DE2117571A1 - Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 Leverkusen - Google Patents
Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I. Arfm: Farbenfabriken Bayer AG, 5090 LeverkusenInfo
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Description
2117571 FARBENFABRIKEN BAYER AG
KS/KK '· ΑΡί?· 1971
Ib (Pha)
Unsymmetrische 1,4-Dihydropyridincarbonsäureester, Verfahren
zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel I
Die vorliegende Erfindung betrifft neue unsymmetrische 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureester,
mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere
als Coronarmittel.
Es ist bereits bekannt geworden, daß man 2,6-Dimethyl-4-phenyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäurediäthylester
erhält, wenn man Benzylidenacetessigsäureäthylester mit ß-Aminocrotonsäureäthylester
oder Acetessigsäureäthylester und Ammoniak umsetzt (Knoevenagel, Ber. 31., 743 (1898)). Nach dieser Methode wurden
symmetrische Dihydropyridine hergestellt, während die unsymmetrischen Ester der 1,4-Dihydropyridine bisher noch nicht bekannt
geworden sind.
Es wurde gefunden, daß die neuen unaymmetrlachen 1,4
hydropyridindicarbonsäureester der Formel
R2OOC v \Ji COOR4
(D
in welcher
R für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SO-
Le A 13 575 - 1 -
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Alky!gruppen (η = 0-2) substituiert ist und
der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert
ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls
durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-,
Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und
R und R gleich oder verschieden sind und für
Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen und
4'
R und R voneinander verschieden sind und für
R und R voneinander verschieden sind und für
einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff
rest, der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen
und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen,
starke Coronarwirkimg und ant !hypertensive Eigenschaften
aufweisen.
Weiterhin wurde gefunden, daß man die unsymmetrischen 1,4-dihydropyridindicarbonsäureester
der Formel (I) erhält, wenn man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der Formel
J20R1
R-CH=C^ ρ (II) XCOOR
in welcher
12
R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
entweder mit Enaminocarbonsäureestern der Formel
Le A 13 575 - 2 -
209843/1152
R^-C=CH-COOR4
NH2
(III)
in welcher
3 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
oder mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäureestern der Formel.
R3-C0-CH2-C00R4
(IV)
in welcher
3 4
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
R und R die oben angegebene Bedeutung haben,
in Wasser oder inerten organischen Lösungsmitteln umsetzt.
Überraschenderweise zeigen die erfindungsgemäßen unsymmetri schen 1,4-Dihydropyridine eine erheblich höhere coronarerweiternde
Wirkung als die aus dem Stand der Technik bekannten symmetrischen 1,4-Dihydropyridine. Die erfindungsgemäßen
Stoffe stellen somit eine Bereicherung der Pharmazie dar.
Verwendet man 3'-Nitrobenzylidenacetessigsaure-methy!ester
und ß-Aminocrotonsäureisopropylester als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema
wiedergegeben werden:
Le A 13 575
COOCH
CH3
CH=C-CO-CH, + H2N-C=CH-COO-CHC^
CH=C-CO-CH, + H2N-C=CH-COO-CHC^
CH,
- 3 209843/1152
In den Formeln II, III und IV steht
R vorzugsweise für einen Phenylrest, der durch liitro-, Cyan-, Azido- oder durch SQ -Alkylgruppen
(n = 0 - 2), insbesondere durch Nitro-
oder Cyangruppen mono- oder disubstituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch
Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen, vorzugsweise durch Halogen, insbesondere■durch Chlor substituiert
ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal 3, vorzugsweise 1 oder 2 .beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch
Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-,
Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest, wobei die Alkyl- und Alkoxygruppen vorzugsweise
1 oder 2 Kohlenstoffatome enthalten und unter Halogen Fluor, Chlor oder Brom zu verstehen ist und wobei die vorerwähnten
Pyridyl-, Pyrryl-, Thenyl- und Furylreste vorzugsweise durch einen Alkylrest mit 1-2
Kohlenstoffatomen und der Pyrimidylrest vorzugsweise zusätzlich durch 1 oder 2 Methoxy-
oder Äthoxygruppen substituiert sind, 5
R und R , die gleich oder verschieden sind, vorzugseise für Wasserstoff oder einen geradkettlgen
oder verzweigten Alkylrest mit 1-4 Kohlenstoffatomen, insbesondere für die Methylgruppe
und
4
R und R , die immer voneinander verschieden sein müssen, jeweils für einen geradkettigen, verzweigten
oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise
mit 1-6 Kohlenstoffatomen, insbesondere für eine aliphatische Kohlenwasserstoff-
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kette mit 1-3 Kohlenstoffatomen, wobei die Kohlenwasserstoffkette gegebenenfalls durch
1 oder 2 Sauerstoffatome, vorzugsweise durch ein Sauerstoffatom unterbrochen und/oder durch
eine Hydroxylgruppe substituiert ist.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Ausgangsstoffe sind bereits bekannt oder können nach bekannten Methoden hergestellt werden.
Als Beispiele seien genannt:
a) Yliden-ß-ketocarbonsäureester
2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
2'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester, 2*-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropylester, 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureallylester,
4'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester, 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3f-Cyanbenzylidenacetessigsäurepropargylester,
4'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäure-t-butylester,
3'-Nitro-4'-chlorbenzylidenacetessigsäureisopropylester,
3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäurecyclohexylester,
3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester,
3-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Nitro-4'-methoxybenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Cyan-4'-methylbenzylidenacetessigsäureäthylester,
2f-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-Azidobenzylidenacetessigsäureäthylester, 3'-Azidobenzylidenacetessigsisopropargylester, 41-Azidobenzylidenacetessigsäuremethylester,
4·-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäureäthylester,
2'-SuIfinylmethylbenzylidenacetessigsäuremethylester,
2'-SuIfonylmethyl-
Le A 13 375 - 5 -
209 8 43/1152
benzylidenacetessigsäureisopropylester, 4·-SuIfonylmethylbenzylidenacetessigsäureäthylester
, (1'-Naphthyliden)-acetessigsäuremethylester, (1 T-Ifaphthyliden)acetessigsäureäthylester,
(2' -Naphthyliden)acetessigsäxireäthylester,
2' -Äthoxy- (1 ' -naphthylxden)acetessigsäuremethylester,
2-Methoxy-(1 '-naphthyliderOacetessigsäureäthylester,
5'-Brom-(1'-naphthylidenjacetessigsäuremethylester,
(2'-Chinolyl)-methylidenacetessigsäureäthyl
ester, (3'-Chinolyl)methylidenacetessigsäuremethylester,
(A-'-ChinolyiJ-methylidenacetessigsäureätliylester, (81- «
Chinolyl)methylidenacetessigsäureäthy!ester, (1 'r-Ghinolyl)methylidenacetessigsäuremethylester,
(3'rr chinolyl)me-thylidenacetessigsäuremethylester, ck-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester,
oO-Pyridylmethylidenacetesslgsätireäthylester,
<&-PyridylmethylMenacetessigsäureallylester,
ot»-Pyridylmethylidenacetessigsäurepropargylester,
dlj-Pyridylmethylidenacetessigsäiirecyclohexalester,
ß-Pyridylmethylidenacetessigsäure-ßmethoxyäthylester,
ß-PyridylmethylidenaGetessigsäureäthylester,
Jf -Pyridylmethylidenacetesslgsäuremethylester,
6' -Methyl- cL-pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester,
4' ,6'-Diinethoxy-(5'-pyrimidyl)-methylidenacetessigsäureäthylester,
(2'-Thenyl)-methylidenacetessigsäureäthylester,
(2'-Furyl)-met]iylidenacetessigsäureallylester,
(2'-Pyrryl)-acetessigsäuremethylester,
3' -Nitro-c^-benzylidenpropionylessigsäureäthylester,
c^-Pyridylmethylidenpropionylessigsäuremethylester.
b) ß-Ketocart>onsäureester
Formylessigsäureäthylester, Acetessigsäuremethylester, Acetessigsäureäthylester, Acetessigsäurepropylester,
Acetessigsäureisopropylester, Acetessigsäurebutylester, Acetessigsäure-t-butylester, Acetessigsäure-(cA- oder ß-)-methoxyäthylester,
Acetessigsäure-(o6- oder ß-)-äthoxyäthylester, Acetessigsäure-(ei»- oder ß-)-propoxyäthyl-
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ester, Acetessigsäure-(*- oder ß-)-hydroxyäthylester,
Acetessigsäureallylester, Acetessigsäurepropargylester,
Acetessigsäurecyelohexylester, Propionylessigsäuremethylester,
Proplonylessigsäureäthylester, Propionylessigsäureisopropylester,
Butyrylessigsäureäthylester.
c) !^aminocarbonsäureester
ß-Aminocrotonsäuremethylester, ß-Aminocrotonsäureäthylester,
ß-Aminocrotonsäureisopropylester, ß-Aminocrotonsäurepropylester,
ß-Aminocrotonsäureallylester, ß-Aminocrotonsäurebutylester,
ß-Aminocrotonsäure-ß-methoxyäthylester,
ß-Aminocrotonsäiire-ß-äthoxyäthylester, ß-Aminocrotonsäure-ß-propoxyäthylester,
ß-Aminocrotonsäure-tbutylester, ß-Aminocrotonsäiirecyclohexylester, ß-Aminoß-äthylacrylsätireäthylester.
Als Verdünnungsmittel kommen Wasser und alle inerten organischen Lösungsmittel infrage. Hierzu gehören vorzugsweise
Alkohole wie Äthanol, Methanol, Äther wie Dioxan, Diäthyläther, oder Eisessig, Pyridin, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid
oder Acetonitril.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa
20 und etwa 2300C, vorzugsweise bei Siedetemperatur des Lösungsmittels
.
Die umsetzung kann bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem
Druck durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens werden
die an der Reaktion beteiligten Stoffe jeweils etwa in molaren Mengen eingesetzt. Das verwendete Ammoniak wird
zweckmäßig im Überschuß zugegeben.
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Als neue Wirkstoffe seien im einzelnen genannt:
2,6-Dimethyl-4-(2·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3~metliylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-'
dicarbonsäure-3-niethylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsä'ure-3-äthylester-5-methylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-raethylester
2,6-Dimethyl-4-(2·-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-propylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-3-allylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3 >5-dicarbonsäiire-3-äthylester-5-inethylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
2-Methyl-6-äthyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
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2-Methyl-6-isopropyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure~3-äthylester-5~ß-methoxyäthylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-ß-propoxyäthylester
'2,6-Dimethyl-4-(3f-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsätire-3-methylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propargylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester
2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind als Arzneimittel verwendbar. Sie haben ein breites und vielseitiges
pharmakologisches WirkungsSpektrum.
Im einzelnen konnten im Tierexperiment folgende Hauptwirkungen nachgewiesen werden:
1) Die Verbindungen bewirken bei parenteraler und oraler, vorzugsweise perlingualer Applikation eine deutliche
und langanhaltende Erweiterung der Coronargefäße. Diese
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Wirkung auf die Coronargefäße wird durch einen gleichzeitigen
Nitrit-ähnlichen, herzentla'stenden Effekt verstärkt. Die Verbindungen sind, sowohl was die absolute
'Wirkungsstärke als auch die perlinguale Resorption betrifft, den bekannten symmetrischen Dihydrapyridincarbonsäureestern
deutlich überlegen. Sie beeinflussen bzw. verändern den Herzstoffwechsel im Sinne einer Energieersparnis
.
2) Die Erregbarkeit des Reizbildungs- und Erregungsleitungssystems
innerhalb des Herzens wird herabgesetzt, so daß eine in therapeutischen Dosen nachweisbare Antiflimmerwirkung
resultiert.
3) Der Tonus der glatten Gefäßmuskulatur wird unter der Wirkung
der Verbindungen stark vermindert.
4) Die Verbindungen senken den Blutdruck von normotonen und
hypertonen Tieren und können somit als ant!hypertensive
Mittel verwendet werden.
5) Die Verbindungen haben stark muskulär-spasmolytische Wirkungen,
die an der glatten Muskulatur des Magens, Darmtraktes des Urogenitaltraktes und des Respirationssystems
deutlich werden.
Die neuen Wirkstoffe können in bekannter Weise in die üblichen Formulierungen übergeführt werden, wie Tabletten,
Kapseln, Dragees, Pillen, Granulate, Aerosole, Sirupe, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen, unter Verwendung
inerter, nichttoxischer, pharmazeutisch^ geeigneter Trägerstoffe oder Lösungsmittel. Hierbei soll die therapeutisch
wirksame Verbindung jeweils in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtiaisciitmg vor-
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handen sein, d.h. in Mengen, die ausreichend sind, um den angegebenen Dosierungsspielraum zu erreichen.
Die Formulierungen werden beispielsweise hergestellt durch Verstrecken der Wirkstoffe mit Lösungsmitteln und/oder Trägerstoffen,
gegebenenfalls unter Verwendung von Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln, wobei z.B. im Fall der
Benutzung von Wasser als Verdünnungsmittel gegebenenfalls organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet
werden können.
Als Hilfsstoffe seien beispielhaft aufgeführt:
Wasser, nichttoxische organische Lösungsmittel, wie Paraffine (z.B. Erdölfraktionen), pflanzliche Öle (z.B. Erdnuß-/
Sesamöl), Alkohole (z.B. Äthylalkohol, Glycerin), Glykole (z.B. Propylenglykol, Polyäthylenglykol); feste Trägerstoffe,
wie z.B. natürliche Gesteinsmehle (z.B. Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide), synthetische Gesteinsmehle (z.B^1
hochdisperse Kieselsäure, Silikate), Zucker (z.B. Roh-, Milch- und Traubenzucker); Emulgiermittel, wie nichtionogene
und anionische Emulgatoren (z.B. Polyoxyäthylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyäthylen-Fettalkohol-Äther, Alkylsulfonate,
und Arylsulfonate), Dispergiermittel (z.B. Lignin, Sulfitablaugen, Methylcellulose, Stärke und Polyvinylpyrrolidon)
und Gleitmittel (z.B. Magnesiumstearat, Talkum, Stearinsäure und Natriumlaurylsulfat).
Die Applikation erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise oral oder parenteral, insbesondere perlingual oder intravenös
.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich außer den genannten Trägerstoffen auch,Zusätze,
wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat
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zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen, wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke, Gelatine und dergleichen
enthalten. Weiterhin können Gleitmittel, wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren
mitverwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und/ oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind,
können die Wirkstoffe außer mit den obengenannten Hilfsstoffen mit verschiedenen Geschmacksaufbesserern oder
Farbstoffen versetzt werden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe unter Verwendung geeigneter flüssiger
Trägermaterialien eingesetzt werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei
intravenöser Applikation Mengen von etwa 0,0001 bis 1 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,0005 bis 0,1 mg/kg Körpergewicht
pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen, und bei oraler Applikation beträgt die Dosierung
etwa 0,005 bis 10 mg/kg, vorzugsweise 0,05 bis 5 mg/kg Körpergewicht pro Tag.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit
vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und
deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt
bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger
als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten
werden muß* Im Fall der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über
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den Tag zu verteilen. Für die Applikation in der Humanmedizin ist der gleiche DosierungsSpielraum vorgesehen.
Sinngemäß gelten hierbei auch die obigen Ausführungen.
Nach 1O-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3
'-nitrophenyl)-1 ^-dihydropyridine, S-dicarbonsäure^- .
methylester-5-äthylester vom Fp. 158°C (Äthanol) erhalten.
Ausbeute 67 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
uni7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 1470C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 70 % .d.Th.
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 14,0 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureallylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-allylester
vom Fp. 11O0C (Essigester/Petroläther)
erhalten. Ausbeute 63 % d.Th.
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 12,7 g 3!-Nitro-
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benzylidenacetessigsäuremethylester, 7,0 g^ Acetessigsäurepropargylester
und 6 ml konz. Ammoniak-in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitropheayl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propargylester
vom Fp. 111 - 113°C (Petroläther/Essigester) erhalten.
Ausbeute 70 % d.Th.
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Isopropanol wurde der
2,6-Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -1,4-diliyäropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 148 C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60 % d.Th.
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 13,4 g 31-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthyles"fcer,
9,2 g Acetessigsäure-ß~propoxyäthylester
und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 296-Dimethyl-4-(3l-nitrophenyl)-1,4-di-
hydropyridixi=-3, S-dicarbonsäure^-ätliylester-S-ß-propoxyäthy!ester
vom Fp. "75°C (Petroläther/Essigester) erhalten.
Ausbeute 46 % d.Th.
Nach 10-stiindigem Erhitzen einer Lösung von 14,9 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäure-ß-methoxyäthylester
und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde
der 2,6-Dimethyl-4- ( 3f -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3~äthylester-5-ß-metho3c^äthylester
vom Fp. 108°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.
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Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde
der 2,6-Dimethyl-4-(3' -nitrophenyl) -1,4-dihydropyridin-3,S-dicarbonsäure^-äthylester-S-allylester
vom Pp. 125 1260C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 55 %
d.Th.
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
7,0 g Acetessigsäurepropargylester und 6,0 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin
3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propargylester vom Fp.
132 - 133°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 54 % d. Th.
Durch 8-stÜndiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 9,2 g ß-Aminocrotonsäurecyclohexylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3*-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-cyclohexylester
vom Fp. 135°C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 44 % d.Th.
Nach 10-stiindigem Erhitzen einer Lösung von 14,2 g 3f-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester
und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureallylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure^-isopropylester-S-allylester
vom Fp. 96 - 970C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 58 % d.Th.
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Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 14,1 g 3!-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
7,0 g Acetessigsäurepropargylester uxi 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol
wurde der 2,6-Dimethy1-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-propargylester
vom Fp. 143,50C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute
59 % d.Th.
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 14,1 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureisopropylester,
7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-isopropylester-5-propylester
vom Fp. 109 - 1100C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 54 %
d.Th.
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 12,7 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester
und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 174°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 48 % d.Th.
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 2'-Nitrobenzylidenacetessigsäuremethylester,
7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde
der 2,6-Dimethyl-4-(2'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester
vom Fp. 127 128°C (Isopropanol) erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
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Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 13,4 g 4*-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy1-4_(41-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten.
Ausbeute 85 % d.Th.
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 15,2 g 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 163 - 164 C (Äthanol/Wasser) erhalten. Ausbeute 40 % d.Th.
Nach 8-stündigem Erhitzen einer Lösung von 15,2 g 3'-Nitroo'-chlorbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6'-chlorphenyl)-1,^dihydropyridine,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 1520C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 41 % d.Th.
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 14,5 g 3'-Nitro-6'-chlorbenzylidenacetessigsäuremethylester
und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitro-6«-chlorphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 1630C erhalten. Ausbeute 54 % d.Th.
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Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g 3'-Nitrobenzylidenacetessigsäureäthylester,
7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-propylester
vom Fp. 131 - 133 C (Petroläther/Essigester) erhalten. Ausbeute 49 % d.Th.
Nach 10-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 2f-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 1780C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 65 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'
-cyanphenyl) -1,4-dihy,dr opyridin-3 j 5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 152°C (Äthanol) erhalten, Ausbeute 49 % d.Th.
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 12,2 g 2'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester,
7,1 g Acetessigsäureallylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy 1-4-(2·-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-allylester
vom Fp. 148°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 24 % d.Th.
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Beispiel -24:
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 12,9 g 2'-Cyanbenzylidenaeetessigsäurepropylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml !Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-(2l-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-propylester
vom Fp. 188°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 51 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 11,5 g 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäuremethylester,
6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3»5-dicarbonsäure-S-methylester-S-äthylester
vom Fp. 1500C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 68 % d.Th.
Nach 8-stündigem Kochen einer Lösung von 12,2 g 3'-Cyanbenzylidenacetessigsäureäthylester
und 7,1 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(3'-cyanphenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 133 - 1340C (Petroäther/ Essigester) erhalten. Ausbeute 55 % d. Th.
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 12,5 g 4'-Methylmercaptobenzylidenacetessigsäuremethylester,
6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2t6-Dimethyl-4-(4l-methylmercaptophenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 1630C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 60 % d.Th.
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Beispiel 28: .
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 10,5 g 2'-Thenylmethylidenacetessigsäuremethylester
und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethy1-4-(2'-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 1420C (Methanol) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,5 g 2'-Thenylmethylid'enacetessigsäuremethylester
und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester
in 50 ml.Methanol wurde der 2,5-Dimethyl-4-(2·-thenyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 121 - 122°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 41 % d.Th.
Nach iO-stündigem Kochen einer Lösung von 10,9 g Λ-Pyridylmethylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g ß-Amincrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(,/.
-pyridyl )-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 199 - 2000C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 63 % d.Th.
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ek-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester
und 7,2 g ß-Amirtocrotonsäureisopropylester in,50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(ot-pyridyl)
-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 1880C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 40 % d.Th.
Le A 13 575 - 20 -
209843/1152
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 11,6 g efe-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester,
7,2 g Acetessigsäurepropylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde
der 2,6-Dimethyl-4-(cfc-pyridyl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-^-propylester-S-isopropylester
vom Fp. 153 154°C (Essigester/Petroläther) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Durch 10-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ok-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethy!ester
und 7,0 g ß-Aminocrotonsäurepropargylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(dt»-pyridyl)
-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methyl- φ
ester-5-propargylester vom Fp. 194 - 1950C (Äthanol) erhalten.
Ausbeute 42 % d.Th.
Nach 10-stündigem Erhitzen einer Lösung von 13,4 g
oU-Naphthylidenacetessigsäureäthylester und 7,2 g ß-Aminocrotonsäureisopropylester
in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(cjü-naphthyl)
-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-isopropylester
vom Fp. 167°C erhalten. Ausbeute 38 % d.Th.
Beispiel 55:
äjk
Durch 8-stündiges Kochen einer Lösung von 13,4 g«^-Naphthylidenacetessigsäureäthylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Methanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(oL-naphthyl)
-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-äthylester-5-methylester
vom Fp. 196 - 197°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 45 % d.Th.
Le k 15 575 - 21 -
209843/1152
BÄD ORIGINAL
Durch 8-s.tündiges Erhitzen einer Lösung von 12,7 g 4'-Chinolylmethylidenacetessigsäuremethylester
und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Methanol wurde der
2,6-Dintethyl-4- ( 4 · -chinolyl) -1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 2080C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 74 % d.Th.
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 9,7 g 2*-Pyrrylmethylidenacetessigsäuremethylester,
6,5 g Acetessigsäureäthylester und 6 ml konz. Ammoniak in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(2'-pyrryl)-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 239 C (Diäthyläther) erhalten. Ausbeute 36 % d.Th.
Durch 8-stündiges Erhitzen einer Lösung von 10,2 g ß-Pyridylmethylidenacetessigsäuremethylester
und 6,5 g ß-Aminocrotonsäureäthylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,6-Dimethyl-4-(ß-pyridyl)-i»4-dihydropyridin-3,5-dicarbonsäure-3-methylester-5-äthylester
vom Fp. 191 - 192°C (Äthanol) erhalten. Ausbeute 59 % d.Th.
Durch 10-stündiges Kochen einer Lösung von 11,6 g ß-Pyridylmethylidenacetessigsäureisopropylester
und 5,8 g ß-Aminocrotonsäuremethylester in 50 ml Äthanol wurde der 2,5-Dimethyl-4-(ß-pyridyl)-1,4-dihydrpyridin-3,S-dicarbonsäure^-methylester-5-isopropylester
vom Fp. 164 - 165°C (Methanol) erhalten, Ausbeute 52 % d. Th.
Le A 13 575 - 22 -
209843/1152 BAD original
Claims (4)
- Patentansprüche:Unsymmetrische ijA—Dihydropyridindicarbonsäureester der FormelR2OOC Hy COOR4in welcherR für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SOn-Alky!gruppen (n = 0-2) substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Naphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und 3R und R gleich oder verschieden sind und fürWasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen undR und R voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasserstoff rest , der gegebenenfalls durch 1 oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen.Le A 15 575 - 23 -209843/1152
- 2) Verfahren zur Herstellung von unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridindicarbonsäureestern der Formelρ τι ο Α
R GCC 1I f COORin welcherR für einen Phenylrest, der durch Nitrogruppen, Cyangruppen oder Azidogruppen oder durch SO-Alkylgruppen (n=0-2) substituiert ist und der gegebenenfalls zusätzlich noch durch Alkyl, Alkoxy und/oder Halogen substituiert ist, wobei die Gesamtzahl der Substituenten maximal drei beträgt, oder für einen gegebenenfalls durch Alkyl, Alkoxy oder Halogen substituierten Uaphthyl-, Chinolyl-, Isochinolyl-, Pyridyl-, Pyrimidyl-, Thenyl-, Furyl- oder Pyrrylrest steht und 3
R und R gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest stehen undR und R voneinander verschieden sind und für einen geradkettigen, verzweigten oder cyclischen, gesättigten oder ungesättigten Kohlenwasser stoff rest, der gegebenenfalls durch oder 2 Sauerstoffatome in der Kette unterbrochen und/oder durch eine Hydroxygruppe substituiert ist, stehen,dadurch gekennzeichnet, daß man Yliden-ß-ketocarbonsäureester der FormelLe A 15 575 - 24 -209843/1152R—C>H—C. ο ^COOR^in welcher1 R, R und R die oben angegebene Bedeutung haben,entweder mit Enaminocarbonsäureestern der FormelR^-C=CH-COOR4in welcher■a L R^ und R die oben angegebene Bedeutung haben,oder mit Ammoniak und ß-Ketocarbonsäureestern der FormelB? -CO-CH2-COOR^in welcherR und R *" die oben angegebene Bedeutung haben, in Wasser oder inerten, organischen Lösungsmitteln umsetzt. - 3) Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen-Gehalt an mindestens einem unsymmetrischen 1,4-Dihydropyridin gemäß Anspruch 1.
- 4) Verfahren zur Herstellung von coronarwirksamen Mitteln, dadurch gekennzeichnet, daß man unsymmetrische 1,4-Dihydropyridirie gemäß Anspruch 1 mit inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen vermischt.Ije,A..i5.,.,575 - 25 -209843/1152BAD ORIGINAL
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