DE2135765A1 - Neue Benztriazepindenvate und Ver fahren zu deren Herstellung - Google Patents

Description

Lr. F. Zurr.-tein jun.

Patentanwälte

8 Mönchen 2, BräuhaujstralJa 4/IU

95/M GASE: X-110 1)

ROUSSEL-UCLAF, Pari s/Frankreich

"Neue Benztr:in?sopiTul&"vivate und Verfahren
zu deren Herfstfillimg"

Die vorlLegendü Erfindung betrifft neue ßenafcriaaopine.

DIq Erfindung betrifft insbesondere aiu Kohleneüoff der V S teilung oubijtituierto Benz triazepine. SLo betrifft alüo insbeoondere Derivate der 4-Keto-1~H-4»5-diliydro-1,2_?5~beny~ tria2ie})in-3-oarbonGäurü und -thiocarbonsäure dei* allgeiüoinen Formel I

(D

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worin R ein Wasserstoffa torn, einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralylrl- oder Arylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoff at oiaen, der gegebenenfalls am aromatischen Kern durch ein oder mehrere Ha.logenatoi.-e durch einen Alkylrest oder einen Alkoxyrest substituiert ist, von R¹ und R", die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasser stoff at om, eine Hydroxylgruppe, eine ITitrogruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, die Tri'fluormethylgruppe oder eine durch einen aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen substituierte Carboxylgruppe, bedeuten, A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder die Gruppe IiX₁ wobei X ein Wasserstoffatom, einen Alkyl-, Aralkyl-- oder

Arylrest darstellt,

/OZ
B die Gruppierung -H , worin Z ein V/asserstoffatom, einen

Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Carbalkoxygruppe substituiert ist oder eine Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe -GOR.., worin R.. einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, oder einen Phenylrest oder einen Rest RpCOpH, wobei. R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dax'stellt, bedeutet, oder B bedeutet einen Alkoxy-, rest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wenn A von O oder S ver-

w schieden ist oder die Gruppierung -Ii , worin R. und R_r

^R5 die gleich oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit t bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest

bedeuten, oder die Gruppierung

^R₆

-IJH(CH₀) -H , worin ρ eine ganze Zahl von 1 bis 7 und R> K₇

und R„, die gleichartig oder verschieden sein können, eine

Alkylgruppe mit T bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niede-

109884/2004

ren, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralykrest bedeuten oder die Gruppierung NH₂J wenn A eine andere Bedeutung als Sauerstoff hat oder eine Atomkotte, die mit dein Substituenten Λ einen heterocycliacken Kern der Imidazolin-, Thiazol- oder 1,2,4-Oxadiazol-Pamilie bildet, bedeutet.

Als erfindmigsgemäße Verbindungen kann man die Verbindungen der allgemeinen Formel III

(in)

nennen, worin R, R¹, R" und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und insbesondere:

S-Carbamidoxi^^-keto-iiJ-p-ch.lorbenzyl-'l-H-^» 5~dihydro-1,2,5-benztriazepin;

3-Carbamidoxim-4-keto~5~methyl-1--H-4»5-dihydro~1,2,5-benztriazepinj

-i, 2,5-benztriazepin;

3-0arbamidoxim-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepinj

3-Carbamidoxim-4-keto-5-p-methoxybenzyl-1-H-4,5~dihydro-1,2,5-benztriazepinj

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3-Carbamidoxim~4-keto-5-benzyl-8-chloro~1-II-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin;

3-Carbamidoxim-4-keto~5-plienyl-1-H-4,5-dihydro~1,2,5-benztriazepin;

3~Garbamidoxim-4-keto-5-metliyl-8-cliloro-1-H-4,5-d iliydr ο-Ι, 2,5-benztriazepin;

3-Carbamidoxim-4-keto-5-cycloliexyl-1-H-4*5-dihydro~1,2,5-benztriazepin;

3-Carbamidoxim-4-keto~5=eyclohexylmethyl-l«"H-'4, 5-dihydro^ 1,2,5-benztriazepin; 3-Carbamidoxim-4-keto-5-(oc-methyl)-benzyl~l-H~^,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin; 3-N-lthoxycarbamidin-4-keto-5-benzyl~4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin;

3-]J-Acryloyloxy-carbamidin-4-keto-5-Eiethyl-1-H-4f 5-dihydro~ 1,2,5-benztriazepin;

3-Kr-Benzoyloxy~carbainidin-4-keto-5-me thyl-1-H-4,5-dih.ydro-1,2,5-benztriazepin;

3-N-Acetoxy-carbamidin-4-keto-5-benzyl-1~H~4»5-dxhydro-1,2,5-benztriazepin;

3-N-Hemisuccinyloxy-carbamidin-4-keto-5-benzyl-1-H~4»5-dihydro-1,2,5-benztriazepin;

3-N-Propionyloxy-carbamidin-4-keto~5-benzyl-l-H-^/l,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin; 3-N-Acetoxy-carbamidin-4-keto-5-methyl-l-'H-'4^5-dihydro-1,2,5-benztriazepin;

die Verbindungen der allgemeinen Formel IV

109884/2004

It·"

If

ITH

(IV)

v/oi'in die Definition der Subntitueiiten R, R" und R¹ unverändert bleibt und Z^f einen niederen Alkylrent mit 1 bin 5 Kohlütiötoffakörnen bedeutet, der gegebenenfalls durch ein Akyloxyderivat einer orgLniochen Mono- oder Dicarbonsäuren deren Koh'ionsboffkette geuübtigt oder ungesättigt ist, subsfcibuiert lot in freier li'orra oder in Salzform und insbe-Rondere:

3-Carbiiü idoä bhylä tlier-4-ke t o-5-iae thyl-1 -H-4»5-dihydro-1t2,5~benstriazepinj

3->öarbimidoUthyläther-4~küto-5-beiiayl-1-II-4»5-dihydro-1,2_t5-benztriazepin,

Die Verbindungen der allgemeinen IPorniel V

,0

- C

-. II

C-O

(V)

worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen behalten und R^ und R^, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Aralkylrest, der gegebenenfalls am aromatischen Kern substituiert sein kann, bedeuten, in freier Form oder in Jorm einös Salzes mit einer anorganischen oder ürga-

109884/2004

ni sehen Säure und insbesondere:

3-lI-Di]!iethylearbamidin-4-kebo-5-raethyl-1-H-4,5-diliydro-1,2,5-benstria.2epin und dessen Hydroehlorid,

S-N-Dimothylearbamidin^-keto-S-benzyl-i-H-^ ₁ 5-dihydro-1,2i5-benatriaKopin und dessen Hydroehlorid.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VI

C-C

(VI)

worin R, R^f und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen» p eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 und R^ und R„, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Älkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkyl- ψ rest bedeuten und insbesondere:

3_Ii_ß-Diiaethylaminoäthylcarbamidin-4-keto-5-methyl-1-H~4i5-dihydro-1,2,5-benstriazepin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VII

109384/2004

.0

C-C

(VII)

NH,

worin R, R^! und R" die oben angegebenen Bedeutungen besit zen und insbesondere:

3-Ihiocarbimid-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benz triazepin,

triazepin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

,0

- C

C-C

H — 0 "HeC-

(VIII)

worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R₁ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest oder einen Rest -R^-COgH bedeutet, wobei R*₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und insbesondere:

3-(5' -Methyl-1 ·, 2·,4 · -oxadiazol-3 ')-4-keto-5-benzyl-1 -H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepinj

109884/2004

5-(5-·-Phenyl-1', 2⁽ ,^'-oxadiaiiol-4f 5-dihydro-1,2,5-beiiztria-Hepinj

3-(5'-Methyl-1' ,2· ,4»-oxadiazole"J-4-lceto-5-mctliy 1-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriaaepin;

3-(5 «-Äthyl-1',2·,4 ^f-oxadiazol-3·)-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-boniztriaaepin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel IX

- C

C-C

- CH,

(IX)

in R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedcuiimgen beibehalten und insbesondere:

3-(2^I-Imida2olin)-4~keto-5-metliyl~1-II-4,5-dihydro-1_i2_>5-benztriazepin;

3-(2»-Imidazolin)-4-h:eto-5-beni5yl-1-H-4,5-diljydro-1,2,5-benztriazepin.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel X

,0

- C,

(χ)

1 09884/2004

worin R, R* und II" die oben angegebenen Bedeutungen beibehalten und Ro ein Wasserstofiatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet und insbesondere:

3- (4'-Metliylthiaiiol-2 *)-4-Jceto-.5~niethyl-4,5~dihydro»1 -H-1,2,5-bcnztriazepin;

3-(4 «-Methylthiasol-2¹)-4~keto-5-benzyl-4,5-dihydro-i-H-1,2,5-benztriasepin.

Auη der belgischen Patentschrift 711 467 sind bereits Kohlenstoffatom 3 substituierte B ent*, triazepine bekannt. Diese Verbindungen besitzen eine deprossorische Wirkung auf das zentrale Nervensystem sowie ein ο an tiinf lammatorische V/irkung«, Demgegenüber be sit es en die am Kohlenstoffatom 3 durch eine Aininoalkyl-aminocarbonylkette öubütituierten Benztriaaepine, die in der französiöchen Patentschrift ·.* (Patentanmeldung Hr. 6 945 435) beschrieben sind, ganz andere Eigenschaften, da sie hypotensive und vasodilatatorische Wirkungen aufweisen» Die erfindungsgemäßen Verbindungen unternchoideTi sich durch interessante und unterschiedliche pliarmakologißche Eigenschaften von den bekannten Bonztriajjopinen. Sie besitzen insbesondere eine Reibwirkung auf das zentrale nervensystem. Genauer besitzen sie eine ant!depressive und tliymoanaleptische Wirkung,

Die vorliegende Erfindung erstreckt sich auch auf die Anwendung der Verbindungen der allgemeinen Poriiiel I als Arzneimittel und insbesondere als antidepressive und thymoanaleptische Mittel.

Die erfindungsgemäßen Produkte können zur Verabreichung an den Menschen oder die Tiere in einer pharmazeutischen Porin konditioniert werden. Die Produkte können auf verschiedenen Wegen verabreicht werden, durch InJeICtIOn_-,auf buccalem, perlingualem oder rektalem Weg, Sie können dazu in Form von

10988^/2004

trinkbaren Suspensionen oder Lösungen, Ampullen oder I-Ielirfachdoöenfläschchen, in Form von tabletten, Dragees, umhüllten !Tabletten oder Tabletten mit verzögerter Wirk-" stoffabgabe_/ in Form von Cachets, von Kapseln, von Granulaten, in Form von Sirupen, Tropfen oder Suppositorien vorliegen. Die nützliche Dosierung erstreckt sich zwischen 50 mg und 400 mg pro Verabreichung und zwischen 200 rag und 2 g täglich in Abhängigkeit von der therapeutischen Indikation und dem Verabreichungsweg.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen finden Verwendung bei der Behandlung von Psychopathien und Depressionssuständen oder manischen Zuständen und insbesondere bei Zuständen der Reizbarkeit, der inneren Spannung zur Behandlung der Unruhe, der Angst, zur Behandlung von Konzentrationsmängel, der Gleichgültigkeit, der Asthenie oder der Hyper-Geinütserregung.

Die Erfindung erstreckt sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I.

Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel III, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel II

109884/2004

worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen mit Hydroxylamin oder einem Hydrozylaminderivat umsetzt, so daß man ein Carbamidoxim der allgemeinen Formel HIa

C -

NII

NIIOH

(Ilia)

erhält, das man gegebenenfalls einer Veresterung mit Hilfe einer Säure oder mit Hilfe eines funktioneilen Derivats einer Säure der Formel R₁COpH* worin R.. einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder den Rest -RpCOpH bedeutet, wobei R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb

- C

- N

C-

(nib)

NHOCOR

erhält.

109884/20ΘΑ

In einer bevorzugten AusfUhrungBform dec erfindim£,.sgeiaäßon Verfahrens wird die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit dem Hydroxylamin in Gegemmx t einen
Alkalialkoholats, wie Natriumäthylat, Kalium-tert»-butylat oder Natrium-tert.-amylat bewerkstelligt. Man kann auch,
ein anderes basisches Mittel, wie z.B. Mphenylnatrium
oder Dimesylnatrium, verwenden«

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel VIII

— C

,0

H - 0 t

C - R.

(VIII)

worin die Substituenten R, R-, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man u.a. eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb

- C

C-C

(nib)

10988Λ/2004

worin R, R¹, R" und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, einer Cyclisierung mit Hilfe eines Dehydratationsmittels unterzieht, so daß man die gewünschte Verbindung erhält, wobei in einer bevorzugten Ausführungaform das CyclisierungBmittel ein Dehydratisierungsraittel, wie z.B* Essigfjäureanhydrid oder Propionsäureanhydrid ist. Es ist ebenfalls möglich, die Entwässerung durch Erhitzen in einem Lösungsmittel Mit hohem Siedepunkt durchzuführen.

Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verführen zur Herstellung der Verbindungen dor allgemeinen !Formel I, das im wesentlichen dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine Verbindung der formel Z¹H, worin Z¹ einen niederen Alkoxyrect mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Akyloxyderivat einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenstoffkette gesättigt oder ungesättigt ist, substituiert ist, in freier oder veresterte!* Form mit einer Verbindung der allgemeinen Formel II

.0

- C.

(11)

umsetzt, worin R, R¹ und R" hier und im folgenden die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, so daß man eine Verbindung der allgeEieinen Formel" IV

109884/2004

- G

C-C

(IV)

■ζ»

erhält, die man gegebenenfalls mit einem Dialkylainin umsetzt, so daß man ein Amidin der allgemeinen Formel V

,0

- C

- If

- C

,R

erhält, worin R, R^f und R" die oben angegebenen Bedeutun~ gen besitssen und worin R. und R^, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest bedeuten, oder die man mit einem Dialkylaminoalkylenamin umsetzt, so daß man ein Amidin der allgemeinen Formel VI

109884/20Θ4

R ι N -	\ C	- θ'	NH	(OH2)J, -
		■χ
N - t

(VI)

worin ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 und R^ und K^, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest bedeuten, erhält, oder die man mit Äthylendiamin umsetzt, so daß man das cyclische Amidin der allgemeinen Formel IX

erhält.

In einer bevorzugten Ausführungsform des erfindungsgemaßen Verfahrens wird die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II

109884/2QCK

(H)

mit einer Verbindung der Formel Z¹H in Gegenwart einei? Mineralsäure durchgeführt und man wandelt das SaIs des Iiainoäthers durch Einwirkung eines basischen Mittels, wie z.B. einer anorganischen Base, wie einem Alkalicarbonat oder -bicai'bonat, einem Trialkylamin oder einer Pyridine base in die Base um·

Die Kondensation des Iminoäthers mit dem sekundären Amin erfolgt in neutralem Milieu, Die Kondensation mit Äthylendiamin oder mit einem N-alkylierten Alkylendiamin wird in der Wärme durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 40 und 100⁰G bewerkstelligt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, das im wesentlichen dadurch gekennzeiclmet ist, daß man w eine Verbindung der allgemeinen Formel II

1Q9884/2G0A

worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Schwefelwasserstoff uraoetat, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel YII

,0

- c.

C-C

(VII)

erhält, die man gewünschtenfalls der Einwirkung eines HaIogenketons HalCHpCORg» vrorin R_Q ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet, unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel Z

C-C

S - CH

(X)

erhält.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können gemäß der in der belgischen Patentschrift 711 467 angegebenen Verfahr ensvf ei oe, ausgehend von einem N-substituiert en o-Nitro-

109884/200A

anilin, hergestellt werden. Eine gewisse Anzahl von Verfahrensweisen sind zur Erläuterung angegeben, wobei die anderen ΪΓ-substituierten N-Cyanacetyl~o~nitroaniline in analoger Weise hergestellt werden.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter erläutern, ohne sie jedoch zu beschränken.

Herstellung der Ausgangsmaterialien:

Herstellung 1; 3-Cyano-4-keto-5-P-chlorbenzyl-4,5-dihydro

1-H-1,2,5-benztriazepini

a) N-p-Chlorbenzyl-If~oyanacetyl--o~nitroanilin;

26,2 g N-p-Chlorbenzyl-o-nitroanilin, erhalten gemäß D.JERCHEL Ann. 575 (1952), S. 162, und 8,5 g Cyanessigsäure werden in 250 cnr wasserfreiem Benzol gelöst. Bei 20⁰C gibt man unter Rühren im Verlauf von 1/2 Stunde 21,8 g Phosphorpentachlorid hinzu und läßt unter Rühren während 1/2 Stunde bei Raumtemperatur stehen, bringt dann langsam zum Rückfluß*-si ed en und hält während 2 Stunden am Siedepunkt, gießt dann in eisgekühltes Wasser, filtriert, wäscht mit Natriumcarbonat, dampft zur Trockene ein und kristallisiert in 250 cm⁵ Äthanol (95°). Man erhält 24 g U-p-Chlorbenzyl-II-cyanacetyl-o-nitroanilin mit einem Schmelzpunkt von 126 - 127°C.

Analyse: C₁₆H₁₂ClF₃O₃ - 329,5

	58,	C	3,	H	N	,75
ber. ϊ	58,	28	3,	67	12	,70
gef.:	29	81	12

Diese Verbindung ist neu.

109884/2004

b) 3-Cyano-4-keto-5~p-ehlorbenzyl-4,5~dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin: '

Man gießt 30 g N-p-Chlorbenzyl-N-cyanacetyl-o-nitroanilin in eine lösung, die 200 cm·⁵ Äthanol (95°) und 200 cm·⁵ konzentrierte Chlorwasserstoffsäure bei einor Temperatur von -5⁰C enthält und gibt unter Rühren und im Verlauf von 3 Stunden 60 g Zinkstaub hinzu. Man rührt während 2 Stunden bei der gleichen Temperatur und beseitigt das überschüssige Zink durch Filtration. Man gibt 100 g Eis zu der Looung von li-p-Chlorbenzyl-N-cyanacetyl-o-phenylendiamin, kühlt auf -5⁰C ab und gibt im Verlauf von 15 Minuten eine Lösung von 10,5 g Natriumnitrit in 50 cnr Wasser hinzu.

Man läßt 1 Stunde unter Rühren stehen und gibt dann 200 cnr Chloroform hinzu. Man konzentriert die Lösung auf, so daß

•χ
man ein Volumen von'50 ^m erreicht und cliromatograpliiert über Aluminiumoxyd (man eluiert mit Chloroform). Man dampft zur Trockene ein und kristallisiert aus Xylol um. Man erhält 11g 3-Cyano-4~keto-5-p-chlorbenzyl-4,5~clihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 147 149⁰C

Analyse: C₁₆H₁₁ClN₄O =310,5

C H N .

ber.: 61,84 3,57 18,23 $ gef.: 62,05 3,53 18,13 #

Diese Verbindung ist neu.

109884/2004

Herstellung 2; 3-Cyano-4-keto-5~n-butyl-4,5~dihydro-1--H-

1,2,5-benztriasepin:

a) N-n-Butyl-lT-cyanacetyl-o-nitroanilin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe a) stellt man, ausgehend von IJ-n-Butyl-o-nitroanilin, das durch Einwirkung eines Butylhalogenids auf o-Hitroanilin erhalten wurde, N-n-Butyl-N-cyanacetyl-o-nitroanilin her.

Der Schmelzpunkt von li-n-Butyl-F-cyanacetyl-o-nitroanilin liegt bei 65 - 67⁰C ' ·

Analyse: C₁₅H₁₅U₅O₅: 261

C H N

ber.: 59,75 5,78 16,07 $ gef.: 59,80 5,70 15,86 £

Diese Verbindung ist neu.

b) 3-Cyano-4-keto-5-n-butyl-4,5-dihydro-1-E-1,2,5-b enztriazepin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe b) stellt man J-Cyano^-keto-S-n-butyl^^-dihydro-i-H-i^jS-benztriazepin her. Der Schmelzpunkt dieser Verbindung beträgt 75 - 77⁰C

Analyse: C₁₅H₁₄N₄O = 242

C HN

ber.t 64,44 5,82 23,13 # gef.: 64,20 5,58 23,32 $

Diese Verbindung ist neu.

109884/2004

Herstellung 3: 3-Cyano-4~keto-5-p-methoxybenzyl-4,5-dihydro-—~—*—— 1-H-1,2,5-benstriazepin:

a) N-p-Hethoaybengyl-N-oyanacetyl-o-nitroanilin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe a) stellt man N-p-Methoxybenzyl-lT-cyanacetyl-o-nitroanilin her, ausgehend von N-p-Methoxybenzyl-o-nitroanilin, das man gemäß H.ZELMER HeIv.Chinu Acta. 49, 913 (1966) erhalten hat.

Der Schmelzpunkt von N-p-Methoxybenzyl-N-cyanacetyl-o-nitroanilin beträgt 148 - 15O⁰C,

Analyse: O17I	= 325	62	C	4,	H	12	N
		62	,76	4,	65	12	,92
	ber.:		,79		52		,93
	gef.:
ί-j 5ϊί3Ο4

Diese Verbindung ist neu.

b) 3-Cyano-4-lceto-5-p-methoxybenzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin:

Man stellt 3-Cyano-4-keto-5-p-methoxybenzyl-4_r5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin in gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe b) angegeben, ausgehend von N-p~Methoxybenzyl-H-cyanacetyl-o-nitroanilin, her.

3-Cyano-4-3s:eto-5-p-methoxybenzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin besitzt einen Schmelzpunkt von 124 - 125⁰O.

Analyse: C₁₇H₁^Ii-O₂ = 306

CHN

ber.: 66,54 4,61 18,29 # gef.: 64,54 4,30 17,78 $>

Diese Verbindung ist neu·

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Herstellung 4: 3-Cyano-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H-

1,2,5-b enztriazepin:

a) N-Bengyl-U-cyanacetyl-2-nitroanilin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe a) angegeben, stellt man N-Benzyl-N-eyanaeetyl^-nitroanilin, ausgehend von N-Benzyl-2-nitroanilin, her, das man durch die Einwirkung eines Benzylhalogenids auf o-Nitroanilin erhalten hat.

Der Schmelzpunkt von N-Benzyl-N-cyanaeetyl-2-nitro-4-chloranilin beträgt 101 - 103⁰C

Analyse: C^gH^,N₃O₃ = 295

CHN

ber.: 65,07 4,43 14,23 ⁰A gef.: 65,30 4,35 14,27 $

Diese Verbindung ist neu.

b) 3-Cyano-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe b) angegeben, stellt man 3-Cyano-4-keto-5-benzyl-4»5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin, ausgehend von H-Benzyl-N-cyanacetyl-2-nitro-4-chloranilin, her.

Der Schmelzpunkt von 3-Cyano-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin beträgt 150 - 151°C.

Analyse: C-,/TH₁₀IT₁O « 276

^{10 1}^ ⁴ C HN

ber.: 69,55 4,38 20,28 #

gef.: 69,52 4,13 20,27 $

Diese Verbindung ist neu,

109884/2004

Herstellung 5: 3~Cyano-4~keto-5-benayl-8-chlor-4,5-dihydro·

1-II-1,2,5-benztriazepin:

a) H-BGnzyl-H~cyanacetyl-2~nitro~4~ohloranilin:

In gleicher Weise wie der bei der Herstellung 1, Stufe a) angegebenen, stellt man H-Benzyl-H-cyanacetyl-2-nitro-4-chloraniXin, ausgehend von IT-Benzyl~2-nitro~4-chloranilin, das gemäß B.H.PEIEELSOIi, J.Chem.Soc, 1952, 2389, erhalten wurde, her.

Der Schmelzpunkt von Ef-Benzyl-N--cyanacetyl-2-nitro-4-chlor anilin liegt bei 129 - 131⁰C*

Analyse: C₁₆H₁₂ClN₅O₅ = 329,5

C H IT

ber.: 50,28 3,67 12,75 gef.: . 58,17 3,75 12,50

Diese Verbindung ist neu.

b) N-Benzyl-li-cyanaeetyl-2-aiiiino-4-chloranilini

Man stellt N-Benzyl-N-cyanacetyl-2~amino-4-chloranilin her, indem man N-Benzyl-K-cyanacetyl-2-nitro~4-chloranilin hydriert.

Der Schmelzpunkt von N-Benzyl-H-cyanacetyl-2-amino-4--chlor~ anilin liegt bei 154 - 156⁰C.

Analyse: C₁₆H₁₄ClIi₅O = 299,5

CHN

ber.: 64,13 4,71 14,02 gef.: 63,94 4,55 13,96

Diese Verbindung ist neu.

109884/2004

c) 3-Cyano~4~keto-5-benzyl-8~chlor-4,5-dihydro-1-'II-1,2,5-benztriaaepin? -

Man gibt 15 β Ii-Benzyl-N-cyanaeetyl^-amino^-chloranilin

•ζ ·ζ

in eine Lösung, die 67Ο ein Essigsäure und 67 cm konzentrierte Chlorwasserstoffsäure enthält» Man kühlt auf -3⁰C ab und gibt eine Lösung von 3,6 g Natriumnitrat in 100 cdi Wasser hinau. Man rülirt während 50 Minuten und verdünnt mit eisgekühltem Wasser, so daß man ein Endvolumen von 3 Ltr. erhält ο Man filtriert den gebildeten ITiederschlag ab, wäscht ihn zur Neutralität, unterwirft ihn einer Chromatographie über Aluminiumoxyd und eluiert mit Chloroform. Man erhält 5,3 g 3-Cyano-4-keto-5-benzyl-8-chlor-4,5-dihydro-1-H~ 1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 155 - 157⁰C.

Analyse: C₁₆H₁₁ClIi₄O = 310,5

C H N

ber.: 61,84 3,57 18,03 gef.: 61,66 3,56 17,81

Diese Verbindung ist neu.

109 884/20 04

Herstellung 6: 3-Cyano-4-keto-5-methyl-8».chlor-4 » 5~dihydro

1-H-1,2,5-benatriazepin:

a) N-Methyl-n~cyanacetyl~2-»nitro~4-chloranilin:

In gleicher V/eise wie bei der Herstellung 1, Stufe a) angegeben, stellt man N-Metliyl-N~cyanacetyl-2~nitro-4-chlorani~ lin, ausgehend von N~Methyl-2-nitro-4-chloranilin, her«,

Der Schmelzpunkt von N-Methyl-N-cyanacetyl~2-nitro~4-chloranilin liegt bei 80 - 82⁰O.

Analyse: C₁₀H₈ClH₅O, - 253,5

CHK

ber.: 47,35 3,18 16,57 gef.: 47,25 3,05 16,62

Diese Verbindung ist neu.

b) 3-Cyano~4-keto-5-methyl-8-chlor-4,5~dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin:

In gleicher Weise wie bei der Herstellung 1, Stufe b) angegeben, stellt man 3-Cyano-4-keto-5-methyl-8-chlor~4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin, ausgehend von K-Methyl-1T-cyanacetyl-2~nitro-4-chloranilin, her·

Der Schmelzpunkt von 3-Cyano-4-keto-5-methyl-8-chlor-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin beträgt 210 - 212⁰C.

Analyse: C₁₀H₇CIlT₄O « 234,5

CHN

Diese Verbindung ist neu·

ber.:	51,	19	3,	01	23,	88
gef.:	50,	97	3,	03	23,	74

109884/200A

Herstellung 7: 3-Cyano-4-keto-5--phenyl-4,5-dihydro-1~H~

1,2,5-benztriazepin:

a) N-Phenyl-N-cyanaoetyl-o-nitroanilin:

Die Verbindung N-Cyanacetyl-o-nitroanilin wird .wie in der Herstellung 1, Stufe a) angegeben, ausgehend von N-Phenylo-nitroanilin, hergestellt.

Der Schmelzpunkt von U-Phenyl-H-cyanacetyl-o-nitroanilin liegt bei 170⁰C.

Analyse: C₁₅PI₁₁IT₅O₅ = 281

CHl

ber.:	64,	06	5,	94	14	,94
gef.:	63,	97	5,	89	14	,71

Diese Verbindung ist neu.

b) 3-Cyano-4-keto-5-phenyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin:

In gleicher Weise vrie bei der Herstellung 1, Stufe b) angegeben, stellt man 3-Cyano-4-keto-5-phenyl-4»5-dihydro~ 1-H-1,2,5-benztriazepin, ausgehend von IT-Phenyl-H-cyanacetyl-o-nitroanilin, her.

Diese Verbindung ist neu.

10988Λ/200Α

Herstellung 8: 3-Cyano-4~k.eto-5-cyclohexyl-4 , 5-dihydro~1 -H-

1,2,5-benztriazepin:

a) N--Cyclohexyl-*3J--cyanaeetyl«-o~nitroanilin:

H-Cyclohexyl-li-cyaTiacetyl-o-nitroanilin wird wie in der Herstellung 1, Stufe a) beschrieben, ausgehend von U-Cyclohexyl·- o-nitroanilin, hergestellt, das seinerseits durch Einwirkung von Cyclohexylchlorid auf o-Nitroanilin erhalten wurde»

Der Schmelzpunkt von N-Cyclohexyl-IT-cyanacetyl-o-nitroanilin beträgt 157 - 169°C ' -

Analyse: C₁₅H₁₇IT-O- = 287

0 H N

ber.: 62,70 5,96 14,62 gef.: 62,49 5,92 14,38

Diese Verbindung ist neu,

b) 3-Cyano-4-keto-5-cyclohe3cyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin:

Man stellt'3-Cyano-4-keto-5-cyclohexyl-4»5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin, wie bei der Herstellung 1, Stufe b) beschrieben, ausgehend von U-Cyclohexyl-N-cyanacetyl-onitroanilin, her·

Der Schmelzpunkt von N-Cyclohexyl-U-cyanacetyl-o-nitroanilin liegt bei 170 - 172⁰C.

Analyse: C₁CH₁₆N-O a 268

C H N

ber.: 67,14 6,01 20,87 # gef.: 66,92 6,02 20,93 1»

Diese Verbindung ist neu.

109884/2004

Herstellung 9: N-(α-Methyl)-benzyl-H-cyanacetyl-o-pheny1on~

diamin:

a) IT-(a-Methyl)-benziyl-H-cyanacetyl-o-nitroanilin ϊ

In gleicher V/eise wie bei der Herstellung 1, Stufe a) beschrieben, stellt man ^-(a-MethylJ-benzyl-li-cyanacetyl-onitroanilin, ausgehend von B-(a--Methyl)-benzyl-o-nitroanilin, her, das man seinerseits gemäß dem von TEREHTBX ZHHR. OBSCH. ICHIM. 40 (1970), 1605, beschriebenen Verfahren erhalten hat.

Der Schmelzpunkt von Ji-(cL-Methyl)-benzyl-IT-cyanacetyl-onitroanilin beträgt 96 - 98⁰G.

Analyses C₁^H₁^H-O, = 309

C . H Ή '

ber.: 66,02 4,89 13,59 1° gef.: 66,30 4,65 13,26 #

Diese Verbindung ist neu.

b) N-Ca-MethylJ-benzyl-N-cyanacetyl-o-phenylendiainin:

In gleicher Weise wie der bei der Herstellung 1, Stufe b) beschriebenen, stellt man, ausgehend von N-(α-Methyl)-benzyl-N-cyanacetyl-o-nitroanilin 2f-(<l-Methyl)-benzyl-2J-cyanacetyl-o-phenylendiamin her, dessen Schmelzpunkt bei 132 134⁰C liegt und diese Verbindung cyclisiert man zu 3~Cyano-4-keto-5-(a-methyl)-benzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 170 - 172⁰C.

Diese Verbindungen sind neu.

109884/2004

Herstellung 10; N~0yclohexy line thy 1-N-cyanacety l-o-phenylen-»

diarain;

a) H--CycloIiexylinetIiyl-IT~cyanacetyl-o~nitroaniliTi;

In gleicher Weioe wie der bei der Herstellung .1, Stufe a) angegebenen, stellt man IT-Cyclohezylmethyl-N-cyanacetyl-onitroanilin, ausgehend von H-Cyclohexylrnethyl-o-nitroanilin, her, das seinerseits gemäß dem in der deutschen Patentschrift 1 137 259 beschriebenen Verfahren erhalten wurde.

Der Schmelzpunkt von ^Cyclohexylmethyl-N-cyanacetyl-o- i

nitroanilin beträgt 167 - 169⁰C

Analyse: C .,,-H	ber.:	0	5,	H	Κ
	gef.:	62,70	5,	96	14,62
		62,49		92	14,38

Diese Verbindung ist neu.

b) U-Cyclohexylmethyl-H-cyanacctyl'-o-'phenylendiainin:

In gleicher V/eise wie bei der Herstellung 1, angegeben, stellt man H-Cyclohexylmethyl-I^cyanacetyl-o-phenylendiamin, ausgehend von IT-Oyclohexylmethyl-li-cyanacetyl-o-nitroanilin, her und cyclisiert die erhaltene Verbindung zu 3-Cyano-4-keto-5-cyclohexylmethyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin.

Diese Verbindungen sind neu.

109884/2004

Beispiel 1

3-Carbamidoxim-4-keto-5~p~chlorbenzyl-1-H-4,5-dihydro~11 ² ,5· benztriazepin

Man gibt 11g 3-Cyano-4-keto-5-P~chlorbenzyl-1-H-4,5-di~ hydro-1,2,5-benztriazepin und 4,6 g Hydroxylaiiiinhydrochlorid in 100 crn^ Äthanol, erhitzt auf 50⁰C, gibt im Verlauf von 30 Minuten unter Rühren eine Lösung von Natriumäthylat, die 1,55 g Natrium enthält, in 50 cm Äthanol hinzu, läßt 4 Stunden stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag unter vermindertem Druck, wäscht mit Wasser und dann mit Äthanol und erhält 8,5 g 3-Oarbamidoxim-4-lceto-5-p~chlor·" benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 186 - 187⁰C (Zersetzung).

Analyse; C₁₆H₁₄ClH₅O₂ =333,5

CH H

ber.: 55,90 4,10 20,37

gef.: 55,68 4,07 19,47

In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

3-Carbamidoxim-4-keto-5-(cc-methyl)-benzyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₇H₁₇U₅Og = 293

CHH

ber.: 63,10 5,30 21,66 #

gef.: 62,90 5,53 21,38 °j>

Schmelzpunkt: 185 - 186⁰C.

109894/2004

3~Carbamidoxira-4-keto~5-methyl-1--H--4 > 5-üihydro-1,2,5~benztriazepin.

Analyse: C₁₀II₁₁N₅O₂ = 233

CHU

ber.: 51,50 4,75 30,03 % gef.x 51,40 4,75 30,29

Schmelzpunkts 186 - 188⁰C.

3-Carbaraidoxim~4-keto-5~b-utyl~1-H-4» 5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₅II₁₇IT₅O₂ = 275

CHF

- ber.: 56,71 6,22 25,44

gcf.: 56,50 6,25 25,41

Schmelzpunkt: 177/178⁰C.

3-Carbamidoxim-4-keto-5-benzyl-1 -H-4,5~diliydro-1,2,5-benz triazepin*

Analyse: C₁₆H₁₅H₅O₂ = 309

C H H

ber.: 62,13 4,89 22,64 gef.: 62,41 4,65 22,47

Schmelzpunkt: 18O/181°C·

109884/200 4

1,2,5-benztriasepin,

Analyse: C₁₇H₁₇Ii₅O₃- = 339

CHW

ber.: -60,17 5,05 20,64 "/<> gef.i 60,21 5,12 20,43 #

Schmelzpunkt: 184/185⁰C. ^N

3-Carbamidoxim--4-ketO"5-ben2;yl~8-cIilor-'1-H-4»5'-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₆H₁₄CIlT₅O₂ = 343,5

C H

ber.: 55,90 4,10 20,37 ^cß>

gef.: 55,65 3,98 20,09 °/o

Schmelzpunkt: 197/199⁰C.

3-Carbamidoxim-4-keto-5-methyl-3-chlor~1-H~4,5-(iihydro-1,2,5-benstriazepin.

Analyse: C₁₀H₁₀ClN₅O₂ = 267,5

C HU

ber.: 44,87 3,76 26,17 1° \ gef.: 45,10 3,65 26,31 f>

Schmelzpunkt: 185/186⁰C.

3-Carbamidoxim-4~keto-5-phenyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁ ^₁ ^₅O₂ = 311

C H N

ber.: 61,01 4,44 23,72

gef.: 60,80 4,18 23,46

Schmelzpunkt: 198/199⁰C

109884/2004

ber.:	59	,79	6,	35	23,	24
gef.:	59	,50	6,	23	23,	01

3~Carbamidoxim-4~keto-5~cyclohexyl-1-H-4 ϊ 5~dihyäro-1,2,5 benztriazepin.

Analyse: °₁5^Η ₁Λ°2 ⁼ 501

CHU

Schmelzpunkt: 217/218⁰C.

3-Carbaiaidoxim-4-keto-5--cyclohexylmethyl--4,5~dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin,

Analyse: C₁₆H₂₁IT₅O₂ ~ 315

CHN

Schmelzpunkt: 235⁰C

Diese Verbindungen sind neu,

ber.:	60,	93	6,	71	22,	20
gef,:	60,	75	6,	65	22,	00

Beispiel

3-N~Aeetoxycarbainidin-4~keto~5-benzyl-1-H~4,5-äihydro-1,2,5~ benztriazepin:

Man gibt 15 g 3-Carbamidoxim-4~keto-5-benzyl-1-H~4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin in 75 cnr Essigsäureanhydrid, rührt während 30 Minuten bei Raumtemperatur und 3 Stunden bei 50 bio 60⁰C, kühlt ab, filtriert den Niederschlag unter vermindertem Druck, wäscht ihn gut mit Petroläther und kristallisiert aus Äthanol. Man erhält 10,5 g 3-N-Acetoxycarbamidin-4~keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 177 * 179⁰C.

109884/2004

Analyse; C₁₈H₁₇II₅O₅ =351

CH N

ber.: 61,53 4,88 19,93 # gef.: 60,81 4,96 19,96 ^B/o

In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

3N-Benzoyloxyearbamidin-4-fceto-5-methyl-1-H~4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₇H₁₅N₅O₃ = 337

C HH

ber.: 60,53 4,48 20,76 #

gef.: 58,13 4,47 20,39 $>

Schmelzpunkt: 177 - 178⁰C.

3U-Acryloylo^carbamidin-4-keto-5-raethyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₅H₁₅N₅O₅ = 287

CHN

ber.: 54,36 4,56 24,38 /_? gef.: 54,23 4,60 24,44 °ß>

* Schmelzpunkt: 177 - 179⁰C

3N-Hemisuccinyloxycarbamidin-4-3i:eto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: ^ο ₂ο^Ηΐ9^Η5^Ο5 ⁼

CHN

ber.: 58,67 4,68 17,11

gef.: 58,44 4,64 16,97

Schmelzpunkt: 156 - 157⁰C.

109384/2004

5N~Propionyloxycarbamidin-4-keto-5~benzyl-4»5-dihydro~1-H~ 1,2,5-benztriazepin.

Analyse: Ο^ςΗ^Ν^Ο, = 565

CHH

ber.: 62,46 5,24 19,17 i» gef.: 62,46 5,12 18,95 $

Schmelzpunkt: 215 - 215°C

5N-Ac etoxycarbamid in-4~keto-5-methy1-4,5-d ihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₂H₁₅Ii₅O₅ = 275

C H Έ

ber.:	52,	55	4	,76	25	,44
gef.:	52,	27	4	,66	25	138

Schmelzpunkt: 182 - "185⁰C. Diese Verbindungen Bind neu

Beispiel 5

5N-AHhoxycarbamidin-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H«1,2,5-benztriazepin

Man bringt während 5 Stunden 10 g 3-Carbamidοäthyläther-4-keto-5-benzy1-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benztriazepin und 10 g Ithoxylamin in 100 cnr absolutem Äthanol zum Rückflußsieden» Nan engt unter vermindertem Druck bis auf ein Volumen von 50 cnr ein, gibt 50 cnr Isopropanol und 50 cnr Petroläther hinzu, filtriert das kristallisierte Produkt und reinigt es in absolutem Äthanol·

109884/2004

Man erhält 9 g 31\r--Äthoxycarbaraidin-4-keto-5-ben23^rl-4,5--dihydro-1-H-1,2,5-bGnztriazepin mit einem Schmelzpunkt von

150 - 152⁰O.

Analyse: C₁₈H₁₉E₅O₂ = 337

CHH

ber.: 64,Oa 5,67 20,76 # gef.: 64,30 5,79 20,89 1°

Diese Verbindung ist neu.

Beispiel 4

L-1-H-4,5-dihydro~1,2,5-

benztriazepin

Man löst 12 g 3-Cyano-4-keto-5~methy1-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-

benztriazepin in 600 cm' Äthanol, kühlt auf -5° 8⁰C ab,

indem man einen Strom von Chlorwasserstoffsäure bis'zur Sättigung einleitet. Man läßt während 24 Stunden bei O⁰C stehen und verdampft das lösungsmittel unter vermindertem Druck ohne eine Temperatur von 20 bis 25⁰C zu übersteigen, behandelt mit 400 cm einer 10 folgen Hatriurabicarbonatlösung und extrahiert mit Chloroform. Die Lösung wird zur Neutralität gewaschen, über natriumsulfat getrocknet, worauf man das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und den Rückstand in Isopropanol kristallisiert. Man erhält 11,8 g 3-Carbimidoäthyläther-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 167 - 168⁰C.

Analyse: C^H₁ aH/O₂ = 246

C H N

bei.: 58,52 5,73 22,75 # gef.: 58,31 5,63 22,67 $

10 9884/2004

In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung:

3-Carbalnidoäthyläbller-4-keto~5-benayl·-1-H--4_ί5-dihydro-1,2,5* benztriazepin.

Analyse: C-J₈H₁₈N₄O₂ s 322

C II N

ber.: 67,06 5,63 17,38 $ gef.: 66,37 5,43 17,18 #

Schmelzpunkt: 178/ 180⁰C,
Diese Verbindungen sind neu.

Beispiel 5

3-Thiocarbaniido-4-keto-5-ßie thyl-1-11-4,5-dihyc)ro~1,2,5-benztriaaepin

Man gibt 2 g 3-Cyario-4~keto-5-inethyl~1-H-4,5-dihydro-1,2,5-

•z

benztriazopin in eine Lösung, die 6 cm wasserfreies Pyridin und 2 cm^ Criäthylamin enthält. Man leitet langsam im Verlauf von 2 Stunden bai Raumtemperatur einen Schwefelv/aaserstoffstrom ein, gibt 20 g Bis hinzu, sammelt den Niederschlag, trocknet ihn unter vermindertem Druck und wäscht ihn mit V/aoaer und kristallisiert ihn aus Äthanol um.

Man erhält 1,2 g 3-ThiQcarbamido-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin mit einem Schmelzpunkt von 187 - 188⁰C,

Analyse: C₁₀II₁₀N₄

= 234	51	C	4	H	N
	51	,27	4	,30	23,92
ber,:		,07		,54	23,64
gef.:

109884/2004

In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung:

3-Thiocarbamido-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C-JgH₁₄N₄OS =310

CHN

ber.: 61,91 4,55 18,05 / get.: 62,10 4,45 17,78 #

Schmelzpunkt: 184 - 185⁰C.

Diese Verbindungen sind neu.

Beispiel 6

3-(4'-Methylthiazol-2')-4-keto-5-methyl-4_f5-dihydro-i-H-1,2,5-benztriazepin

Γ—1 ·~] τ n'l ■ ii τ - in 111 in ii ■ m ■ ■■ ι ■ ι um ι ■ Wiim win ^m im ι ■ iii ii "i—■ H^ m η 11 ihm μ m ι mim» ι iiw ι-^ — ιι τ

Man gibt 11,2 g 3-Ihiocarbamido-4-keto-5-methyl-4,5-dihydrc-

■z

1-H-1,2,5~benztriazepin in 60 cur Dirnethylforraamid, gibt 5 cnr Chloraceton hinzu, und erhitzt unter Rühren während 3 Stunden auf etwa 9O⁰C. Man kühlt ab, verdünnt mit Wasser, filtriert den gebildeten Niederschlag und kristallisiert " ihn aus Äthanol um. Man erhält 7 g 3-(4'-Methylthiazol-2^r)-4-keto-5-methyl-4,5-dihydro-1-H-1,2,5-benatriazepin mit einem Schmelzpunkt von 233 - 234⁰C.

Analyse: C₁₅H₁₂N₄OS β 272

CH N

ber.:	57,	34	4,42	20	»58
gef,:	57,	05	4,35	20	,32

109834/20OA

In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung:

3_(4 «-Methylthiazol-2')-4-keto-5-benzyl-4,5-dihydro-1-H~ 1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₉H₁₅Ii₄O₄S = 394

C HN

Schmelzpunkt: 233 - 235⁰C

Diese Verbindungen sind neu

ber.:	65	,50	4	,63	16,	08
gef.:	65	,45	4	,46	15,	82

Beispiel 7

3-li-Dimethylcarbamidin-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro 1,2,5-benztriazepin-hydrochlorid

Man gibt bei Raumtemperatur 10 g 3-Carbimidoäthyläther~4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benzotriazepin in eine Lösung, die 20 g Dimethylamin in 500 cnr Äthanol enthält, läßt während 50 Stunden bei Raumtemperatur stehen, trennt das Lösungsmittel und das überschüssige Dimethylamin durch Destillation unter vermindertem Druck ab und löst den Rückstand in 150 air Isopropanol, bringt dann mit Hilfe einer Lösung von Gas mit Chlorwasserstoff in Isopropanol auf einen sauren pH-Yiert, läßt 30 Minuten bei O⁰C stehen, filtriert den gebildeten Niederschlag, kristallisiert ihn aus Äthanol um und erhält 8,5 g 3-N-Dimethyl-

hydrachlorid mit einem Schmelzpunkt von 250 - 252⁰C.

Analyse: C₁₂H₁₅N₅OHCl «281,5

C H N

ber.: 51,15 5,72 24,86 gef.: 51,43 5,61 24,71

109884/2004

ber,:	60,	42	5,	63	19	,57
gef. :	60,	12	5,	50	19	,29

In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungen:

3-n-Dimethylcarbaiüidin~4~keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro 1,2,5-benztriazepin-hydrochlorid.

Analyse: O₁₈H₁₉Ii₅OHCl = 252,5

C H H

Schmelzpunkt: 251 - 252⁰C.

2-lT-ß-Dimetliylaniinoäthyl-carba.inidin-4-keto-5-iaethyl-1-H 4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₄H₂₀Ii₆O = 288,35

C H Ή

ber.ι 58,21 6,99 29,15

gef.: 58,00 6,94 28,04

Schmelzpunkt: 169 - 172⁰C. Diese Verbindungen sind neu.

109884/200A

Beispiel 8

3_(51-Kc-fchyl-1«, 2«,4^! -oxaaiasol-3 ·)-4-keto~5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1 _f 2,5-bon« bria3epin

Man erhitat 20 g 3H-Acetoxyc:}rbaiQidin-4~keto-5-benzyl-1~H--4,5-dihyclro-1,2,5"bunatriar3ep:ln nacli und nach in einem Ölbad bis J3\i einer inneren Teiaporatur von 170 bis 180⁰G und hält dieao Teiaper-atur während 2 Minuten, Man läßt abkühlen, reinigt den Rückstand durch Filtration der Chloroforralö-Dunc über Aliuainiunoxyd, verdampft das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck und kristallisiert den Rückstand in Isopropanol'und dann: in Äthanol. Man erhält 10,5 g 3-(5^l-Hethyl-1',2^f^•-oxadiazol-J¹)-4~keto~ 5-benzyl-1~II-4» 5-dihydro-1,2,5~benstriai5epin mit einem Soluaelzpmikt von 19t - 193⁰C

Analyse: G₁₀H₁₅II₅O₂ =* 333

C HN

ber.:	64	,85	4,	54	21	,01
gef.:	64	,74	4,	52	21	,29

In gleicher Weise erhält man die folgenden Verbindungeni

3-(5«-Phenyl-1',2·,4'-oxadiasol-3^f)-4~keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-bonztriazepin.

Analyse: C₁₇II₁₃H₅O₂ = 319

OHH

ber.: 63,94 4,10 21,93 $

gef.: 62,98 4,21 21,71 #

Schmelzpunkt: 24O/243°C.

109884/2004

3-(5'-Methyl-1», 2»,4 '-oxadiazol-3■ )-4-keto~5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriaKepin.

Analyse: C₁₂II₁₁Ii₅O₂ = 257

C II IT

ber.: 56,02 4,31 27,22 56 gef.: 55,82 4,39 27,00 #

Schmelzpunkt: 212/215⁰C

3-(5«-Ä'thyl-1»,2« ,4^l-oxadiazol-3~^l )-4-keto-5-benzyl~4,5-dihydro-1,2_t5-benstriaKepin.

Analyse: C₁₉H₁₇N₅O₂ = 347

CH Ν

ber.: 65,69 4,93 20,16 gef.: 65,52 4,05 19,91

Schmelzpunkt: 215/216⁰C. Diese Verbindungen sind neu.

Beispiel 9

^ 3-(2 ^l~Imidazolin)-4-Iceto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-

P benztriazepin

m& löst bei etwa 50⁰C 2,5 g 3-Carbimidoäthyläther-4-lceto-5-methyl-1-H~4,5~dihydro-1,2,5-benztriazepin in 5 ear Äthylendiamin unter Rühren, hält während 2 Stunden bei 50⁰C und läßt über Facht bei Eauiatemperatur steKen* Han trennt das überschüssige Äthy/lendiamin durch Destillation unter vermindertem Druck ab wad loristallisiert den Rücfcstaiiä in Äthanol, Harn erhält 1_f2 g 3-(2^l-Imidazolin)-4-keto-5-methyl-

1~H_4,5-dihydro-1,2,5-ben2triazepin mit einem Schmelzpunkt

von 202 - 205°C.

Analyse: C₁₂Ii₁₃IT₅O = 243

CH N

ber.: 59,24 5,39 28,79

gef.: 59,07 5,52 28,42

In gleicher Weise erhält man die folgende Verbindung:

3-(2«-Imidazolin)-4-keto-5-benzyl~1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

Analyse: C₁₈H₁₇II₅O = 3i9

CHN

ber.: 67,70 5,37 21,93

gef.: 67,53 5,42 21,28

Schmelzpunkt: 220/222⁰C.

Diese Verbindungen sind neu.

109884/20OA

Pharmakologische Untersuchung der erfindungsgemäßen Verbindungen

1· Bestimmung der akuten Toxizität

Die Untersuchungen bezüglich der akuten iDoxizität wurden an Gruppen von 10 männlichen Musen mit einem Gewicht von etwa 20 g durchgeführt. Die Produkte wurden auf intraperitonealem oder auf oralem Wege in Suspension mit einer 5 $igen Gummiwasserlösung in wachsenden Dosen verabreicht.

Die mittlere letale Dosis (^>^q) wird auf graphischem Wege gemäß dem Verfahren von DBAGSTEDT und LAlJG nach 8 Tagen der Beobachtung bestimmt %

3-0arbamidoxim~4-keto-5~cyclohexylinethyl.-1-H-4,5-dihydro-1,2 f5-benztriazepin

DLcq> 1000 mg/kg orale Verabreichung

3-0arbamidoxim-4-keto-5-(a-methylbenzyl)-1-H-4,5-dihydro-1,2,5*-benztriazepin

DL₅₀ > 1000 mg/kg " orale Verabreichung

3-N-Hemisuccinylo2y-carbamidin-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin

DL₅₀ β 285 mg/kg orale Verabreichung

DL₅₀ β 88 mg/kg intraperitoneale Verabreichung

109884/2004

2. Narkosepotengierung

Die Narkose wird durch Verabreichung von Secobarbital (Allyl-methyl-butyl-malonylharnstoff) in einer Dosis von 100 mg/kg p.os. an männlichen Mäusen mit einem Gewicht von etwa 20 g hervorgerufen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen wurden in wachsenden Dosen in Suspension in gummiertem Wasser verabreicht.

Die Verabreichungen des Barbiturate und des untersuchten Produktes erfolgten gleichzeitig auf buccalem Wege.

Die Ergebnisse ausgedrückt als Prozentsatz der Verlängerung der Schlafdauer sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt :

3-Carbamidoxim-4--keto~5-cyclohexyl~ mothyl-1~H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin

5-N~Hemi su c c inyl ο xy~ car bainid in-4-keto-5-benzyl-1-H~4i5-dihydro-1,2,5-benztriazepin

3-Q}hiocarbamido-4-keto-5-methyl~1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin

100 mg/kg p.os. 55,3 *

100 mg/kg p.os. 52,6 *

1QQ mg/kg p.os. 68,5 %

109884/2004

3. Antidepressive Wirkung

Die antidepressive Wirkung der erfindungsgemäßen Produkte wurde durch den Antagonismus gegenüber den neurodepressiven Wirkungen von Reserpin untersucht.

a) Die antidepressive Aktivität wird nach dem Test bezüglich der Ptosis der Lider, wie er von Rubin J.Pharnu Exp.Th. 1957, 120, 125, beschrieben wurde, bestimmt,

Aufgrund des Antagonismus gegenüber Reserpin, der durch ein aktives Produkt ausgeübt wird, vermindert sich das Maß der Ptosis in dem Haß, in dem diese verabreichte Dosis erhöht wird und erreicht einen Viert von Hull, wenn die Ptosis der Lider nach der Injektion der Standarddosis von Reserpin überhaupt nicht mehr erscheint.

Das untersuchte Produkt kann entweder nach dem Reserpin verabreicht werden, was die Untersuchung "Antagonismus" darstellt oder vor dem Reserpin, daß die Untersuchung "Vorbeugung" bedeutet.

Die verwendeten Tiere sind männliche Ratten mit einem Gewicht von 220 bis 260 g oder männliche Mäuse mit einem Gewicht von etwa 20 g. Eine Gruppe von Vergleichs« tieren wird unter den gleichen Bedingungen lediglich mit Reserpin behandelt.

Die verwendete Bewertung ist die folgende:

0 bis 4 nach dem Auge

0 Auge vollständig geöffnet

4 Auge vollständig geschlossen.

Es wird ein Mittel von 5 Tieren berechnet.

109884/2004

b) Die antagonistische Wirkung gegenüber Reserpin wird auch durch die hyperthermisierende Wirkung bestimmt. Man bestimmt die Temperatur der Tiere zu Beginn der Untersuchung und 1 Stunde, 2 Stunden und 4 Stunden nach der Injizierung von 1 mg Reserpin. Das Reserpin ist stark hypthermisierend. Die erfindungsgemäßen Produkte bekämpfen diese Hypothermie.

Die Produkte werden auf oralem Wege entweder 1 Stunde vor der Injektion des Reserpine oder gleichzeitig mit der Injektion des Reeerpins verabreicht.

Die erhaltenen Ergebnisse Bind in den folgenden Tabellen angegeben:

TABEIOiE A: Untersuchung der Ptosis der Lider. TABEIEE B: Hyperthermisierende Wirkung.

109884/2004

TABELLE A: Untersuchung bezüglich der Ptosis der Lider

3-Carbamidoxim-"4-keto-5-(cL-methylbenzyl)-l-H-4,5-dihydro-1, 2,5-benztriazepln

(O
OO
OO

0 Std. 1 Std. 2 Std. 4 Std.

Antagonismus Vergleichstiere

Behandelte Tiere: 200 mg/kg

7,9
8,0

Vorbeugung

Vergleichstiere

Behandelte Tiere: 200 mg/Kg

5,5
2,8

8,0
8,0

7,7
6,4

8,0 8,0

8,0 8,0

J₁₀ 3-Carbamidoxim-4-ke.to-5·
ο cyclohexylmethyl-1-H-o 4,5-dihydro-l,2,5-benz-
** triazepin

Vorbeutung

Vergleichstiere

Behandelte Tiere 200 mg/kg

5,5
2,7

7,7
6,6

8,0

7,5

3N-Eemisuccinyloxycarbamidin-^-keto-S-benzyll-H-4,5-dlhydro-1,2,5-benztriazepin

Antagonismus Vergleichstiere

Behandelte Tiere: 100 mg/kg 50 mg/kg 25 mg/kg

Vorbeutung

8,0

6,5
7,4
7,3

Vergleichstiere

Behandelte Tiere 100 mg/kg

50 mg/kg

25 mg/kg

6,1

8,0

7,8
7,p

7,4

8,0

0	2	,6	5	OO
0	2	,9	4	,δ
0	,3	4	,1

8,0

8,0 7,8 8,0

8,0

7,3 7,5 7,7

Fortsetzung: TABELLE A: Untersuchung bezüglich der Ptosis der Lider

0 Std. 1 Std. 2 Std. 4 Std

3-Thiocarbimido-4-keto-5-benzyl-l-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin

Antagonismus

Vergleichstiere

Behandelte Tiere: 200 mg/kg

Vorbeutung

Vergleichstiere

Behandelte Tiere: 200 mg/kg

7,9	7,	9	8	,8	8,0
7,6	7,	3	7	,7	8SO
O	5,		7		8,0
O	2,	5	β	. 8,0

ι cn

TABELLE B: Hyperthermisierende Wirkung

(Temperatur in

	S-CarbamidQxim^-keto*"	Antagonismus	Vergleichstiere	0 Std.	1 Std.	2 Std.	4 Std.	•
	5- (oc-met hylbenzy 1) -1-H-		Behandelte Tiere:	31,1	31,5	31,3	39,4
	4,5-dihydro-l,2, 5-benz- triazepin		200 mg/kg
O		Vorbeugung	Vergleichstiere	32,8	32	33,1	34,8
(P OO			Behandelte Tiere:	37,0	36,1	33,1	30,4	ro
00			200 mg/kg					CJ
				36,9	36,4	35,0	' 33,5	O)
K) O	3-Carbamidoxim-4-keto-	Vorbeugung	Vergleichstiere					αϊ
O *■*	5-cyclohexylmethyl-l-H-		Behandelte Tiere:	37,0	36,1	33,9	30,4
	4,5-dihydro-l,2,5-benz- triazepin		200 mg/kg
	3N-Hemisuccinyloxy-	Antagonismus	Vergleichstiere	37,0	36,5	34,6	32,4
	carbamidin-4-keto-5-			31,1	30,7	30,9	30,0
	benzyl-l-K-4,5~dihydro- 1,2,5-benztriazepin		DcXJ.cinu.t5 X Uti IJ-CiC · 100 mg/kg 50 mg/kg
			25 mg/kg	31,8 31,0	33,0 32,3	33,6 33,1	34,2 32,5
		Vorbeugung	Vergleichstiere .	31,4	32,1	32,6	31,0
			Behandelte Tiere:	37,0	36,2	33,3	30,3
			100 mg/kg
			50 mjr/kg	37,2	39,3	35,9	33,5
			25 ir.r/kg	37,2	38,5	36,3	33,0
			37,2	36,9	3 5 - 3	33,7

Portsetzung: TABELLE B;'Hyperthermisierende Wirkung

(Temperatur in ⁰C)

3-Thiocarbamido-4-keto-5-benzyl-l-H-4,5-dihydro· -* 1,2,5-benztriazepin

CD OO OO

	Vergleichstiere Behandelte Tiere: 200 mg/kg	Ό Std.	1 Std.	2 Std.	4 Std.
Antagonismus	Vergleichstiere Behandelte Tiere: 200 rag/kg	32,2 30,4	31,0 31,0	30,7 29,9	31,3 29,5
Vorbeugung	. 36,1 • 35,6	35,2 35,6	33,1 33,8	27,2 31,5

Claims (1)

1. PATENTANSPRÜCHE

   1. Neue 4--Keto-1-H-4,5~dihydro-1,2,5-benztriazepine

   der allgemeinen Formel I

   worin R ein Wasserstoffatom, ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, einen Aralkyl- oder Arylrest mit nicht mehr als 8 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls am aromatischen Kern durch ein oder mehrere Halogenatome einen Alkylrest oder Alkoxyrest substituiert sein kann, R¹ und R", die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, eine Hydroxygruppe, eine Mtrogruppe, eine niedrige Alkoxygruppe, eine Trifluormethylgruppe oder einem aliphatischen Alkohol mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen veresterte Carboxylgruppe,

   A ein Sauerstoffatom, ein Schwefelatom oder eine Gruppe NX, worin X ein V/asserstoffatom, einen Alkylrest, einen Ar-

   109884/2004

   alkylrest oder einen Arylrest darstellt, bedeuten, und

   /OZ
   B die Gruppierung -N , worin Z ein Yiasser stoff atom,

   einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch eine Carbalkoxygruppe substituiert ist oder eine Dialkylaminogruppe oder eine Gruppe -GO·R-, worin R₁ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, oder einen Phenylrest oder einen Rest R₂OO₂H, wobei R₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, bedeutet oder B bedeutet einen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wenn A von 0 oder S verschieden ist oder die Gruppe -N , worin R. und Rr, die gleichartig oder verschieden "

   sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen Aralkylrest, der gegebenenfalls am aromatischen Kern substituiert sein kann, bedeuten oder die Gruppierung _R

   -NH (CH₂)_p-<^⁶

   worin ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 und Rg und R₇ gleichartig oder verschieden sein können, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest bedeuten, oder die Gruppierung NH₂, wenn A eine andere J Bedeutung als Sauerstoff aufweist oder eine Kette, die mit dem Substituenten A einen heterocyclischen Ring in der Imidazolin-, Thiazol- oder 1,2,4-Oxadiazol-3?amilie bildet, bedeutet.

   2. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel III

   109884/2004

   (III) WHOZ

   worin E, R¹, E" und Z die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

   3. 3-Carbamidoxim-4~ket o-5-p. -chlor benzyl-1-H-4,5-d i-

   hydro-1,2,5-benztriazepin,

   4· 3-Oarbamidoxim-4-keto-5-nIethyl-1-H-4,5-dihydro-

   1,2,5-benztriazepin.

   5. 3-Carbaiuidoxiin-4-keto-5-butyl-1-H:-4,5-dihydro-

   1,2,5-benztriazepin.

   6 · 3-Carbamidoxim-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dih.ydro-

   1,2,5-benztriazepin.

   7» 3-Cä£bamidoxim-4-keto-5-p-methoxybenzyl-1-H-4»5-

   dihydro-112,5-benztriazepin«

   8o 3-CarbaInidoxiIll-4-keto-5-benzyl-8-clllor-1-H-4t 5-

   dihydro-1,2,5-benztriazepin,

   109884/2004

   9. 3-Carbamidoxim-4~keto-5-pnenyl-1-H-4 > 5-dihydro-

   1,2,5-benztriazepin.

   10. J-Carbamidoxim-^-keto-S-methyl-er.chlor-i-H-A, 5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   11. 3-Carbamidoxim-4-keto-5-cyclohexyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   12. 3-Carbamidoxim-4-keto-5-cyclohexylmethyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin,

   13. 3-Oarbamidoxim-4-keto-5-cyclohexylmethyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-b.enztriazepin.

   14. 3-Carbamidoxim-4-keto-5-('=><.-inethyl)-benzyl-1-H-4»5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   15. 3H-Äthoxycarbamidin-4-keto~5-beneyl~1~H-4»5~dihydro-1,2,5-benztriazepin,

   16. 3N-Acryloyloxycarbaaιidin-4-keto-5-Inethyl-1-H-4» 5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   17. 3N-Benzoyloxycarbamidin-4-keto-5-met]iyl-T-H-4»5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   18. 3N-Acetoxycarbamidin-4-'keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   109884/20CU

   19. SN-Hemisuecinyloxycarbamidin-'i—keto-iJ-benzyl-1-H-4-, 5-d ihydro-1,2,5-benztriazopin.

   20. 3lT-Propionyloxycarbi4i]idin-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5~benztriazepin.

   21. 3lί-AcetoxycaΓbaπlidin-4-keto-5-Iπethyl-1-H-4 ,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   22.

   Verbindungen der allgemeinen Formel IV

   C-C

   (IV)

   worin die Substituenten R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Z^f einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 5, Kohlenstoffatomen darstellt, der gegebenenfalls durch ein Acyloxyderivat einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure, deren Kohlenstoffkette gesättigt oder ungesättigt ist, substituiert ist, Xn freier oder in Salzform.

   25. S

   dihydro-1,2,5-benzotriazepin.

   10S884/20Q4

   24. 3-Carbiraiaoäthyläth.er-4-keto-5-benz!yl-1-H-4»5-dihydro-1,2,5~benzotriazepin.

   25. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel V

   worin R, E¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R. und R,-, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen
   niedrigen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest bedeuten, in freier Form oder in Form des
   Salzes mit einer anorganischen oder organischen Säure.

   26. 5N~Dimethylcarbamidin-4-keto-5-inethyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5~benztriazepin und dessen Hydrochlorid.

   27. 3H-Mmethyloarbamidin-4-keto-5-benzyl-1-H~4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin und dessen Hydrochlorid.

   28. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen
   Formel VI

   109884/2004

   Ii-C

   HH-N

   C-C

   IiH

   (VI)

   worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 und Rg und R₇ die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niedrigen Aralkylrest, der gegebenenfalls am aromatischen Kern substituiert sein kann, bedeuten.

   29· 3N-ß-Dimethylamino-äthylcarbamidin-4-keto~5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   30. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel VII

   109884/2004

   worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

   31. 3-Thiocarbamido-4-keto-5-metllyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   32. S

   1,2,5-benztriazepin,

   -1-H-415-dihydro-

   33· Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel VIII

   ,0

   C -

   - 0 ι

   ■ C - R,

   (VIII)

   worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und R^ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 biß 5 Kohlenstoffatomen oder einen Phenylrest oder einen Rest R'gCOgH bedeutet, wobei R^! ₂ einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt.

   34. 3-(5^f-Methyl-1«,2«,4^l-öxadiazol-3^t)-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   10988A/200A

   35. 3-(5^t-Phenyl-1«,2^l,4^l-oxadiazol-3^l)-4-keto-5-methyl-1~H-4»5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   36. 3-(5^t-Methyl-1^t,2«,4'--oxadiazol-3^l)-4-keto-5-methyl-1-H-4»5-dihydr0-1,2,5-benztriazepin.

   37. 3-(5'-Äthyl-1«,2»,4^t-oxaaiazol-3^f)-4-keto-5-benzyl-1-H-4»5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   38. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel IX

   ™ worin R, E* und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen.

   39. 3-(2^f-Imidazolin)-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin»

   40. 3-(2^t-Imidazolin)-4-keto-5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazpein.

   109884/2004

   41. Verbindungen gemäß Anspruch 1 der allgemeinen Formel X

   ,0

   C - c;

   - N

   it

   - CH

   (X)

   worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rg ein V/asserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.

   42. 3-(4^t-Methylthiazol-2·)-4-keto-5-methyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   43. 3-(4'-Methylthiazol-2¹)-4~keto~5-benzyl-1-H-4,5-dihydro-1,2,5-benztriazepin.

   44. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 2 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Vorbindung der allgemeinen formel II

   - C

   C-C=H (II)

   109884/2004

   worin R, E¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Hydroxylamin oder einem Hydroxylaminderivat umsetzt, so daß man ein Carbamidoxim der allgemeinen iOrmel IHa

   .0

   - C

   c - c;

   -HH

   MOH

   (IHa)

   erhält, das man gegebenenfalls einer Veresterung mit Hilfe einer Säure oder eines funktionellen Derivats einer Säure der iOrmel R^COpH, worin R₁ einen gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, einen Phenylrest oder den Rest -RpCO₂H bedeutet, worin R« einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, unterzieht, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel IHb

   - C

   C-C

   HH

   HHOCOR

   (IHb)

   erhält.

   109884/2004

   45« - Verfahren gemäß Anspruch 44* dadurch gekennzeichnet, daß man weiterhin eine Cyclisierung der Verbindung der Formel IHb mit Hilfe eines Dehydratisierungsmittels bewirkt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII

   (VIII)

   erhält.

   46« Verfahren gemäß den Ansprüchen 44 und 45» dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II mit Hydroxylamin oder einem Hydrosylaminderivat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholate bewerkstelligt wird.

   47. Verfahren zur Herstellung der Verbindung · Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel Z¹H, worin Z¹ einen niederen Alkoxyrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls durch ein Acyloxyderivat einer organischen Mono- oder Dicarbonsäure mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, deren Kohlenstoffkette geradkettig oder verzweigt ist, in freier oder veresterter Form substituiert ißt, bedeutet in Gegenwart einer Säure mit einer Verbindung.der allgemeinen Formel II

   109884/2004

   ,0

   - c

   - C = Ή (II)

   worin E₁ R¹ und E" hier und im folgenden die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel IV

   - C

   σ - σ

   (BT)

   erhält, die man gegebenenfalls mit einem Dialkylamin umsetzt, eo daß man ein Amidin der Pormel V

   R 0 κ - C HH ^Ε4 (Y) ι R₅ IT - \ I H

   109884/2004

   2Ί35765

   erhält, worin R, R¹ und R" die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und worin R. und R,-, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bia 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylreat bedeuten, oder die man mit einem Dialkylaminoalkylenamin umsetzt, so daß man ein Amidin der allgemeinen Formel VI

   - C

   C-C

   (GH₂)

   erhält, worin ρ eine ganze Zahl zwischen 1 und 7 und Rg und R„, die gleichartig oder verschieden sein können, einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder einen niederen, gegebenenfalls am aromatischen Kern substituierten Aralkylrest bedeuten, oder die man mit A'thylendiamin umsetzt, so daß man ein cyclisches Amidin der allgemeinen Formel IX

   C -

   - CH, ι ^£

   •GH,

   (ix)

   erhält.

   10S88A/20OA

   48. Verfahren gemäß Anspruch. 47, dadurch gekennzeichnet, daß die Kondensation der Verbindung der allgemeinen Formel II

   ,0

   - C

   σ - c = ΐί

   (II)

   mit der Verbindung der Formel Z¹H in Gegenwart einer anorganischen Säure durchgeführt wird und man das erhaltene Imindäthersalz durch Einwirkung eines basischen Mittels in die Base überführt.

   49» Verfahren gemäß Anspruch. 48, dadurch, gekennzeichnet, daß die Kondensation des Iminoäthers mit einem Dialkylamin in neutralem Medium in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt wird.

   50. Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch, gekennzeichnet, daß die Kondensation des Iminoäthers mit einem Dialkylaminoalkylenamin durch Erhitzen auf eine Temperatur zwischen 40 und 100⁰C bewirkt wird.

   51. Verfahren gemäß Anspruch 48, dadurch, gekennzeichnet, daß die Kondensation des Iminoäthers mit Äthylendiamin durch Erhitzen auf eine temperatur zwischen 40 und 100⁰G erfolgt.

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   52. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß den Ansprüchen und 41, dadurch, gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Pormel II

   0-C =

   (II)

   worin R, R^f und R" die oben angegebenen Bedeutungen be*- sitzen, mit Schwefelwasserstoff umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

   ,0

   - σ

   C-C

   (VII)

   erhält, die man gewünschtenfalle mit einem Halogenketon HalCHgCORg, worin R₈ ein Waeserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, umsetzt, so daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel X

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   - 63 -

   - C

   C - C" « ⁸ ^S-CH

   (X)

   erhält. . .

   53. Pharmazeutische Zusammensetzungen, dadurch gekennzeichnet, daß sie als aktiven Wirkstoff mindestens eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 43 und einen inerten pharmazeutischen Träger, der zur Verabreichung auf buccalem, parenteralem oder rektalem Yfege geeignet ist, enthalten.

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