ^ ₂*_{ω deb}i_ockierte Tetracyclin-Ruhren' ^«««JfJ ^ *_m jetracyclin/mg enthiel-Paste, die 82,5 ^M»J^roS"^m _ff) { _{eine H}erstelten Ons^samt 264 g Wir^toiii.

g der
deblockier eη

erhaltenen feuchten ^^

_wurden unter Das erhaltene

^^S_kS,tilhtion in solcher wurde einer va Butylacetat-Wasscr-

Weise unterworfen· daU,em y Azeo rop bei einer Temperatur destillieren sol ^e _{v w (18 bis 19}«/ Wasser

Aus dem ^B"2^f_ent_ha,_tenden Azeotropgem.sch in Volumen gem «en)en tteW ^^

wurde das Wasser aogetre"
ButylaceU£we« zurudgrfuhrt

J^ Z_n ^Γ Destillationsvorgang unterdann de| ^' ^ _{in den}

lichkeit, um die Magnesium, Calcium- und E.sen- tionsvorgang^ '^J^ Ionen insgesamt in einer Stufe zu beseitigen. nommen, wöbe die ™™ _{illation auS}g_ef_ührt

Die Erfindung geht aus von einem Verfahren zur wie oben durchgeführter uesiuwmu 5

Gewinnung von Tetracyclin aus seinem Magnesium ₅S wurde. Extraktionsvorgängen erhaltenen

Monokaliurnphosphat und Kaliumfenocyamid durch- 60 da«tellt Extraktion erhaltene Rück-

ß^eiührtwird· stand ζ B 70 g mit einem Gehalt an Tetracyclin

B e i s ρ i e 1 1 _{V0I1 86 mg/g> konnte} auch wie folgt verarbeitet wer-

a) 40Liter der durch Ansäuerung der Kulturflüs- den. Er wurde unter Rühren in 250mlJ^f^

s sä=äsäü

3 4

cyclinlösung erhalten. Der pH-Wert wurde mittels acetat 1 Stunde lang unter Rühren unter Erhalt der

einer Ammoniumhydroxydlösung auf 4 eingestellt, Butylacetat-Komplex-Miscbung extrahiert.

es wurde filtriert und getrocknet. 6 g eines 60% Man filtrierte vom erschöpften Rückstand ab,

Wirkstoff enthaltenden Tetracyclin wurden erbalten, wusch diesen auf dem Filter mit 15 ml wasserfreiem

aus dem reines Tetracyclin durch Lösungsmittel- s Butylacetat und erhielt 455 ml Extrakt mit einem

extraktion nach bekannten Methoden erhalten wer- Tetracyclingebalt von 11,13 g, die eine Extraktions-

den konnte. ausbeute von 83 % darstellen.

Beispiel 2 ^^{m dem} ^im Filtrieren resultierenden Rückstand

wurde das Tetracyclin nach Beispiel 2 wrückge-

600 g der feuchten deblockierten Tetracyclin-Paste io wonnen.

gemäß Beispiel la) oder Ib), die einen Gehalt von Beisoiel 4

116 mg Tetracyclin/g Paste besaß, wurden 17 Stunden "

lang in einem warmen Luftstrom getrocknet. Es Aus 500 ml eines Tetracyclinkonzentrats in Butyl-

wurden 145 g eines trocknen granulierten Produktes acetat, das 12,5 g Tetracyclin enthielt, wurde das

mit einer Feuchtigkeit von 2,2% und einem Gehalt 15 reine Tetracyclin unter langsamen Rühren durch

an Tetracyclin von 447 mg/g Produkt erhalten. Die Zugabe in dünnem Strahl von 50 ml entsalzenem

Trocknungsausbeute betrug 93,1%. Wasser gefällt. Die Mischung wurde 1 Stunde lang

100 g des so erhaltenen trockenen granulierten unter Rühren behalten, dann filtriert, wobei der Nieder Substantgemisches, mit einem Cehalt an Tetracyclin unter Rühren behalten, dann filtriert, wobei der von 447 mg/g urc4 einer Feuchtigkeit von 2,2 % sowie ao Niederschlag mit entsalzenem Wasser gewaschen einem Schüttgewicht von 0,33 g/cm³, wurden der wurde. Man trocknete und erhielt 13,93 g Tetra-Extraktion des Wirkstoffs in wasserfreiem Butyl- cyclin mit einer 98 %igen Reinheit und einer 11 %igen acetat unterworfen, durch Elution des Komplexes Feuchtigkeit, die eine Ausfällungsausbeute von 97,2% in einer Säule mit einer Durchflußmenge von 0,30 ml darstellen.
Butylacetat pro Stunde und Kubikzentimeter Säule. 25

Es v'urden 2,7 1 Extrakt mit einer Konzentration Beispiel 5

von 14 mg Tetracyclin für 1 ml Butylacetat erhalten, „

also eine Extraktionsausbeute von 82,3%. . ^Ζ"_Λ°° ™> Tetracychnkonzentrat m Bu ylacetat,

Aus dem nach Erschöpfen der Säule resultieren- ^da? 12,5 g Tetracyclin enthielt wurde 100 ml Metha-

den festen Rückstand wurde das Tetracyclin gemäß 30 "^ol ^^n «nd unter Rühren 2,3 ml Salzsaure

Beispiel 1 zurückgewonnen. ^= l.")· Die Reaktionsmischung wurde 1 Stunde

unter Ruhren bei einer Temperatur von 30 C und

. · 1 - unter einem Vakuum von 0,7 bis 0,9 atm behalten.

Beispiel j Oie Temperatur der Reaktionsmischung wurde auf

600 g der gemäß den Beispielen la) und Ib) erhal- 35 45°C erhöht und das Vakuum 2 bis 3 Stunden erhaltenen feuchten deblockierten Tetracyclin-Paste, mit ^ten: ^{Es wurde filt}"^ert· ™¹ Dichlormethan gewaschen einem Gehalt an Tetracyclin von 116 mg/g, wurden ^und getrocknet. 11,2 g Tetracyclinhydrochlond mit mit 1,21 Wasser verdünnt. Die erhaltene Suspension ^em" ⁹⁶°°'g^{en R}«nheit und 1 %iger Feuchtigkeit, wurde einer Sprühtrocknung unterworfen, wobei ^den erhalten, die einer Ausfallungsausbeute von 135 g der trockenen Paste mit einer Feuchtigkeit 40 ⁸⁵/o entsprechen.

von 2,5% und einem Tetracyclingehalt von 460 mg/g ^Die Erfindung weist folgende Vorteile auf:

erhalten wurde, die eine Ausbeute von 94% darstellen. ein Produkt von höherer Güte wird erhalten;

40 g des auf diese Weise erhaltenen trockenen eine höhere Ausbeute wird erreicht;

Produktes wurden gemahlen, wobei 39 g erhalten Ersparnisse an Ausgangsmaterialien, an Arbeits-

wurde, also eine Mahlausbeute von 98%. 45 kraft, elektrischer und thermischer Energie wer-

Aus 30 g dieses Produktes, mit einem Tetracyclin- den erzielt, und der Fabrikationskreislauf wird

gehalt von 447 mg/g und einer Feuchtigkeit von 2,2 %, verkürzt, wodurch die Leistung der Anlage

wurde der Wirkstoff in 450 ml wasserfreies Butyl- erhöht wird.

Claims (1)

1. Fitation «if to

   fa·

   plexes mit Oxalat-Ionen bei einem pH-Wert von ^^^αΓίίί einen pH-Wert von 4 geetwa 4 m wäßriger Lösung, dadurch ge- mit 99S "J^a^^uJ_{ö di m Rönren} (Mischen) wurkennzeichnet, daß die Umsetzung m Ge- 5^_Q5^ⁿJ*Sto5irter Tetracycün-Paste, die genwart von MonokaUumphosphat und Kalium- » den 1935 ga^deblcua _(insgeSamt 180 g

   ferrocyanid durchgeführt wird. WirkstoftTSelten, also eine 90%ige Ausbeute,