DK151798B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af aluminiumsalte af n2-acetyl-l-glutamin - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af aluminiumsalte af n2-acetyl-l-glutamin Download PDFInfo
- Publication number
- DK151798B DK151798B DK268171AA DK268171A DK151798B DK 151798 B DK151798 B DK 151798B DK 268171A A DK268171A A DK 268171AA DK 268171 A DK268171 A DK 268171A DK 151798 B DK151798 B DK 151798B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- ulcer
- acetyl
- glutamine
- aluminum
- salts
- Prior art date
Links
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 32
- KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N N-acetyl-L-glutamine Chemical class CC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O KSMRODHGGIIXDV-YFKPBYRVSA-N 0.000 title claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 15
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims description 15
- -1 aluminum alkoxide Chemical class 0.000 claims description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 47
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 45
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 32
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 14
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 10
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 10
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 10
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 6
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 6
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 4
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N aluminium isopropoxide Chemical compound [Al+3].CC(C)[O-].CC(C)[O-].CC(C)[O-] SMZOGRDCAXLAAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 229910014033 C-OH Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910014570 C—OH Inorganic materials 0.000 description 2
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N N-acetylglycine Chemical compound CC(=O)NCC(O)=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAYMRGDBPHCZCI-NUBCRITNSA-N aluminum;(2r)-2-acetamido-5-amino-5-oxopentanoic acid Chemical compound [Al+3].CC(=O)N[C@@H](C(O)=O)CCC(N)=O VAYMRGDBPHCZCI-NUBCRITNSA-N 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- PYUSRTGWUATZCI-UHFFFAOYSA-K C(C)(=O)NCC(=O)[O-].[Al+3].C(C)(=O)NCC(=O)[O-].C(C)(=O)NCC(=O)[O-] Chemical compound C(C)(=O)NCC(=O)[O-].[Al+3].C(C)(=O)NCC(=O)[O-].C(C)(=O)NCC(=O)[O-] PYUSRTGWUATZCI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N Cortisone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(=O)COC(=O)C)(O)[C@@]1(C)CC2=O ITRJWOMZKQRYTA-RFZYENFJSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 231100000111 LD50 Toxicity 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N N-[2-oxo-2-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C(CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)N1CC2=C(CC1)NN=N2 NIPNSKYNPDTRPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M N-acetylglycinate Chemical compound CC(=O)NCC([O-])=O OKJIRPAQVSHGFK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001015 abdomen Anatomy 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N aluminium triethoxide Chemical compound CCO[Al](OCC)OCC JPUHCPXFQIXLMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960003290 cortisone acetate Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001814 effect on stress Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004931 histamine dihydrochloride Drugs 0.000 description 1
- PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N histamine dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NCCC1=CN=CN1 PPZMYIBUHIPZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N methylazanide Chemical compound [NH-]C MGJXBDMLVWIYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N oxo(oxoalumanyloxy)alumane Chemical compound O=[Al]O[Al]=O TWNQGVIAIRXVLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 1
- 210000002151 serous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N trimethoxyalumane Chemical compound [Al+3].[O-]C.[O-]C.[O-]C UAEJRRZPRZCUBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N tris[(2-methylpropan-2-yl)oxy]alumane Chemical compound [Al+3].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-].CC(C)(C)[O-] MDDPTCUZZASZIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C233/30—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by doubly-bound oxygen atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
DK 151798B
Opfindelsen angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hid-til ukendte aluminiumsalte af N -acetyl-L-glutamin med den i kravets indledning angivne formel, hvilke forbindelser udviser udmærkede terapeutiske virkninger ved behandling af mavesår.
N-acetyl-L-glutarnin-aluminiumsaltene er en slags organiske syresalte, men N-acetylglutamin udviser så slående forskellige egenskaber fra de almindelige organiske syrer, at det er vanskeligt at fremstille aluminiumsaltene ved de sædvanlige metoder til fremstilling af salte af organiske syrer.
N-acetyl-L-glutamin er et fast stof med et højt smeltepunkt, og der er få opløsningsmidler, hvori syren er rigtig opløselig. Som det vil ses ud fra N-acetyl-L-glutaminets struktur 2 DK 151798 B :
H2NC0CH2CH2(j:HC00H
NHCOCEU
D
er det ustabilt overfor varme, stærk syre og stærk alkali. Desuden er aluminiumsaltene af N-aoetyl-L-glutamin letopløseligt i vand.
Derfor kan de sædvanlige metoder, som anvendes ved .syntesen af et aluminiumsalt af en organisk syre, såsom (l) opvarmning af en organisk syre med aluminium eller aluminiumoxid, (2) dobbeltdekomponering af et alkalimetalsalt af en organisk syre og et aluminiumsalt i en vandig opløsning til udfældning af aluminiumsaltet af den organiske syre og (3) omsætningen af en organisk syre og et aluminiumalkoxid i et inert.opløsningsmiddel, såsom alkohol, ikke anvendes til fremstilling af aluminiumsaltene af F-acetyl-L-glutamin. Endvidere er fremstillingen af aluminiumsalte ved opvarmning af en organisk syre med aluminiumhydroxid ikke praktisk, eftersom det er vanskeligt at fremstille et aluminiumsalt af høj kvalitet egnet til medicinske og farmaceutiske formål. Dette skyldes, at det er vanskeligt at fremstille aluminiumoxid- og aluminiumhydroxidprøver, som ikke indeholder andre uorganiske salte, i industriel målestok.
o
Ifølge opfindelsen fremstilles aluminiumsalte af N -acetyl-L-glutamin ved en analogifremgangsmåde, der er ejendommelig ved det i kravets kendetegnende del anførte.
Yed fremgangsmåden ifølge opfindélsen kan aluminiumsalte af N-acetyl-L-glutamin opnås med den ønskede renhedsgrad ved at lade N-acetyl-L-glutamin reagere med et aluminiumalkoxid i nærvær af en stor mængde vand. Det faktisk anvendte rumfang vand vil afhænge af den mængde E-acetyl-L-glutamin, som anvendes i reaktionen. Aluminiumsaltet opnås ved krystallisation fra den vandige opløsning.
Inkluderet blandt aluminiumsaltene af N-acetyl-L-glutamin er de salte, som dannes ved varierede stadier under reaktionen, og som har varierende molforhold mellem F-acetyl-L-glutamin og aluminium. Dette er også tilfældet med aluminiumsalte af almindelige organiske syrer. Mr den foreliggende fremgangsmåde anvendes, kan der fremstilles salte med et molforhold mellem N-acetyl-L-glutamin og aluminium fra 1:1 til 3:1 blot ved at ændre molforholdet mellem N-acetyl-L-glutamin og aluminiumalkoxid. Det resulterende stof kan gengives
3 DK 151798B
/nh2oooh2oh2ohcoo \ A1 (0H) y NHCOOH^y 3 hvori n er et tal fra 3 til 9*
Det foretrukne opløsningsmiddel for reaktionen er vand eller en blanding af vand og et med vand blandbart organisk opløsningsmiddel. Organiske opløsningsmidler, såsom acetone eller lavere alkanoler, f.eks. methanol, ethanol og propanol, kan anvendes. Saltet fremstilles ved omsætning af et aluminiumalkoxid, enten som et fast stof eller som en alkoholisk opløsning, med en vandig opløsning af N-acetyl-L-glutamin. Reaktionen udføres under omrøring.
Ethvert egnet aluminiumalkoxid kan anvendes i reaktionen, f.eks. lavere alkoxider, såsom aluminiummethoxid, aluminiumethoxid, alumi-nium-tert-butoxid og aluminiumisopropoxid, og tilsvarende alkoxider indeholdende op til omkring 6 carbonatomer i alkylgruppen.
Molforholdet mellem reaktanterne, d.v.s. mellem N-acetyl-L-glutamin og aluminiumalkoxid kan varieres med den ønskede sammensætning af produktet, og der anvendes almindeligvis forhold fra omkring 1:1 til omkring 3:1. Men mængden af aluminiumalkoxidreaktanten afhænger til en vis grad af dens renhed, og det er ønskeligt at anvende et svagt overskud i forhold til den beregnede mængde. Overskud på 2 - 6 $> foretrækkes sædvanligvis. Når urenheder, såsom polymere af aluminiumhydroxid, er tilstede i alkoxidet, foretrækkes det at skille dem fra ved destillation, før aluminiumalkoxidet sættes til N-acetyl-L-glutamin- opløsningen, eller ved filtrering efter at reaktionen er fuldført.
Når det opløsningsmiddel, som anvendes ved reaktionen, er vand eller en opløsning, som hovedsagelig består af vand, finder reaktionen mellem aluminiumalkoxidet og N-acetyl-L-glutamin sted hurtigt, og der opnås en opløsning af N-acetyl-L-glutamin-aluminiumsaltet. Reaktionen kan udføres ved en temperatur fra stuetemperatur til omkring 80° C.
Det krystalagtige N-acetyl-L-glutamin-aluminiumsalt kan opnås ved at koncentrere reaktionsblandingen og tørre den resulterende opløs- ni ncf af rp! +: e> + Ή 1 om +mr· τηαοοο ollon ·μγ«λ 4- ·>·. λ λ ~ .c—-.
4
DK 151798B
opløsningen ved tilsætning af et opløsningsmiddel, såsom alkohol eller acetone, hvori saltet er uopløseligt, til den koncentrerede opløsning.
Aluminiumsaltene af N-acetyl-L-glutamin er nyttige til medicinske formål, hvilket fremgår af de udmærkede resultater, som er opnået ved prøvning for virkning mod mavesår udført på forsøgsdyr for at prøve virkningen af saltet på eksperimentelt inducerede mavesår fremkaldt på forskellig måde, f.eks. reserpin-ulcus, stress-induceret ulcus, cortisone-ulcus, histamin-ulcus, ulcus hos Shay-rot-. ten, eddikesyre-ulcus og cortisone-klemme-ulcus. Desuden viser aluminiumsaltene lav toxicitet ved sikkerhedsprøvningen.
Fra GB patentskrift nr. 1 168 302 kendes aluminium-N-acetylglyci-nat med formlen (CH3C0NHCH2C00)5 Al^(OH)4 som er angivet at have anti-ulcus-virkning; og fra FR patentskrift nr. 5853 M kendes N-acylglutamin- og N-acylisoasparagin·«' derivater med de almene formler 0 0
II II
C- C-OH
CH-NH-C-R0 CH-NH-C-R9 II ^ II ^ o o (CH2)n iCH2)n C-OH C-R, II II ' o o hvori R2 betyder alkyl eller aryl, n er 1 eller 2, og R^ og R^ betyder mono- eller disubstitueret amino, hvilke forbindelser er angivet at have depressor-virkning og stimulerende virkning på centralnervesystemet og at være særlig effektive som antise-kretoriske midler i mave-tarm-kanalen og ligeledes at udvise en 5
DK 151798B
beskyttende eller helbredende virkning på slimhinderne ved eksperimentelle ulcera på forsøgsdyr.
Det har vist sig, at de ifølge opfindelsen fremstillede aluminium-2 salte af N -acetylglutamin har en bedre anti-ulcus-virkning end såvel det kendte aluminiumsalt af N-acetylglycin som de kendte N-acylglutamin- og N-acylisoasparagin-derivater, således som det fremgår af de efterfølgende sammenligningsforsøg.
Det fra GB patentskrift nr. 1 163 302 kendte aluminium-N-acetyl-glycinat (i det følgende betegnet som "AGly") og det ifølge op- p findelsen fremstillede aluminiumsalt af N -acetylglutamin (n=5) (i det følgende betegnet som GAL) blev undersøgt for deres virkninger på stress-ulcus, reserpin-ulcus og pylorus-ligeret ulcus ifølge de respektive metoder i de efterfølgende eksempler 4-6. Resultaterne er anført i den nedenstående tabel I.
TABEL I
Ulcusart Prøve- Dosis Inhiberingsgrad forbindelse (g/kg) (%)
Stress- GAL 0,2 37 ulcus 0,5 87 1,0 99 AGly 0,2 0 0,5 51 1,0 81
Pyrolus- GAL 1,0 94 ligeret ulcus . AGly 1,0 90
Reserpin- GAL 2,0 91 ulcus AGly 2,0 61
Det ses af tabel I, at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse GAL er mere effektiv over for stress-ulcus og reserpin-ulcus
, DK 151798 B
6 end den kendte forbindelse AGly, og at deres virkninger over for pylorus-ligeret ulcus er næsten de samme.
Det fra FR patentskrift nr. 5853 M kendte methylamid af N-acetyl-L-glutamin med formlen
CH5NHC0CH2CH2(j;HC00H
nhcoch3 (i det følgende betegnet som AGM) og det ifølge opfindelsen frem- p stillede aluminiumsalt af N -acetylglutamin (n=5) (GAL) blev undersøgt for deres virkninger på stress-ulcus, reserpin-ulcus, pylorus-ligeret ulcus, histamin-ulcus, cortison-ulcus og eddike-syre-ulcus som følger: i) Stress-ulcus ifølge metoden fra eksempel 4.
ii) Reserpin-ulcus ifølge metoden fra eksempel 5.
iii) Pylorus-ligeret ulcus ifølge metoden fra eksempel 6.
iv) Histamin-ulcus 10 hanrotter (Wistar-stamme), som alle vejede 250 ± 10g, blev sultet i to dage. Derefter blev hver af rotterne indgivet 300mg/kg histamin-dihydrochlorid intraperitonealt, og umiddelbart efter blev de yderligere indgivet prøveforbindelsen. Efter 4 timers forløb blev rotternes maver skåret op til iagttagelse af de deri dannede ulcera.
v) Cortison-ulcus 10 hanrotter (Wistar-stamme), som alle vejede 150 ± 10 g blev sultet i 24 timer. Derpå blev hver af rotterne indgivet 20 mg/kg cortisonacetat pr. dag subcutant sammen med prøveforbindelsen i 4 dage. På den femte dag blev deres maver skåret op til iagttagelse af de deri dannede ulcera.
7
DK 151798B
vi) Eddikesvre-ulcus 10 hanrotter (Wistar-stamme), som alle vejede 230 ± 10 g, blev sultet i 16 timer. Derefter blev 0,05 ml 30% eddikesyre injiceret i' den ydre serøse mavehinde på hver rotte. Derpå blev prøveforbindelsen indgivet hver rotte i 15 dage. På den 16. dag efter indgivningens start blev deres maver skåret op til iagtagelse af de deri dannede ulcera.
Respitaterne er anført i den nedenstående tabel II.
TABEL II
Ulcusart Prøve- Dosis Inhiberingsgrad forbindelse (g/kg) (%) i)
Stress- AGM 2,0 53 ulcus GAL 2,0 97 ii) _
Reserpin- AGM '· 2,0 65 ulcus GAL 2,0 91 iii)
Pyrolus- AGM 2,0 Ingen virkning ligeret GAL 2,0 84 ulcus iv)
Histamin- AGM 2,0 45 ulcus GAL 2,0 78 v)
Cortison- AGM 2,0 Ingen virkning, ulcus GAL 2,0 64 vi)
Eddikesyre-. AGM 2,0 8 ulcus GAL 2,0 61
8 DK 151798B
Det ses af tabel II, at den ifølge opfindelsen fremstillede forbindelse GAL er mere effektiv over for de forskellige ulcera end den kendte forbindelse AGM.
Aluminiumsaltene af N-acetyl-L-glutamin kan anvendes til behandling af mavesår, eller de kan anvendes til at forhindre mavesår. Saltene kan indgives oralt, subcutant, intraperitonealt eller intravenøst. Gode resultater er opnået, når saltene indgives i doser fra 0,5 g til 2 g/kg/dag, men eftersom saltene har lav toxicitet, kan større doser indgives i alvorlige tilfælde. Enhver farmaceutisk acceptabel bærer, såsom mannitol, lactose og lignende, kan anvendes til at indføre saltene.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen skal belyses nærmere ved de følgende eksempler.
EKSEMPEL_1
En blanding af 47,0 g N-acetyl-L-glutamin og 600 ml vand opvarmes til 60° C, og 52,6 g aluminiumisopropoxid sættes til den varme blanding under omrøring. Omrøringen fortsættes i 30 minutter. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncentreres og tørres til en masse under formindsket tryk. Efter tørring opnås det krys-talagtige aluminiumsalt af N-acetyl-L-glutamin (53,8 g).
Analytiske værdier er anført i den følgende tabel.
Fundet Værdi beregnet som ™rdi /μη2οοπη2οη2οηοοο \ A1_(0H) I mhcochJ 5 4
Aluminium 7,35 $ 7,46 $
Total nitrogen 12,7 12,9
Amid-nitrogen 6,4 6,5 9
DK 151798B
EKSEMPEL_2
En blanding af 37,6 g N-acetyl-L-glutamin og 1000 ml vand opvarmes til 40° C, og 900 ml af en isopropanolopløsning indeholdende 40,8 g aluminiumisopropoxid sættes til ‘den varme blanding under omrøring. Omrøringen fortsættes i 10 minutter. Reaktionsblandingen filtreres, og filtratet koncentreres under formindsket tryk. Isopropanol sættes til den vandige opløsning, og saltet udfældes fra opløsningen. Bundfaldet opsamles ved filtrering og efter tørring opnås 48,5 g af det krystalagtige aluminiumsalt af R-acetyl-B-glutamin.
Analytiske værdier er anført i den følgende tabel.
Fundet Værdi beregnet som ™rdl fm2coch2ch2?hooo \ A1 (0H) y hhcochJ 0
Aluminium 10,5 $ 10,9 1°
Total nitrogen 11,4 11,28
Amid-nitrogen 5,7 5,64 EKSEMPE1_3 N-acetyl-L-glutamin-aluminiumsaltene fremstillet i henholdsvis eksempel 1 og 2 undersøges for toxicitet under anvendelse af mus a.f dd-stamme, rotter af Wistar-stamme og kaniner. Undersøgelsesresultaterne på forbindelsen fremstillet i eksempel 1 er anført i den følgende tabel, og forbindelsen fremstillet i eksempel 2 viser sig at have næsten samme toxicitet som den førstnævnte forbindelse. Forbindelserne indgives oralt, subcutant, intraperitonealt og intravenøst. Toxiciteten er angivet som 50 % dødelig dosis (g) pr. vægt (kg) af dyret (LD^q) beregnet ved Van der Waerdens metode.
DK 151798 B < 10 _TABEL_
Dyr Indgivningsmåde Køn LD^Q,g/kg ^us M 14,3
Oralt 5 i3,1
M
Subcutant p, ·=>10,2 M 5 0
Intraperitonealt p
Intravenøst p 0,46
Rotte n M =~14,5
Oralt p =--14,5
Subcutant p >10*5
Intraperitonealt ^ ^’5
Intravenøst ^ 0*40
Kanin Oralt $ 7,5
Som vist i tabellen varierer toxiciteten lidt afhængigt af indgivelsesmåden og det anvendte dyr, men i alle tilfælde vises der lave toxiciteter. Når indgivelsen af saltet fortsatte i længere tidsrum, blev der ikke iagttaget unormaliteter ved de hæmatologiske og patho-logiske undersøgelser. Den efterfølgende undersøgelse afslørede ingen tendens til at frembringe deformiteter hos forsøgsdyret.
11
DK 151798B
EKSEMPE1_4
Det i eksempel 1 opnåede N-acetyl-L-glutamin-aluminiumsalt undersøges for dets virkning på stress-induceret mavesår hos rotter. 10 hanrotter.på hver 250 i 10 g, som har fastet natten over, spærres inde i stressbure og nedsænkes i vand ved en temperatur på 22' ± 1° 0 fra halsen og ned 7 timer. Der induceres mavesår hos 100 i<> af rotterne. De således inducerede mavesår behandles med aluminiumsaltet af N-acetyl-L-glutamin.
Forbindelsen indgives til rotterne oralt lige før de underkastes stress. Efter at rotterne er blevet behandlet med aluminiumsaltet, skæres deres maver op langs den større kurve, og læsionsområder udmåles. Inhiberingen ($) beregnes ved sammenligning af de således målte værdier.
Undersøgelsen udføres med grupper, der hver indeholder 10 rotter. Dannelsen af mavesår inhiberes fuldstændigt ved indgivning af 0,5 -2 g af forbindelsen pr. kg af hver rotte.
Når det ovenstående forsøg gentages under anvendelse af forbindelsen fremstillet i eksempel 2, opnås lignende resultater.
EKSEMPE1_5
De i eksempel 1 og 2 fremstillede aluminiumsalte af N-acetyl-l-gluta-min undersøges for deres virkning på reserpin-mavesår og histaminmavesår hos rotter.
I tilfælde af reserpin-mavesår injiceres hanrotter, som vejer 150 ±
10 g og har fastet i 48 timer, med 8 mg/kg reserpin intraperitonealt og efterlades i 18 timer. Som resultat af denne behandling dannes mavesår. I tilfælde af histamin-mavesår injiceres i stedet for reserpin 300 mg/kg histamin intraperitonealt, og rotterne efterlades i 4 timer. Som resultat af denne behandling dannes mavesår. Virkningen af hver forbindelse angives ved inhiberingsprocenten af sårdannelse, som beregnes ved sammenligning af (A) sårområdet på den rotte, som er givet forbindelsen oralt, før det sårfremkaldende middel blev indgivet, oe (B) sårområdet nå kontrolrotten, som -ikke M
DK 151798 B .
12 forbindelsen. Resultaterne er angivet i den følgende tabel.
TABEL
Eksperimentelt Dosis Inhibering af sårdannelse ($) mavesår g/kg j#
Reserpin-sår 1} 2j0 88 85 2) 1,0 75 72 3) 0,5 38 26
Histamin-sår l) 2 0 75 74 2) ljo 50 51 3) 0,5 27 22 ug I : Forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
UcUg II : Forbindelsen fremstillet i eksempel 2.
EKSEMPEL_6
Den i eksempel 1 fremstillede forbindelse undersøges for dens virkning på pylorus-ligeret mavesår.
Hanrotter, som vejer 200 - 250 g og har fastet i 48 timer, anaesthe-tiseres, hvorefter pylorus på hver rotte ombindes. Rotterne efterlades derpå uden vand eller føde i 18 timer, hvorefter deres maver skæres op langs den store kurve for at iagttage de deri dannede sår. De således inducerede sår anvendes til at bestemme virkningen af aluminiumsaltet.
Det findes, at i den gruppe, som oralt blev indgivet 0,5 - 1*0 g/kg af forbindelsen, inhiberes sårdannelsen fuldstændigt.
EKSEMPEL_7
Det i eksempel 1 fremstillede aluminiumsalt af N-acetyl-L-glutamin undersøges for dets helbredende virkning på eddikesyre-mavesår hos rotter.
10 hanrotter pr. gruppe, som vejer 230 - 10 g og har fastet natten ±0
DK 151798B
over, injiceres med 0,05 ml 50 % vandig eddikesyreopløsning i den serøse membran, og den opskårede del sys. Fra dagen efter operationen gives føde, og konstante mængder af prøven indgives rotterne oralt en gang om dagen. Efter at rotterne har fået dosis kontinuert i 15 dage, skæres deres maver op langs den større kurve, og læsionsområderne måles. Virkningen af hver prøve angives ved procenten af helbredende virkning, som beregnes ved sammenligning af (A) læsionsområder på rotten, som er givet forbindelsen oralt, og (B) læsionsområderne på kontrolrotten, som ikke er givet forbindelsen. Det viser sig, at i grupperne, som oralt blev indgivet 2,0 g af aluminiumsaltet af N-acetyl-L-glutamin pr. kg af hver rotte, er den helbre- · dende virkning slående.
Resultaterne er anført i den følgende tabel.
TABEL
Forbindelse Dosis g/kg Helbredende virkning ($) I* 2,0 48 II** 2,0 7
Kontrol 0 1' : Forbindelsen fremstillet i eksempel 1.
II : H-acetyl-L-glutamin .-^ udgangsmaterialet i eksempel 1.
Claims (2)
- DK 151798B Patentkrav
- : 2 Analogifremgangsmåde til fremstilling af aluminiumsalte af N -acetyl-L-glutamin med formlen (H«NC0CH9CHpCHC0p\ NHCOCH31 n 5 y n p hvori n er 3 9) kendetegnet ved, at N -acetyl-L-glutamin omsættes med et aluminiumalkoxid i et vandigt medium.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP4803170 | 1970-06-05 | ||
| JP4803170 | 1970-06-05 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK151798B true DK151798B (da) | 1988-01-04 |
| DK151798C DK151798C (da) | 1988-06-06 |
Family
ID=12791928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK268171A DK151798C (da) | 1970-06-05 | 1971-06-02 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aluminiumsalte af n2-acetyl-l-glutamin |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3787466A (da) |
| BE (1) | BE768003A (da) |
| CH (1) | CH562779A5 (da) |
| DK (1) | DK151798C (da) |
| ES (1) | ES391855A1 (da) |
| FR (1) | FR2100722B1 (da) |
| NL (1) | NL154724B (da) |
| NO (1) | NO131985C (da) |
| SE (1) | SE384366B (da) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1433314A (en) * | 1973-08-09 | 1976-04-28 | Rhone Poulenc Sa | Aluminium and/or magnesium salts |
| US4229446A (en) * | 1979-03-13 | 1980-10-21 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Aluminum acetylsalicylate glutaminate |
| US5286480A (en) * | 1992-06-29 | 1994-02-15 | The Procter & Gamble Company | Use of N-acetylated amino acid complexes in oral care compositions |
| CN1047162C (zh) * | 1993-04-17 | 1999-12-08 | 夏小琳 | 乙酰谷氨酰胺锌化合物及其制备和应用 |
| US20030134851A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-07-17 | Baxter Jeffrey H. | Methods and compositions for providing glutamine |
| US20030099722A1 (en) * | 2001-10-09 | 2003-05-29 | Baxter Jeffrey H. | Methods and compositions for providing glutamine |
| WO2004032653A1 (en) * | 2002-10-08 | 2004-04-22 | Abbott Laboratories | Methods and compositions for providing glutamine |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2480743A (en) * | 1946-05-03 | 1949-08-30 | Krantz | Basic aluminum salt of an aliphatic amino acid and method of preparing the same |
| FR5853M (da) * | 1964-07-31 | 1968-03-11 | ||
| GB1168302A (en) * | 1967-05-12 | 1969-10-22 | Roland-Yves Mauvernay | Aluminium N-Acetylglycinate and Pharmaceutical Compositions containing the same |
-
1971
- 1971-05-28 NO NO2029/71A patent/NO131985C/no unknown
- 1971-06-01 NL NL717107518A patent/NL154724B/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-02 US US00149336A patent/US3787466A/en not_active Expired - Lifetime
- 1971-06-02 BE BE768003A patent/BE768003A/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-02 DK DK268171A patent/DK151798C/da active
- 1971-06-02 FR FR7119906A patent/FR2100722B1/fr not_active Expired
- 1971-06-02 CH CH799471A patent/CH562779A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1971-06-02 ES ES391855A patent/ES391855A1/es not_active Expired
- 1971-06-03 SE SE7107177A patent/SE384366B/xx unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2480743A (en) * | 1946-05-03 | 1949-08-30 | Krantz | Basic aluminum salt of an aliphatic amino acid and method of preparing the same |
| FR5853M (da) * | 1964-07-31 | 1968-03-11 | ||
| GB1168302A (en) * | 1967-05-12 | 1969-10-22 | Roland-Yves Mauvernay | Aluminium N-Acetylglycinate and Pharmaceutical Compositions containing the same |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2127176A1 (de) | 1971-12-09 |
| NL7107518A (da) | 1971-12-07 |
| DE2127176B2 (de) | 1976-04-08 |
| SE384366B (sv) | 1976-05-03 |
| ES391855A1 (es) | 1974-06-01 |
| NO131985C (da) | 1975-09-03 |
| FR2100722A1 (da) | 1972-03-24 |
| FR2100722B1 (da) | 1974-08-23 |
| CH562779A5 (da) | 1975-06-13 |
| NO131985B (da) | 1975-05-26 |
| BE768003A (fr) | 1971-11-03 |
| DK151798C (da) | 1988-06-06 |
| NL154724B (nl) | 1977-10-17 |
| US3787466A (en) | 1974-01-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU1349700A3 (ru) | Способ получени (2-оксо-1,2,3,5-тетрагидроимидазо-/2,1- @ /хиназолинил)оксиалкиламидов,их оптических изомеров или фармакологически приемлемых солей с кислотами | |
| US20070197545A1 (en) | Crystalline Polymorphs Of Methanesulfonic Acid Addition Salts Of Imatinib | |
| JPS63192758A (ja) | １‐（４‐ヒドロキシ‐３，５‐ジ‐ｔｅｒｔ．‐ブチルベンゾイル）ホモピペラジンおよびその誘導体 | |
| IL40475A (en) | History of N - Tetrazolyl of Chromone, Xanthone and Anthraquinone Carvacca - Preparations, Preparations and Pharmaceutical Preparations Containing Them | |
| DK151798B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af aluminiumsalte af n2-acetyl-l-glutamin | |
| DE69618694T2 (de) | N-Acetylpiperazinderivat, antibakteriell und anti-ulcer Medikament | |
| CA1171421A (en) | Lysine salts having analgesic activity | |
| US4515806A (en) | Furan derivatives and addition salts thereof pharmaceutical compositions and the therapeutical applications thereof | |
| EP0736526B1 (en) | Pyrazolidine derivative, radical scavenger, brain-infarction depressant, and brain-edema depressant | |
| TW445261B (en) | A substituted thiophenylalkenylcarboxylic acid guanidide compound having the cellular Na<SP>+</SP>/H<SP>+</SP> exchanger inhibitory activity, the preparation processes and the pharmaceutical compositions thereof | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| JPS63258456A (ja) | ４−フエニルピペリジン化合物、その製造方法及びその使用方法 | |
| RU2845048C1 (ru) | Применение метил-1-{ (Z)-3-[(E)-1-гидроксиаллиден-3-(4-диметиламинофенил)]-2-оксохроман-4-ил} циклопентан-1-карбоксилата в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| JPS6026381B2 (ja) | ４−ヒドロキシベンゾフエノン類の塩基性エ−テルおよびその製法 | |
| JPS5910563A (ja) | α−（Ｎ−ピロリル）−フエニル酢酸誘導体およびその製造方法 | |
| SU936808A3 (ru) | Способ получени производных декагидрохинолинола или их солей | |
| US2789997A (en) | Glycine ester salts of cyclohexylsulfamic acid | |
| US3502724A (en) | P-chloro-n-(chloropropyl)-alpha-methyl-phenethylamines and the salts thereof | |
| SU1486063A3 (ru) | Способ получения цвиттерионных соединений | |
| JPS63126860A (ja) | グアニジノメチル安息香酸誘導体 | |
| DE2450680C3 (de) | Verwendung von acylierten Anilinobuttersäuren bei der Ulcusbekämpfung | |
| KR20240174813A (ko) | 크로메인 치환 벤즈이미다졸 유도체 및 염화아연을포함하는 공결정 고체 및 그 제조방법 | |
| NO146397B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive nitroimidazolylvinyltiadiazoler | |
| KR840001037B1 (ko) | N-아실카노신 알루미늄염의 제조방법 | |
| US3960882A (en) | Chemical compounds for trichomoniasis and candidiosis treatment |