DE2118917A1 - In 2 Stellung substituierte Pyrazolo eckige Klammer auf 1,5 a eckige Klammer zu pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneipraparate - Google Patents
In 2 Stellung substituierte Pyrazolo eckige Klammer auf 1,5 a eckige Klammer zu pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ArzneipraparateInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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-
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
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Description
11 In 2-Stellung substituierte Pyrazolo-/!,5-a/-pyridine, Verfahren
zu ihrer Herstellung und Arzneipräparate "
Priorität: 25. September 1970, Japan, Nr.
33985/70
Die Erfindung betrifft in 2-Stellung substituierte Pyrazolo-/i>
5-%/-pyridine der allgemeinen Formeln I und II
(D -
(II)
in denen X ein Halogenatom, eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder eine nieder-Alkoxygruppe bedeutet.
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der
Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man
2098U/1S88
(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II
(1) eine Schiff'sehe Base eines l-Amino-2-picoliniumsalzes
oxydiert oder
(2) ein l-Acylirnino-2-picolin dehydratisiert und
(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I eine nach (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II
nitrosiert.
fc Die Verbindungen der allgemeinen Formel II können auch nach
Bower, J. Chem. Soc. (1957)» S. 4510, hergestellt werden.
Die Einführung der Nitrosogruppe in die 3-Stellung der Pyrazolo-/Ϊ,5-§7-pyridine
der allgemeinen Formel II wird vorzugsweise durch direkte Nitrosierung vorgenommen. Hierbei wird eine Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einem Überschuss eines nitrosierend wirkenden Agens in Wasser oder einem organischen
lösungsmittel, das Essigsäure oder eine Mineralsäure enthält, umgesetzt. Als nitrosierend wirkendes Agens kann z.B. salpetrige
Säure, Natrium- und Kaliumnitrit, Äthyl-, Butyl- Und Amylnitrit und Uitrosylchlorid verwendet werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I weisen vorzügliche antimikrbbielle Viirkungen auf«, Sie dienen insbesondere als
Arzneimittel zur Bekämpfung der Tuberkulose, der Trichomoniasis
und eitriger Entzündungen. Dies ist aus der Tabelle I ersichtlich.
209 8 H/1663
NJ CD CO CO
Bestimmung der Wachstumshemmung bei Mikroorganismen; Minimale Heramkonzentration,
Verbindungen der allgemeinen Formell:
| X | 0-OCH5 : | |
| (D | m-Cl | ITi-OCH5 |
| CVj | m-Br ; | Vergleichsverbindungen: |
| (3) | p-Cl i | |
| (4) | p-Br ' | |
| (5) | p-OH | |
| (6) P-OCOCH5 | ||
| (7) | ||
| (8) |
Bacillus subtilis
0,5> 1
0,2 1 >
5 5
(9) 2-Äthyl-thioisonicotinsäureamid: (Tuberculostatikum)
(10) l-(2-Hydröxyäthyl)-2-methyl-5-nitro imidazol (gegen Trichomoniasis wirksame
Verbindung) Staphylococcus Pencillium Trichomonas Mbrcobacterium
aureus J 189 chrysogenus foetus tuberculosis,
Stamm Aoyama B
■
0,78
1>
10
10
10
5>
0,4
20
20-
20-
4
2
2
2,5
1
10
10
2,5 2,5 1
2,5 2,5
10
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
300 ing (0,0013 ίΊοΙ) 2-(p-Chlorp]ienyl)-pyrazolo-Zl,5-a7-pyridiii
werden in 8 ml Eisessig aufgelöst. Diese Lösung wird unter Rühren bei Raumtemperatur mit 1,8 ml (0,0013 Mol) einer Lösung von
1 g Natriumnitrit in 20 ml Wasser tropfenweise versetzt. Nach beendeter Zugabe wird das Gemisch weitere 2 Stunden gerührt.
Die ausgefallenen gelblich-grünen Kristalle werden abfiltriert ™ und in 20 ml Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms werden bläulich-grüne Kristalle erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden 200 mg (60 cß>) 2-(p-Chlorphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-a./~pyridin vom Pp. 201,5
bis 202,5 C in Form grüner Nadeln erhalten.
Die ausgefallenen gelblich-grünen Kristalle werden abfiltriert ™ und in 20 ml Chloroform aufgelöst. Diese Lösung wird mit einer wässrigen Natriumcarbonatlösung gewaschen und anschliessend
über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Chloroforms werden bläulich-grüne Kristalle erhalten. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol werden 200 mg (60 cß>) 2-(p-Chlorphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-a./~pyridin vom Pp. 201,5
bis 202,5 C in Form grüner Nadeln erhalten.
Unter Verwendung von 2-(p-Bromphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2-(p-Brom-• phenyl)-3-nitrosopyrazölo-/i,5-a7-pyridin vom Fp. 198 bis
199 C in 93prozentiger Ausbeute erhalten.
199 C in 93prozentiger Ausbeute erhalten.
Unter Verwendung von 2-(m-BrompIienyl)-pyrazolo-/l,5-a/-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebeiien Verfahren 2-(m-Broi;iphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-a_/-pyridin
vom J1P. 209 bis
211 C in 64prozontiger Ausbeute erhalten.
211 C in 64prozontiger Ausbeute erhalten.
20981 U1668
Beispiel 4
Unter Verwendung von 2-(o-Methoxyphenyl)~pyrazolo-/i,5-q7-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2-(o-Methoxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/!,5~a7-pyridin vom
Pp. 144 bis 145 C in 73prοζentiger Ausbeute erhalten.
Unter Verwendung von 2-(m-Chlorphenyl)-pyrazolo-/l,5-a/-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2~(m-Chlorphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/l,5-^7-pyridin
vom Fp. 215 bis 216 G in 9Oprozentiger Ausbeute erhalten.
Unter Verwendung von 2-(p-Acetoxyphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2-(p-Acetoxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-a7~py2'idin
vom Ip. 188 bis 189°C in 89prozentiger Ausbeute erhalten.
Unter Verwendung von 2-(p-Hydroxyphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2~(p-Hydroxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-a7-pyridin vom
Pp. 266 bis 27O0C in 92prozentiger Ausbeute erhalten.
•Beispiel 8
Unter Verwendung von 2-(m~Methoxyphenyl)-pyrazolo-/lf5-a7-pyridin
wird nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren 2-(m-Hethoxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/!,5-aJ-pyridin vom
Pp. 152 bis 154°C in 81prozentiger Ausbeute erhalten.
2098U/1668
Beispiel 9
Ein Gemisch aus 3,47 g l-(m-Ghlorbenzaldiraino)-2-picoliniuia-
in Tabelle II;/
jodid (allgemeine Formel III/ X = m-Cl; Fp. = 179 bis 180°C; gelbliche Nadeln aus Äthanol) und 2,5 g Jod in 50 ml Pyridin v/ird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren
der flüchtigen Bestandteile des Gemisches wird der dunkelgefärbte Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 1,49 g
2-(mi-Chlorphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin erhalten. Nach Umkristallisieren aus "Rsrigsäureäthylester liegt die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom Pp. 128 bis 129°C vor.
jodid (allgemeine Formel III/ X = m-Cl; Fp. = 179 bis 180°C; gelbliche Nadeln aus Äthanol) und 2,5 g Jod in 50 ml Pyridin v/ird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach Abdestillieren
der flüchtigen Bestandteile des Gemisches wird der dunkelgefärbte Rückstand an Kieselgel unter Verwendung von Benzol als Elutionsmittel chromatographiert. Es werden 1,49 g
2-(mi-Chlorphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin erhalten. Nach Umkristallisieren aus "Rsrigsäureäthylester liegt die Verbindung in Form farbloser Nadeln vom Pp. 128 bis 129°C vor.
Tljnter Verwendung der in der Tabelle II aufgeführten substituier-
l-Benzaldlmlno-2-picoliniumjodiden
ten /der allgemeinen Formel III werden nach dem oben beschriebenen
Verfahren die entsprechend substituierten Verbindungen der allgemeinen Formel II hergestellt.
2098U/1668
(III)
Verbindung der all- \ gemeinen Formel III, '
X Pp., 0C
Verbindung der allgemeinen Formel II
Fp., 0C umkristallisiert Ausbeute,
aus Prozent
| P-Cl | 176-177 | 178-179 | - Essigsäureäthyl ester |
43 |
| p-Br | 161-164 | 193-194 | Es s igsäur eäthyl- ester |
52 |
| m-Br | 154-157 | 116-118 | Essigsäureäthyl ester |
48 |
| 0-OCH3 | 158-160 | Öl | — | 70 _ V |
| P-OCOCH5 | — | 142-143 | Essigsäureäthyl ester |
98 b> |
| p-OH | 196-197 | 204-205 | Methanol | 27 |
| m-0CH3 | 149-152 | 65- 66 | Methanol | 62 |
gelbliche Nadeln nach Umkristallisieren aus Äthanol.
gestellt, der X die p-OH-Gruppe bedeutet, mit Essigsäureanhydrid her-/
Eine eisgekühlte Lösung von 2,46 g l-(m-Chlorbenzoyliniino)-2-
picolin "(Fp. 880C, farblose Nadeln aus η-Hexan- Ess igsäur eäthylester)
in 38 ml Pyridin wird nach und nach mit 3,8 ml Phosphor- oxychlorid versetzt. ITach vollständiger Zugabe wird das Reaktionsgeraisch
5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und anschliessend
unter vermindertem ."üx'uck zur Trockene eingedampft. 13er dunkelgefärbte
Rückstand wird mit V/asser behandelt und gründlich mit Hethylciichlorid extrahiert. Der Hethylcnchloridextrakt wird r.it
2 0 9 8 1 A / H- B B
Wasser gewaschen und über v/asserfreiem Natriumsulfat getrocknet,
Uach Abdestillieren des Methylenchlorids wird ein dunkelgefärbter Rückstand erhalten, der an Kieselgel unter Verwendung
von Benzol als-Elutionsmittel chromatographiert wird. Es werden
0,516 g 2-(m-Ghlorphenyl)-pyrazolo-/l,5-a/-pyridin erhalten.
Die Identität dieser Verbindung mit der in-Beispiel 9 hergestellten
wurde durch den Mischschmelzpunkt und den Vergleich der Infrarot-Spektren nachgewiesen.
2098U/166 8
Claims (1)
- Patentansprüche'SlJ In 2-Stellung substituierte Pyrazolo-/l,5-a7-pyridine der allgemeinen Formeln 1 und II(D (II)in denen X ein Halögenatom, eine Hydroxyl-, Acetoxy- oder eine nieder-Alkoxygruppe "bedeutet.2. 2-(.p-Chlorphenyl)-3~nitrosopyrazolo-/l,5-a7-pyridin.3. 2-(p-Bromphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/l>5-a7~pyridin·4. 2-(m-Bromphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/il5-a7-pyridin.5. 2-(o-Methoxyphenyl)-3-nitroaopyrazolo-/l,5-a7-pyridin,6. 2-(m-Chlorphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-^7-pyridin·7. 2-(p-Äcetoxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/lf5-a7-pyridin·8. 2-(p-Hydroxyphenyl)-3-nitroaopyrazolo-i/l,5-a7-pyridin,9. 2-(m-Methoxyphenyl)-3-nitrosopyrazolo-/i,5-^7-pyridin.10. 2-(p-Chlorphenyl)-pyrazolo-/lf5-a/-pyridin.11. 2-(p-Bromphenyl)-pyrazolo-/lt5-^7-pyridin.12. 2-(m-Brojnphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin.13. 2-(o-Methoxyphenyl)-pyrazolo-/i,5-a7-pyridin.14. 2-(m-Chlorphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyridin.2098U/16681 15. 2-(p-Acetoxyphenyl)-pyrazolo-/i,5-^7-py^idin.16. 2-(p-Hydroxyphenyl)-pyfazolo-/l,5-a7-pyridin.17. 2-(m-Methoxyphenyl)-pyrazolo-/l,5-a7-pyi'idin.18. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch bis 17f dadurch gekennzeichnet, dass man(a) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel II (Γ) eine Schiffsche Base eines l-Amino-2-picoliniurnsalzes oxydiert oder(2) ein l-Aeylimino-2-pieolin dehydratisiert und(b) zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I ,eine nach (a) erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II nitrosiert.19. Arzneipräparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt von mindestens einer Verbindung der allgemeinen Formel I und gegebenenfalls üblichen pharoakologisch verträglichen Trägerstoffen und/oder Verdiinnungemitteln.209814/1668ORIGINAL INSPECTS©
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| FR2107957B1 (de) | 1975-01-17 |
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|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
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