DE2127176A1 - N-Acety 1-L-glutamin-aluminiumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate - Google Patents
N-Acety 1-L-glutamin-aluminiumsalze, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipräparateInfo
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Description
DIPL.PHYS. DR. JÖRGEN SCHIRDEWAH^ 5t5'.SüifO"fMtl ΙΝνΙΝΤ'*°*0Ηί*
1. Juni 1971
u.Z.: G 202 C (Vo/Bz/kä)
Case 43-4
Case 43-4
KTOWA HAKKO KOGYO CO.,
Tokyo, Japan
Tokyo, Japan
11 N-Acetyl-L-glutamin-ttlurniniumsalze, Verfahren zu Ihrer
Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität.» 5. Juni 1970, Japan, Nr. 48 031/70
Bs ist schwierig, N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalze nach den
üblichen Methoden zur Herstellung von Salzen organischer Säuren herzustellen, da die Eigenschaften von N-Acetyl-L-glutamin
äusserst stark von den Eigenschaften gewöhnlicher organischer Säuren abweichen. N-Acetyl-!-glutamin hat einen hohen Schmelzpunkt
und ist nur in wenigen Lösungsmitteln gut löslich. Aus der Struktur des N-Acetyl-L-glutamins ist zu ersehen, dass die
Verbindung instabil gegen Hitze, starke Säuren und starke Basen ist. Ferner ist das N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalz in
V/asser sehr stark löslich. Aus den genannten Gründen sind deshalb die üblichen Methoden zur Synthese von Aluminiumsalzen
organischer Säuren zur. Herstellung von N-Acetyl-L-glutarainaluminiumsalzen
nicht anwendbar. Solche Methoden sind z.B. das Erhitzen einer organischen Säure mit Aluminium oder Aluminiumoxid,
die Umsetzung einer organischen Säure und eines Alurai-
109850/1965
niumalkoholats in einem organischen Lösungsmittel, wie Alkohol, und die doppelte Umsetzung eines Alkalimetallsalzes einer organischen
Säure mit einem Aluminiumsalζ in wässriger Lösung, wobei
das Aluminiumsalζ der organischen Säure -ausfällt. Ferner
ist die Herstellung von N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalzen
durch Erhitzen von N-Acetyl-L-glutamin mit Aluminiumhydroxid nicht praktikabel, da es schwierig ist, nach diesem Verfahren
ein qualitativ hochwertiges Aluminiumsalz herzustellen, das sich für medizinische und pharmazeutische Zwecke eignet. Der Grund
dafür ist, dass die Herstellung von reinem·, keine Verunreinigungen
in Form anorganischer Salze enthaltendem Aluminiumoxid und Aluminiumhydroxid in industriellem Maestab schwierig ist.
Aufgabe der Erfindung war es, N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalze
mit hohem Reinheitsgrad herzustellen, die für medizinische und pharmazeutische Zwecke geeignet sind. Diese Aufgabe wird
durch die Erfindung gelöst.
Gegenstand der Erfindung sind somit N-Acetyl-L-glutamin-alumi-"
niumsalze der allgemeinen Formel
a1 (oh)q n
NHC0CH3/n J ■■ 9-n
in der η eine ganze Zahl mit V/erten von 3 bis 9 ist.
Gegenstand der Erfindung ist ferner ein Verfahren zur Herstellung solcher JT-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalze, das dadurch
gekennzeichnet ist, dass man N-Acetyl-L-glutamin mit einem
Alumlniumalkoholat im Molverhältnis von N-Acetyl-L-glutamin
Aluminiumalkoholat von etwa ItI bis etwa 3 : X in Wasser
109850/196S
oder einem mit V/asser mischbaren, wasserhaltigen organischen
Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 800C umsetzt.
Nach dem Verfahren der Erfindung gelingt es, qualitativ hochwertige
N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalze herzustellen.
Die Herstellung der Alurainiurnsalze der Erfindung wird in einem
grossen Volumen von Viasser oder einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen organischen lösungsmittel durchgeführt. Dieses"
Volumen ist abhängig von der eingesetzten Menge des H-Acetyl-L-glutamins.
Das N-Acetyl-L-glutamin-aluminiuniBalz wird aus dem ,
Reaktionsgemisch, durch Kristallisation erhalten.
Die Verhältnisse von N-Acetyl-L-glutamin zu Aluminium in den
erfindungsgemässen Aluminiumsalzen haben verschiedene Werte.
Dies trifft auch für Aluminiumsalze gewöhnlicher organischer Säuren zu. Nach dem Verfahren der- Erfindung können N-Acetyl-L-.glutamin-
aluminiumsalze mit Verhältnissen von N-Aeetyl-L-glutariin zu
lediglich Aluminium von 1 : 1 bis 3 ! 1 hergestellt werden, indemrdae
Molverhältnis von N-Aeetyl-L-glutamin zu Aluminiumalkoholat geändert
wird.
Als mit V.'asser mischbare, organische lösungsmittel können z.B. Aceton
oder niedere aliphatische Alkohole, wie Methanol, Äthanol und Propanol, verwendet werden.
Die erfindungsgemässen Aluminiumsalze werden durch Umsetzen
einer wässrigen Lösung von N-Acetyl-L-glutanin mit einem Alu· ·
miniumalkoholat hergestellt, wobei das Aluminiumalkoholat sowohl in fester Form ale auch In Fora einer alkoholischen Lö-
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212^176
sung eingesetzt werden kann. Die Umsetzung wird unter Rühren
durchgeführt.
Als Aluminiumalkoholat können z.B. Aluminiummethylat, Aluminiumäthylat,
Aluminium-tert.-butylat, Alurainiumisopropylat und
Aluminiumalkoholate verwendet werden, die bis etwa 6 C-Atome in den Alkylresten enthalten.
Die Reaktionspartner N-Acetyl-L-glutamin und Aluminiumalkoholat
können je nach der erwünschten Zusammensetzung-des AIu-
| miniumsalzes in verschiedenen Molverhältnissen eingesetzt werden.
Gewöhnlich wird bei einem Molverhältnis von N-Acetyl-L-glutamin
zu Alurainiumalkoholat von etwa 1 ; 1 bis etwa 3 ί 1 gearbeitet.
Die eingesetzte Aluminiumalkoholatmenge hängt jedoch von der Reinheit der Verbindung ab. Vorzugsweise wird mit einem
geringen Überschuss von Aluminiumalkoholat, bezogen auf die berechnete Menge, gearbeitet. Dieser Überschuss beträgt vorzugsweise
2 bis 6 Prozent. Wenn das Aluminiumalkoholat Verunreini-
z -B.
gungen, wie 'aus Aluminiumhydroxid entstandene polymere Verbindungen,
enthält, werden diese vorzugsweise durch Destillieren vor der Zugabe des Aluminiumalkoholate zu dem N-Acetyl-L-glutamin
oder durch Filtrieren des Reaktionsgemisches nach vollständiger Umsetzung abgetrennt.
Wenn die Herstellung der erfindungsgemässen Aluminiumsalze
in V/asser oder einer hauptsächlich aus V/asser bestehenden Lösung durchgeführt wird, erfolgt eine rasche Reaktion des
Aluminiumalkoholats mit dem 11-Acetyl-L-glutamin, und es wird
eine Lösung eines N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalzee erhalten.
*.-
Die erfindungsgemässen Aluminiumsalze können in kristallin-ähn-
1 09850/196S
ι r
lichor Form durch Einengen des Reaktionsgenisches und Trocknen
des erhaltenen Konzentrats oder durch Ausfällen durch Versetzen
des Konzentrats mit einem Lösungsmittel, in dem die Aluminiumsalze unlöslich sind, erhalten v/erden. Solche Lösungsmittel
sind z.B. Alkohole oder Aceton.
Die erfindungsgemässen Aluminiumsalze weisen vorzügliche therapeutische
Wirkungen "bei der Behandlung von Magengeschwuren auf
und eignen sich deshalb für medizinische Zwecke. Dies ist aus den ausgezeichneten Ergebnissen ersichtlich, die bei der an
Versuchstieren durchgeführten Prüfung auf die V.rirksamkeit der
erfindungsgemässen Alurainiumsalze gegen Magengeschwüre erhalten werden. Dazu wird die Wirkung der erfindungsgemässen Aluminiumsalze
auf experimentell provozierte Magengeschwüre geprüft. Solche Magengeschwüre sind z.B. durch Reserpin, Stress, Cortison»
Histamin, Essigsäure oder durch Abklemmen in Gegenwart von
bei Cortison provozierte Geschwüre oder das Geschwür'Shay-Ratten·
Die erfindungsgemässen Aluminiumsalze weisen nur eine geringe Toxizität auf. Sie können zur direkten Behandlung oder zur Vorbeugung
von Magengeschwüren verwendet werden. Die erfindungsgemässen Aluminiumsalze können oral, subkutan, intraperitoneal
oder intravenös verabreicht werden. Bei Verabreichung der er-
-■ findungsgemässen Aluminiumsalze in Dosen von 0,5 bis 2 g/kg
-Körpergewicht und Tag werden gute Ergebnisse erhalten. Da die Aluminiumsalze eine geringe Toxizität auf v/eisen, können in
ernsten Fällen grössere Mengen verabreicht werden. Die Verab-"reichung kann zusammen mit jedem pharmakologisch verträglichen
Trägerstoff und bzw. oder Verdünnungsmittel, z.B. Mannit oder
, Lactose, erfolgen.
1 09850/1966
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
Beispiel 1
Ein auf 6O0C erwärmtes Gemisch aus 47,0 g IT-Ac etyl-L-glut an in
und 600 ml V/asser wird unter Rühren mit 32,6 g Aluminlumisopropylat
versetzt. Das Geraisch wird 30 Minuten weiter gerührt.
Das Reaktionsgemisch v/ird filtriert. Das Piltrat wird eingeengt und unter vermindertem Druck getrocknet. Es werden 53,8 g
N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalz in kristallinähnlicher Form
erhalten.
Die Analysenwerte sind in Tabelle I zusammengestellt.
| gefunden, Prozent |
. berechnet für /1IH2COCH2Oh2OHCOO \ A1 (0H) V HHCOCH, L ■> 4 x ° * Prozent |
|
| Aluminium Gesamtstickstoff Aminstickstoff |
7,35 12,7 6,4 |
7,46 12,9 6,5 |
Beispiel 2
Ein auf 40 C erwärmtes Gemisch aus 37,6 g N-Acetyl-L-glutamin
und 1000 ml Wasser wird unter Rühren mit einer Lösung von 40,8 g Aluminiumisopropylat in 900 ml Isopropanol versetzt. Das
Gemisch wird 10 Minuten weiter gerührt. Das Reaktionsgemisch wird filtriert, und das Piltrat wird unter vermindertem Druck
eingeengt. Das wasserhaltige Konzentrat wird mit Isopropanol versetzt, wobei das Aluminiumsalz auefällt. Die ausgefallenen
Niederschläge werden durch Filtrieren gesammelt und anschliea-
1 09850/1965
send getrocknet. Es werden 48,5 g N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalz
in kristallinähnlicher Form erhalten.
Die Analysenwerte sind in Tabelle II zusammengestellt.
| gefunden, Prozent |
berechnet für -\ /NH2COCh2CH2CHCOO Λ A1 (oh) y NHCOCH3/ |
|
| Prozent | ||
| Aluminium | 10,5 | 10,9 |
| GesamtStickstoff | 11,4 | 11,28 |
| Aminstickstoff | 5,7 | 5,64 · |
Beispiel 3
Die gemäss Beispiel 1 und 2 hergestellten N-Acetyl-L-glutaminaluminiumsalze
werden auf ihre Toxizität unter Verwendung von
Mäusen (dd-Stamm), Ratten (Wistar-Stamm) und Kaninchen geprüft,
Die erfindungsgemäesen Aluminiumsalze werden oral, subkutan,
intraperitoncal und intravenös verabreicht. Die Toxizität wird als !«Dcq angegeben und nach der Van der Waerden-Methode berechnet.
Die I»Dcq ist die Dosis in g/kg Körpergewicht des Yersuohstieres,
bei der 50 Prozent der Versuchstiere sterben. In Tabelle III sind die unter Verwendung des gemäss Beispiel 1
hergestellten erfindungsgemässen Aluminiumsalzes erhaltenen Versuchsergebnisse zusammengestellt. Das gemäss Beispiel 2
hergestellte Aluminiumsalz weist fast dieselbe Toxizität auf wie die vorgenannte Verbindung.
109850/1965
| Versuchs tier |
Verabreichungsart | Geschlecht | LD50, g/kg |
| Maus | oral | männlich weiblich |
14,3 ' 13.1 |
| Ratte | subkutan | männlich weiblich |
>10,2 |
| Kaninchen | intraperitoneal | männlich weiblich |
5,0 4,8 |
| intravenös | männlich v/eiblich |
■0\46 | |
| oral | männlich v/eiblich |
> 14,5 > 14,5 |
|
| subkutan | männlich weiblich |
>10,5 > 10.5 |
|
| intraperitoneal | männlich . v/eiblich |
4,2 3.5 |
|
| intravenös | männlich weiblich |
0,40 0.40 |
|
| oral | männlich weiblich |
7,5 |
in geringem Maße Aus der Tabelle ist ersichtlich, dass die Toxizitat von
der Verabreichungsart und von dem verwendeten Versuchstier abhängig ist. In allen Fällen ist die Toxizitat jedoch gering.
Wenn das Aluminiumsalz langzeitig verabreicht wird, v/erden bei den hämatologischen und pathologischen Prüfungen keine Abnormitäten
festgestellt. Bei den an den getöteten Tieren durchgeführten Untersuchungen ergeben sich keine Anzeichen für eine
-Missbildungen verursachende Wirkung der erfindungsgemässen AIuminiumealze·
. Beispiel4
Ee wird die Wirkung des gemäss Beispiel 1 hergestellten N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalzes
auf durch Stress provozierte MageU-
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_ 9 geschwtire in Ratten geprüft.
Der Versuch wird mit Gruppen von je 10 Ratten durchgeführt.
10 männliche Ratten vom Gewicht 250+ 10 g, die 15 Stunden gehungert hatten und in Stress-Käfigen eingesperrt sind, werden
7 Stunden in Wasser von 22 _+ I0C bis zum Hals eingetaucht. In
sämtlichen Ratten werden durch diese Behandlung Magengeschwüre provoziert, die mit dem genannten N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalz
behandelt werden. Dazu wird den Ratten, unmittelbar bevor sie dem Stress unterworfen werden, das Aluminiumsalz
'oral verabreicht. Nach dem Versuch v/erden die Mägen der Ratten entlang der grossen Kurvatur geöffnet und die Schädigungsbereiche
gemessen. Die Hemmung in Prozent wird durch Vergleich der gemessenen Werte berechnet.
Die Bildung von Magengesehwüren wird durch Verabreichung von
0,5 bis 2 g Aluminiumsalz/kg Körpergewicht vollständig gehemmt .
Wenn der Versuch mit dem geraäss Beispiel 2 hergestellten AIuminiumsalz
durchgeführt wird, werden ähnl+che Ergebnisse erhalten.
Es wird die Wirkung der gemäss Beispiel 1 und 2 hergestellten
N-Aoetyl-I-glutamin-aluminiumsalze auf Magengeschwüre bei Ratten
geprüft, die durch Reserpin und Histamin provoziert werden.
Zur Provokation von Magengeschwüren durch Reserpin werden männlichen
Ratten vom Gewicht 150 +1Og nach 48stündigem Hungern
109850/1965
- ίο -
8 mg Reserpin/kg Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Nach 18 Stunden haben sich Ilagengeschwüre gebildet.
Zur Provokation von Magengeschwüren durch Histamin v/erden den
Ratten anstelle von Reserpin 300 mg Histamin/kg Körpergewicht intraperitoneal injiziert. Nach 4 Stunden haben sich Magengeschwüre
gebildet.
Die Wirkung der genannten Verbindungen wird durch die Henuuung
der Magengeschwürbildung in Prozent angegeben, die durch Vergleich der Geschwürbereiche der Ratten, die vor der Verabreichung
des Geschwür provozierenden Mittels oral ein erfindungsgemässes
Aluminiumsalz erhalten hatten, mit den Geschwürbereichen der Kontrollgruppe, die kein Aluininiumsalz erhalten hatte,
berechnet werden. Die Ergebnisse sind in Tabelle 'IV zusammengestellt.
| Magengeschwür, induziert durch |
Dosis, gAg |
Hemmung der Mag Prozent Verbindung ge- mäss Beispiel 1 |
enge se hwürbildung, Verbindung ge- mäss Beispiel 2 |
| Reserpin | 2,0 1.0 0,5 |
88 75 38 |
85 72 26 |
| Histamin | 2,0 1,0 0,5 |
75 50 27 |
74 51 - 22 |
Beispiel 6
Ee wird die Wirkung des .geoäss Beispiel 1 hergestellten E-Ace·
tyl-L-glutamin-aluminiumsalzes auf das durch Abbinden des
Pylorus provozierte Magengeschwür untersucht.
10985 0/1965
- li -
Männliche Ratten vorn Gewicht 200 bis 250 g werden nach 48stündigem
Hungern betäubt. Anechliessend wird der Pylorus jeder
Ratte abgebunden. Die Ratten werden dann 18 Stunden ohne Wasser und Nahrung gelassen. Anschlieesend werden ihre Mägen ,entlang
der gro3sen Kurvatur zur Prüfung der entstandenen Magengeschwüre geöffnet. Die so provozierten Hagengeschwüre werden zur
Bestimmung der Wirkung des erfindungsgemässen Aluniniumsalzes
benutzt. Es wird festgestellt, dass bei den Gruppen der Ratten, denen oral 0,5 bis 1,0 g des erfindungsgemilssen Aluminiumsalzes
/kg Körpergewicht verabreicht wurden, die Bildung von Magenge-Bchwüren
vollkommen gehemmt wird.
Es wird die Heilwirkung des gemäüs Beispiel 1 hergestellten
N-Acetyl-L-glutaniin-aluminiumsalzes und von N-Acetyl-L-glutamin
auf Magengeschwüre bei Ratten bestimmt, die durch Essigsäure provoziert wurden.
Gruppen von ^e 10 männlichen Ratten vom Gewicht 230 +1Og werden
nach 15stündigem Hungern 0,05 ml 30prozcntiger Essigsäure in Wasser in die seröse Haut injizierti Anschliessend wird die
geöffnete Stelle genäht. Vorn Tag nach der Operation an werden den Ratten Putter und konstante Mengen der genannten Verbindungen
einmal täglich oral verabreicht» flach 15tägiger Verabreichung werden die Mägen der Ratten entlang der grossen Kurvatur
geöffnet und die Schädigungsbereiche gemessen. Die Heilwirkung wird in Prozent angegeben und durch Vergleich der Schädigungsbereiche bei Ratten, denen die genannten Verbindungen oral verabreicht
wurden, mit den Schädigungsbereichen bei der Kontroll-
109850/1965
gruppe, die nicht mit den genannten Verbindungen behandelt wurden, berechnet. Bei den Gruppen von Ratten, die oral mit 2,0 g
dee N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalzes pro kg Körpergewicht
behandelt wurden, wird eine beträchtlich hohe Heilwirkung festgestellt. Die Ergebnisse sind in Tabelle V zusammengestellt.
| Verabreichte Verbindung | Dosis, | g/kg | Heilwirkung, | Prozent |
| N-Acetyl-L-glutamin- aluminiumsalz gemäss Beispiel 1 |
2, | 0 | ||
| N-Acetyl-L-glutarain | 2, | 0 | 7 | |
| Kontrolle | — | 0 |
109850/1965
Claims (7)
- Patentansprüche N-Acetyl-L-glutamin-aluminiumsalze der allgemeinen ForNH2COCH2Ch2CHCOOIiHCOCH, ,
j ηin dor η eine ganze Zahl mit Werten von 3 bis 9 ist. - 2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel η den Wert 3 hat.
- 3. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in der allgemeinen Formel η den Wert 5 hat.
- 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen iiach Anspruch bis 3, daduroh gekennzeichnet, dass man N-Acetyl-L-glutamin mit einem Aluminiumalkoholat im Molverhältnia von N-Acetyl-L-glutamin zu Aluminiumalkoholat von etwa 1 : 1 bis etwa 3 s 1 in Wasser oder einem mit Wasser mischbaren, wasserhaltigen organischen Lösungsmittel bei Temperaturen von Raumtemperatur bis 800C umsetzt.
- 5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Aluminiumalkoholat mit"l bis 6 C-Atomen in den Alkyl- resten einsetzt. . .^
- 6. Verfahren nach Anspruch 4 und 5, dadurch gekennzeichnet, dass man als Aluminiumalkoholat Aluminiumisopropylat einsetzt.109850/1965- 14 -
- 7. Arzneipräparate» gekennzeichnet durch einen Gehalt* mindestens einer Verbindung nach Anspruch 1 bis 6 und gegebenenfalls üblichen pharntskotogiach verträglichen Trägerstoffcn und bzw» oder Verdünnungsmitteln«109850/1965
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4803170 | 1970-06-05 | ||
| JP4803170 | 1970-06-05 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2127176A1 true DE2127176A1 (de) | 1971-12-09 |
| DE2127176B2 DE2127176B2 (de) | 1976-04-08 |
| DE2127176C3 DE2127176C3 (de) | 1976-11-25 |
Family
ID=
Also Published As
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|---|---|
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| SE384366B (sv) | 1976-05-03 |
| NO131985C (de) | 1975-09-03 |
| US3787466A (en) | 1974-01-22 |
| NL7107518A (de) | 1971-12-07 |
| ES391855A1 (es) | 1974-06-01 |
| FR2100722A1 (de) | 1972-03-24 |
| CH562779A5 (de) | 1975-06-13 |
| DE2127176B2 (de) | 1976-04-08 |
| FR2100722B1 (de) | 1974-08-23 |
| BE768003A (fr) | 1971-11-03 |
| DK151798C (da) | 1988-06-06 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |