DE2123705A1 - Pyrazolderivate - Google Patents

Description

PATENTANWALT DR. HANS-GUNTHER EGGERT, DIPLOMCHEMIKER

.5 KDLN-IINDENTHAL PETER-KINTGEN-STHASSB Z - - _

Köln, den 11. Mai 1971 Eg/Mg/121

FUVEAU S.A., F-14 St-Jean-de-Livet, Frankreich Pyrazolderivate

Die Erfindung betrifft neue Pyrazolderivate, die wertvolle Wirkstoffe in pharmazeutischen Zubereitungen mit entzündungshemmender und anaigetiseher Wirkung darstellen.

Die neuen Pyrazolderivate gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

HC sssC - CH₂-COOH

R -

in der R ein Phenylrest ist, der wenigstens einen der folgenden Substituenten enthalten kann. Halogenatome, Alkylreste mit nicht mehr als vier C-Atomen, Alkoxyreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und Aminoalkylreste.

Die Erfindung umfaßt ferner die ungiftigen Salze der neuen Pyrazolderivate.

Die Erfindung ist außerdem auf pharmazeutische Zubereitungen gerichtet, die als Wirkstoff wenigstens eine der neuen Verbindungen gemäß der Erfindung enthalten und auf grund

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der Anwesenheit dieser neuen Verbindungen eine besonders starke entzündungshemmende und analgetische Wirkung haben

Die Verbindungen gemäß der Erfindung werden hergestellt, indem man in geeigneter Weise substituierte Phenylhydrazine mit dem Tetramethylacetal von Malonaldehyd so umsetzt, daß substituierte Pyrazole der Formel

II

in der R die oben genannte Bedeutung hat, erhalten werden. Diese Kondensationsstufe wird in bekannter Weise in Äthanol und unter Zusatz von konzentrierter Salzsäure zum Gemisch der Reaktionsteilnehmer durchgeführt.

Diese Zwischenprodukte II können durch Anlagerung von Epichlorhydrin an die entsprechend substituierten Pheny!hydrazine in Äthanol nach dem bekannten Verfahren von Pinar und Godfrey (J» Chem. Soc, 1954, 2293) hergestellt werden.

In einer zweiten Stufe werden die Verbindungen II mit Trioxyraethylen in Gegenwart von ZnCIp und konzentrierter Schwefelsäure in Heptan umgesetzt, wobei eine Chlormethylierung in 4-Stellung des Pyrazolkerns stattfindet. Die Chldmethylfunktion wird anschließend durch Anlagerung von Natriumcyanid in die Essigsäurefunktion überführt, worauf in einer wässrigen äthanolischen 'kliumhydroxydlösung hydrolisiert wird.

Die Herstellung der Verbindungen der Formel I wird in den folgenden Beispielen beschrieben.

A. Synthese von Pyrazolen, die in 1-Stellung mit einem Phenylrest substituiert sind (Formel II):

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BAD ORIGINAL

1) Herstellung durch Kondensation mit dem Tetramethy!acetal von Malonaldehyd: in einem mit Kühler versehenen 5oo ml-Kolben wird ein Gemisch von 42 g o-Fluorphenylhydrazin, 17o ml Äthanol und 55 »8 g Tetramethylacetal von Malonaldehyd am Rückfluß erhitzt, worauf 42,5 ml konzentrierte Salzsäure schnell zugestzt werden. Die Reaktion ist sehr heftig. Nachdem 3o Minuten am Rückfluß erhitzt worden ist, wird die Lösung mit 5oo ml Wasser verdünnt, worauf mit Äther extrahiert wird. Die Ätherlösung wird mit 2n-HCl gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft. Hierbei werden 41,6 g o-Fluorphenyl-1-pyrazol vom Siedepunkt 87 bis 88°C erhalten (Ausbeute

2) Herstellung durch Anlagerung von Epichlorhydrin: in einem mit Kühler versehenen 5oo ml-Kolben wird ein Gemisch von 57 g p-Chlorphenylhydrazin, 8o ml denaturiertem Äthanol und 18,5 g substituiertem Epichlorhydrin eine Stunde am Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wird anschließend unter vermindertem Druck abgedampft und der Rückstand auf einem Metallbad am Rückfluß erhitzt, bis die Temperatur 13o bis l4o°C erreicht. Anschliessend wird weiter erhitzt, bis eine exotherme Reaktion ausgelöst wird, bei der Ammoniak frei wird. Bei Beendigung dieser Reaktion wird 5 bis '6 Minuten auf l8o bis 19o°C erhitzt. Das hierbei erhaltene braune öl wird in Wasser gegossen. Nach Extraktion mit Äther und Trocknung wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand destilliert. Das Produkt hat einen Siedepunkt hat von 98 bis lo8°C/l mm Hg. Hierbei werden 57 g 1-p-Chlorphenylpyrazol erhalten.

3) Durch Kondensation mit Tetramethylacetal von Malonaldehyd wird 1-Phenylpyrazol vom Siedepu:
einer Ausbeute von 7J>% erhalten.

wird 1-Phenylpyrazol vom Siedepunkt 97 bis 99°C/2 miu Hg in

1-p-Methoxyphenylpyrazol (Ausbeute 655O₃ Siedepunkt 122 bis 123°C/1 mm Hg.

1 09 8 49/ 1 9,8 8

l-m-Trifluormethylphenylpyrazol, Siedepunkt lo6°C/3 mm Hg. l-(2,3-Dimethylphenyl)pyrazol, Siedepunkt Ho bis 112°C/2mm Hg.

B) Chlormethylierung von phenylsubstituierten Pyrazolen in 4-Stellung.

Ein Gemisch von 13,4 g 1-p-Chlorphenylpyrazol, 3j8 g Trioxymethylen, 1 g Zinkchlorid, 1 g konzentrierter Schwefelsäure und 125 ml Heptan wird 1,5 Stunden am Rückfluß, erhitzt, während Chlorwasserstoff durchgeleitet wird» Das Heptan wird anschließend dekantiert und der Rückstand mit siedendem Benzol extrahiert. Man wäscht mit Natriumbicarbonatlösung und dampft zur Trockene ein. Der Rückstand kristallisiert hierbei und wird gewaschen, abgenutscht und aus Petroläther umkristallisiert. Hierbei werden l4,4o g l-p-Chlorphenyl-4-chlormethylpyrazol vom Schmelzpunkt 57 bis 58⁰C erhalten.

Analyse auf Chlor: berechnet 31,28%

gefunden 31,52$

In dergleichen Weise werden die folgenden Verbindungen hergestellt:

l-Phenyl-4-chlormethylpyrazol,Ausbeute 5o$, Schmelzpunkt 68 bis 69⁰C.

Chlorbestimmung: berechnet 18,44$

gefunden l8,48#

l-o-Pluorphenyl-4-chlormethylpyrazol (Ausbeute 49%), Siedepunkt 124 bis 125°C/o,5 mm Hg.
Chlorbestimmung: berechnet l6₃S6%

gefunden 16,92$

l-p-Methoxyphenyl-4-chlormethylpyrazol (Ausbeute 65%)_s Schmelzpunkt 68⁰C.
Chlorbestimmung: berechnet 6,29$

gefunden 6,11$

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1-(m-Trifluormethy!phenyl)-4-ehlormethylpyrazöl, Siedepunkt l42°C/2 mm Hg.

1-(2j3-Dimethylphenyl)-4-chlormethylpyrazol₃ Siedepunkt 13o bis 135°C/2 mm Hg.

C) Überführung der Chlormethylfunktion in die Essigsäurefunktion.

Ein Gemisch von 11 g l-p-Chlorphenyl-4-chlormethylpyrazol, Ho ml Aceton, 2,6 g Natriumcyanid und 15 ml Wasser wird vier Stunden am Rückfluß erhitzt. Das Aceton wird abgedampft und der Rückstand mit Äther extrahiert. Die Ätherlösung wird mit Wasser gewaschen, zur Trockene eingedampft und der Rückstand in 65 ml Äthanol gelöst und mit einer Lösung von Io g Kaliumhydroxyd in 15 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird zwei Stunden am Rückfluß erhitzt. Die Lösung wird gekühlt und die kristalline Fällung abgenutscht, mit absolutem Äthanol gewaschen und dann in heißem Wasser gelöst. Durch Ansäuern wird eine weiße Fällung erhalten, die aus Äthanol umkristallisiert wird. Hierbei werden 8,55 g l-p-Chlorphenyl-4-pyrazolessigsäure vom Schmelzpunkt 134°C erhalten.(Ausbeute 75%).

Elementaranalyse: Aminostickstoff Säurefunktion berechnet 5,92$ loo%

gefunden 5,9o% 99*75%

In der gleichen Weise wird l-Phenyl-4-pyrazolessigsäure vom Schmelzpunkt lo9°C hergestellt.

Elementaranalyse: Aminostickstoff Säurefunktion berechnet: 6,93% loo%

gefunden : 7,o2% loo,l%

l-o-Fluorpheriyl-A-essigaäure, Schmelzpunkt Io 9 C.

1 0 Q 8 U ·) / 1 Ί " 'i BAD ORIGINAL

Elementaranalyse: Aminostickstoff Säurefunktion

berechnet: 6,36$ loo%

gefunden : S,3k% 97,75%

l-p-Methoxyphenyl-4-essigsäure, Schmelzpunkt ll8°C

Elementaranalyse: Aminostickstoff Säurefunktion berechnet: 6,o3/£
gefunden : 5

l-(m -Trifluormethylphenyl)-4-pyrazolessigsäure, Schmelzpunkt 80 bis 8I⁰C (Benzol).

1-(2₃3~Dimethy!phenyl)-4-pyrazolessigsäure, Schmelzpunkt 139°C (Äthanol).

Es wurde gefunden, daß diese Pyrazole der Formel I wertvolle Anal-getika und entzündungshemmende Mittel sind, die den Vorteil haben, daß sie nicht giftig sind. Nachstehend werden die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen für die folgenden Derivate genannt: l-Phenyl-4-pyrazolessigsäure, nachstehend als "Bo 963" bezeichnet, und l-p-Chlorphenyl-4-pyrazolessigsäure, nachstehend als "Bo 964" bezeichnet.

1) Toxizität: wurde an der Maus bei oraler Verabreichung bestimmt:

Bo 963 ergab bei einer Dosis von 1 g/kg keine Letalität in fünf Tagen.

Bo 964 hat eine LD von l_}o5 g/kg.

2) Entzündungshemmende Wirkung

Die entzündungshemmende Wirkung wurde nach der Methode ermittelt, bei der ein ödem an der Rattenpfote mit Carrageenin gebildet wird (I-Ie^noile nach C.Ä. Winter, Proc. 3oc. Exp. Biol 1-led., 1962, 3₃ 5V;.).

D 9 ? 4 9 / 1 9 8 8 BAD ORIQINAt

Produkt Dosis Wirksamkeit in % (Abnahme des Volumens mg, oral der Rattenpfote im Vergleich zu den Kontrolltieren)

Std. 3 Std. 4 Std. 5 Std.

Bo 963 9o 75,2 44,7 4o,o 39,9 Bo 964 9o 65,2 43,5 28,3 18,8

Diese Verbindungen zeigten eine sehr gute Wirkung bezüglich der Intensität und der Wirkungsdauer. Die Wirkung hatte nach fünf Stunden nur auf die Hälfte abgenommen.

3) Analgetische Wirkung

Diese Wirkung wurde mit Hilfe des mit Essigsäure an der Maus durchgeführten Analgesietests nachgewiesen, der in Brit. J. Pharmacol., 1964, 22_₃ 246-53 beschrieben ist. Die Produkte wurden oral eine Stunde vor der Injektion der Säure verabreicht.

Produkt Dosis Wirksamkeit in % (berechnet nach der Vermg, oral rin^erung der Zahl der Schmerzkrümmungen im Vergleich zu den Kontrolltieren)

Bo 963 9o
Bo 964 9o

Auf Grund dieser wertvollen pharmakologischen Eigenschaften eignen sich die Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung von pharmazeutischen Zubereitungen, die sich als sehr vorteilhaft für die Behandlung von Entzündungen jeglichen Ursprungs erwiesen.

Für die Anwendung dieser neuen Pyrazolderivate als neue pharmazeutische Zubereitungen bei Menschen als entzündungshemmende Mittel und Analgetika, z.B. für die Behandlung der Arthritis und verschiedener rheumatischer Affektionen, wird eine Gesamtdosis von loo bis looo mg/24 Stunden je nach der gewählten Verbindung und der Empfindlichkeit des Kranken empfohlen.

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Claims (4)

1. Patentansprüche

   Pyrazolderviate der allgemeinen Formel H - C=IC - CH₂-CQOH

   R-

   in der R ein Phenylrest ist, der wenigstens einen der folgenden Substituenten enthalten kann: Halogenatome, Alkylreste mit nicht mehr als 4 C-Atomen, Alkoxyreste, Trifluormethylreste, Nitrogruppen, Aminogruppen und Aminoalkylreste₃ sowie die ungiftigen Salze dieser Pyrazolderivate.
2. 2. l-Phenyl-4-pyrazolessigsäure.
3. 3. l-(p-Chlormethyl)-4-pyrazolessigsäure.
4. 4. Pharmazeutische Zubereitungen, enthaltend als Wirkstoff wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 3 in Verbindung mit einem pharmazeutisch unbedenklichen Träger.

   109349/1988 BAD ORIGINAL