DE2122921A1 - Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols

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DE2122921A1 DE19712122921 DE2122921A DE2122921A1 DE 2122921 A1 DE2122921 A1 DE 2122921A1 DE 19712122921 DE19712122921 DE 19712122921 DE 2122921 A DE2122921 A DE 2122921A DE 2122921 A1 DE2122921 A1 DE 2122921A1
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Description

  • Verfahren zur Herstellung eines Aralkylaminoalkohols Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein neues ökonomisches Verfahren zur Herstellung von (S) 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ole Diese Verbindung dient als wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung von (S)(+)-N,N'-Äthylen-bis-(2-amino-butan-1-ol), einem wirksamen Tuberkulostatikum, nach dem in der schweizerischen Patentschrift Nr 486.419 beanspruchten Verfahren.
  • Bisher erfolgte die Herstellung von (S) 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol durch Reduktion eines (S) 2-[(-α-Phenyl-äthyl)-amino]-buttersäure-esters mit Lithiumaluminiumhydrid oder Natriumborhydrid. Diese Verfahren sind kostspielig.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren vermeidet derartige aufwendige Reduktionen von funktionellen Carbonsäure-derivaten.
  • Als Ausgangsmaterial für das erfindungsgemässe Verfahren dient 1-Hydroxy-2-butanon, welches aus billigem 1,2-Butylenglykol durch mikrobiologische Oxydation in Ausbeuten von mehr als 907C erhalten wird. Literatur: Siehe z.B. A. Walti, Journal of the American Chemical Society 56. 2723 (1934); R. Kieslich, International Journal of Methods in Synthetlc Organic Chemistry NoO 3, Nov.
  • 1969, S. 124.
  • Das Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man l-Hydroxy-2-butanon mit optisch aktivem α-Phenyläthylamin unter reduktiven Bedingungen umsetzt, etwa gemäss
    CH3
    1 3
    CH3
    C1H2
    c3o + HZN-CH*(s)
    cH2-OH Ph
    katalytisch erregter
    oder naszierender
    Wasserstoff
    CH3 (a) (b) CH3
    ICH2 I CH3 und CHZ
    tS)*CH - NH-CH*tS) und (S)*CH WH-CH*(R) ç
    1 1
    CH2-OH Ph Ph (H2-OH
    das erhaltene Gemisch der beiden geometrisch isomeren Forinen von 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol (a) und (b) durch fraktionierte Kristallisation von deren Säureadditionssalzen trennt und das (S) 2-[(α-Phenyl-äthyl]-butan-1-ol isoliert.
  • Als optisch aktives α-Phenyläthylamin wird vorzugsweise (S)(-) α-Phenyläthylamin verwendet.
  • Als Säureadditionssalze von 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol werden vorzugsweise deren Hydrohalogenide, beispielsweise deren Hydrobromid oder Hydrochlorid, verwendet Dss erfindungsgemäss Verfahren stützt sich auf leicht und billig zugängliche Ausgangsstoffe. Alle Operationen sind im grosstechnischen Masstab einfach, mit maximalen Ausbeuten und oekonomisch durchführbar. Es sind keine besonderen Sicherheitsmassnahmen oder teure Spezialeinrichtungen erforderlich. Alle notwendigen Reagentien sind billige technische Produkte.
  • Ein unerwarteter wesentlicher Vorteil dieses Verfahrens besteht darin, dass bei der reduktiven Umsetzung von l-Hydroxy-2-butanon mit (S)(-) α-Phenyläthylamin ein Isomerengemisch aus (S) 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol und (R) 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol erhalten wird, in welchem der Anteil der gewünschten (S)-Form ganz erheblich überwiegt.
  • Dies erleichtert die Herstellung der reinen (S,-Form erheblich und verbessert selbstverständlich die Oekonomie des Verfahrens.
  • Beispiel.
  • Nomenklatur: (R)(S) statt D # L siehe: Cshn, Ingold, Prelog; Experientia XII, Nr 3, S. 81 - 84 (1956), 1) Stereospezifische Herstellung von 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol worin der Anteil sn (S) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol stark überwiegt.
  • 121 g (S)(-) α-Phenyläthylamin und 114,5 g l-Hydroxy-2-butanon werden in 800 ml Äthanol in Gegenwart von 15 g hochaktivem Palladium-Aktivkohle-Katalysator im Autoklaven mit Glaseinsatz bei Raumtemperatur und 100 atü Wasserstoff hydriert.
  • Nach Abfiltrieren.des Katalysators, Verdampfen des Lösungsmittels und Destillieren des Rückstandes erhält man 135 g Isomerengemisch vom Siedepunkt 120 - 1320 C / 4 - 6 mm Hg [α]D20 æ -56,90 (c - 2% in Methanol).
  • Das erhaltene Produkt besteht aus einem Gemisch von (S) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol und (R) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol.
  • Zur Bestimmung des Anteils an R- & S-Form werden 0,05 Mol dieses Gemisches in ca 40 ml Äthanol in Gegenwart von 3 g 10%igem frischem Palladium-Kohle-Katalysator bei Normaldruck und 500 C hydriert, wobei in ca 70 Minuten 0,05 Mol Wasserstoff verbraucht und die a-PhenylAthylgruppe quantitativ abgespalten wird.
  • Das erhaltene Gemisch aus (+)- & (-)-2-Amino-butan-l-ol wird in das Hydrochlorid übergeführt: [α]D20 = +5,78° (c = 1,28 molar = 16,2% in Wasser).
  • [α]D20 von reinem (+)-2-Amino-butan-1-ol . HCl = +11,34° (c = 1 molar = 12,56% in Wasser).
  • Bezeichnen wir: spezifische Drehung 1«) des Isomerengemisches " a LaJ von (+)-2-Amino-butan-l-ol ( [a3 von (-)-2-Amino-butan-l-o1 = ob Anteil von (+)-2-Amino-butan-1-ol im Gemisch = a + b so gilt: (x. +b) + (1 - x) . -b = a // x = .
  • 2b Der Anteil an (+)-2-Amino-butan-1-ol im, Gemisch beträgt demnach 100 # (5,78+11,34) = 75,4%.
  • 2 # 11,34 Demnach beträgt der Anteil an (S) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol im Isomerengemisch ebenfalls 75%.
  • Dieses starke Ueberwiegen der (S)-Fonm ist im Hinblick auf deren Verwendung als Zwischenprodukt für die Herstellung von (S)(+)-N,N'-Äthylen-bis-(2-amino-butan-1-ol), welches sich vom (+)-2-Amino-butan-1-ol ableitet, sehr nützlich.
  • Dieses günstige Ergebnis war nicht vorauszusehen. Wiederholungen dieses Versuches haben ergeben, dass der hohe Anteil der (S)-Form konstant bleibt, wenn die reduktive Alkylierung im gleichen Lösungsmittel durchgeführt wird.
  • Wie das Beispiel 2 zeigt, ist der Anteil der (S)-Fons bei der Umsetzung in Methanol etwas geringer als in Äthanol.
  • 2) (R)(S) 2- [(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol Herstellung in Methanol 88 g frisch destilliertes 1-Hydroxy-2-butanon (1 Mol) und 121 g (S)(-) α-Phenyläthylamin (1 Mol) werden in ca 1100 , Methanol gelöst und mit einer Suspension von 15 g 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator in 20 ml Methanol versetzt.
  • Diese Mischung wird im Autoklaven mit Wasserstoff von 100 atü gesättigt. Die theoritische Menge Wasserstoff (1 Mol) wird bei Raumtemperatur im Laufe von 3 - 5 Stunden aufgenommen. Der Katalysator wird abfiltriert. Das Filtrat wird eingedampft. Der Eindampfrückstand wird im Vakuum destilli Man erhält auf diese Weise 124 - 153 g 3 g 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol vom Siedepumkt 112 - 114° C/2 mm Hg.
  • [α]D20 = -60,45° (c = 2% in Methanol).
  • Nicht umgesetztes (S)(-) α-Phenyläthylamin wird zurückgewonnen.
  • Die Ausbeute bezogen auf verbrauchte α-Phenyläthylamin beträgt 81 - 84% der Theorie.
  • Wird eine Probe dieses Produktes zwecks hydrogenolytischer Abspaltung des α-Phenyläthylrestes katalytisch hydriert, so erhält man 2-Amino-butan-1-ol, das eine spezifische Drehung [α]D20 von +3,6° aufweist.
  • Nach Ao Stoll et al, Helvetica Chimica Acta 26. 929 (1943) ist die spezifische Drehung von reinem (S)(+) 2-Amino-butan-1-ol [α]D20 = +9,8°.
  • Der Anteil an (+)-2-Amino-butan-l-ol beträgt demnach 68,3%.
  • Der Anteil an (S) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino-butan-1-ol im Isomerengemisch beträgt zwangsläufig ebenfalls 68%.
  • 3) Herstellung von optisch reinem (S)(-) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol a) Trennung der Stereoisomeren: 103 g des nach 2) erhaltenen Isomerengemisches werden in 500 ml Aceton, welches 2% Wasser enthält, gelöst. Man setzt eine Spur Methylrot-Indikator zu und leitet unter Rühren bei maximal 400 C Bromwasserstoffgas in die Lösung ein, bis zum Farbumschlag des zugesetzten Indikators.
  • Die erhaltene Suspension wird mit Eiswasser abgekühlt, während 20- 30 Minuten bei 0- 30 C geriihrt und danach genutscht.
  • Der Nutschenrückstand wird mit Äthyläther gewaschen.
  • Man erhält 82 g Produkt vom Schmelzpunkt 179 - 1800 C und einer spezifischen Drehung [α]D25 = -22,6°.
  • Durch Suspendieren dieses Produktes in 500 ml wasserfeuchtem Aceton (Wassergehalt = 1%) bei 400 C und len auf 0° C erhält man optisch reines (S)(-) 2-tsa-Phnyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol . hydrobromid.
  • Ausbeute: 78 g (das sind 98% bezogen auf das eingesetzte (R)(S)-Gemisch).
  • Schmelzpunkt: 185° C.
  • [α]D20 = -23,8° (c = 2% in Methanol).
  • Für die Trennung der Stereoisomeren kann man sich auch des Hydrochlorides bedienen, indem man anstelle von Bromwasserstoffgas Chlorwasserstoffgas verwendet.
  • Das Lösungsmittel Aceton kann auch durch wasserfeuchtes Methyläthylketon ersetzt werden.
  • b) Freie Base Diese wird aus ihrem Hydrohromid wie folgt in optimaler Ausbeute und Reinheit erhalten: 200 g (0,728 Mol) (S)(-) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol . hydrobromid werden in 1500 ml Wasser suspendie, mit 500 ml Methylenchlorid und ca 1,5 Mol Natriinhydroxid versetzt.
  • Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet, eingedampft und im Vakuum destilliert.
  • Ausbeute: 137,3 g (S)(-) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol, das sind 97,7% der Theorie.
  • [α]D20 = -57,2° (c = 2% in Methanol).
  • Refraktionsindex: n (200 C) - 1,520.
  • Kp: 96 - 980 C / 0,8- 1 znn Hg.
  • 4) Direkte Herstellung von (S)(-) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-11,45 g frisch destilliertes 1-Hydroxy-2-butanon (0,13 Mol) und 12 g (S)(-) a-Phenyläthylamin in ca 100 ml Methanol werden mit 1,5 10%igem Palladium-Kohle-Katalysator versetzt und im Autoklaven bei Raumtemperatur mit 100 atü Wasgerbstoff hydriert.
  • Nach 6 Stunden ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Der Katalysator wird abfiltriert und mit Methanol gewaschen. Der Methanol wird im Vakuum abgedampft.
  • Der flüssige Rückstand wird in 60 ml feuchtem Aceton (Wassergehalt 0,7 ml) gelost und mit Methylrot-Indikator versetatt bei Eistemperatur wird HBr-Gas bis zum Farbumschlag eingeleitet. Man rührt noch 30 Minuten bei Eistemperatur und filtriert danach das ausgeschiedene (S)(-) 2-[(S)-(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol . hydrobromid ab.
  • Das rohe Produkt wird durch Suspendieren in 60 ml feuchtem Aceton (Wassergehalt 1,2 ml) gereinigt.
  • Ausbeute: 10,1 g (74% der Theo Schmelzpunkt: 184 - 1850 C.
  • Äquivalentgewicht: ber. 274; gef. 275 (titriert mit 0,1 N AgNO3) [α]D20 = -23,8° (c = 2% in Methanol).

Claims (3)

PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von (S) 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol, dadurch gekennzeichnet, dass man das durch mikrobiologische Oxydation von 1,2-Butylenglykol mit hoher Ausbeute erhältliche 1-Hydroxy-2-butanon unter reduktiven Bedingungen mit optisch aktivem a.Phenyläthylamin umsetzt, das erhaltene Gemisch der beiden geometrisch isomeren Formen von 2-[(α-Phenyl-äthyl )--ino)-butan-l-ol durch fraktionierte Kristallisation von deren Säureadditionssalzen trennt und das (S) [(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-1-ol isoliert.
2. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man als optisch aktives α-Phenyläthylamin vorzugsweise das (S)(-) α-Phenyläthylamin verwendet.
3. Verfahren nach Patentanspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung von l-Hydroxy-2-butanon mit α-Phenyläthylamin in Gegenwart von katalytisch erregtem oder naszierendem Wasserstoff durchführt.
4, Verfahren nach Patentanspruch i, dadurch gekennzeichnet, dass man als Säureadditionssalze von 2-[(α-Phenyl-äthyl)-amino]-butan-l-ol deren Hydrohalogenide, vorzugsweise deren Hydrobromid oder Hydrochlorid, vetuendet.
DE2122921A 1970-08-25 1971-05-10 Verfahren zur Herstellung von (S)2-eckige Klammer auf (S)-(alpha-Phenyl-äthyI)-amino eckige Klammer zubutan-1-ol Expired DE2122921C3 (de)

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