DE2112026A1 - 3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthalten - Google Patents

3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthalten

Info

Publication number
DE2112026A1
DE2112026A1 DE19712112026 DE2112026A DE2112026A1 DE 2112026 A1 DE2112026 A1 DE 2112026A1 DE 19712112026 DE19712112026 DE 19712112026 DE 2112026 A DE2112026 A DE 2112026A DE 2112026 A1 DE2112026 A1 DE 2112026A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
radical
symbols
carbon atoms
phenyl
different
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
DE19712112026
Other languages
English (en)
Other versions
DE2112026B2 (de
DE2112026C3 (de
Inventor
Claude Jeanmart
Messer Mayer Naoum
Pierre Simon
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Rhone Poulenc SA
Original Assignee
Rhone Poulenc SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc SA filed Critical Rhone Poulenc SA
Publication of DE2112026A1 publication Critical patent/DE2112026A1/de
Publication of DE2112026B2 publication Critical patent/DE2112026B2/de
Application granted granted Critical
Publication of DE2112026C3 publication Critical patent/DE2112026C3/de
Expired legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)

Description

Assmaiit!
- · ■ ■■ -.1 ;.ii.
P -j r β γ, t υ .. »alfa »•Mün hon 2. Sr-jjhausjfraß· 4/IH
SC 3702
EHOWE-POULBNC S.A., Paris / Frankreich
3,4-Dinydroisochinolinderivate, ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie enthalten
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 3,4-Dihydroisochinolin-
e:
1
S-Eo
(D
derivate der allgemeinen Formel
sowie ihre Additionssalze mit Säuren, ihre . quaternären Ammoniumderivate, ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen, die sie in Form der Basen und/oder der Salze und/oder der quaternären Ammoniumderivate enthalten.
In der Formel I haben die verschiedenen Symbole die folgenden Bedeutungen: - \.
die Symbole E, die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methoxyrest oder bilden zusammen einen Methylendioxyrest,
die Symbole H1 und E2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, stellen jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Phenylrest dar, wobei zumindest eines der fjymbole E1 und E2
109839/1754
einen Phenylrest bedeutet,
das Symbol A stellt einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen dar und
die Symbole R^ und R., die gleich oder voneinander verschieden sein können, bedeuten jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, wobei einer der Substituenten R-, und R« an einem Kohlenstoffatom des Alkylenrests A unter Bildung eines stickstoffhaltigen Heterocyclus, wie beispielsweise Piperidyl-(2), Piperidyl-(3) oder Piperidyl-(4), gebunden sein kann und wobei die Substituenten R, und R, auch mit dem Stickstoffatom, an welchem sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, wie beispielsweise Pyrrolidinyl-(1), Piperidino, Morpholino oder 4-Methylpiperazinyl-(1), bilden können.
Erfindungsgemäss können die Produkte der allgemeinen Formel I durch Umsetzung eines Amins der allgemeinen Formel
H0N - A -
(II)
in der A, R, und R. die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einem 3,4-Dihydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel
(III)
S-Rc
oder einem seiner Salze, insbesondere dem Hydrojodid, erhalten werden. In der allgemeinen Formel III besitzen R , R-j und R2 die oben angegebenen Bedeutungen und R,- stellt einen Alkylrest;
103839/1754
mit 1 Ms 3 Kohlenstoffatomen dar.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in freier Form verwendet, so "wird die Reaktion durch Erhitzen in einem organischen Lösungsmittel, wie "beispielsweise Äthanol, Toluol oder Dimethylformamid, "bei einer Temperatur zwischen 50 0C und der Siedetemperatur des Heaktionsgemischs durchgeführt. Es ist besonders vorteilhaft, das Erhitzen unter inerter Atmosphäre, wie "beispielsweise einer StickstoffatmοSphäre, vorzunehmen. Die Reaktion ist im allgemeinen nach einer Erhitzungszeit zwischen 10 und 30 Stunden beendet.
Wenn man ein Produkt der allgemeinen Formel III in Form eines Salzes verwendet, ist es bevorzugt, in einem Alkohol, wie beispielsweise Äthanol, bei einer Temperatur zwischen 50 und 80 0C während 30 Minuten bis 10 Stunden zu arbeiten.
Die Produkte der allgemeinen Formel III können durch Cyclisierung eines Isothiocyanate der allgemeinen Formel
in der R, R- und Rp die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, und anschliessende Alkylierung hergestellt werden. Die Cyclisierung erfolgt im allgemeinen durch Erhitzen in Schwefelsäure oder Polyphosphorsäure oder durch Einwirkung von Aluminiumchlorid in η-Heptan.
Die neuen Produkte der allgemeinen Formel I können gegebenenfalls durch physikalische Methoden (wie beispielsweise Destillation, Kristallisation, Chromatographie) oder durch chemische Methoden (wie beispielsweise Bildung von Salzen, Kristallisation derselben und anschliessende Zersetzung in alkalischem
109839/175Λ
Medium) gereinigt werden. Bei diesen Arbeitsgängen spielt die Art des Anions des Salzes keine Rolle, die einzige Bedingung ist, dass das Salz gut definiert und leicht kristallisierbar sein sollte.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte können in Additionssalze mit Säuren oder in quaternäre Ammoniumderivate übergeführt werden.
Die Additionssalze können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Säuren in geeigneten Lösungsmitteln erhalten werden. Als organische Lösungsmittel verwendet man beispielsweise Alkohole, Ketone, Ä'ther oder chlorierte Lösungsmittel, Das gebildete Salz fällt, gegebenenfalls nach Einengen seiner Lösung, aus und wird durch Filtrieren oder Dekantieren abgetrennt.
Die quaternären Ammoniumderivate können durch Umsetzung der neuen Verbindungen mit Estern, gegebenenfalls in einem organischen Lösungsmittel, bei gewöhnlicher Temperatur oder rascher unter schwachem Erhitzen erhalten werden.
Die erfindungsgemässen neuen Produkte sowie ihre Additionssalze und ihre quaternären Ammoniumderivate weisen interessante pharmako dynamische Eigenschaften auf. Sie sind als Antiarrhythmica sehr wirksame In vitro haben sie sich bei Konzentrationen zwischen 1 und 10 mg je Liter als wirksam bei der Untersuchung der Verlängerung der refraktären Phase beim isolierten Kaninchenherzvorhof /ß,S. Dawes, Brit. J« Pharmacol., .1» 90 (1946J7 erwiesen. In vivo haben sich die Produkte als wirksam beim Kaninchen gegen durch Aconitin hervorgerufenen cardiographischen Anomalien und bei Meerschweinchen gegenüber der cardialen Toxizität des g-Strophantins £K, Sekiya und E.M. Vaughan Williams, Brit. J. Pharmacol., 2J_, 462 (1963J7 bei Dosen zwischen 0,5 und 10 mg/kg i.v«, erwiesen.
Zum Gebrauch in der Humantherapie kann man die neuen Verbindungen in Form der Basen oder der pharmazeutisch verwendbaren, d.h. bei den Gebrauchsdosen nichttoxischen Additionssalze oder
109839/17 54
cfuaternären Ammoniumderivate verwenden·
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare Additionssalze kann man die Salze von anorganischen Säuren (wie beispielsweise Hydrochloride, Sulfate, Nitrate, Phosphate) oder von organischen Säuren (wie "beispielsweise die Acetate, Propionate, Succinate, Benzoate, Fumarate, Maleate, Tartrate, Theophyllinacetate, Salicylate, Phenolphthalinate, Methylen-bis-ß-oxynaphthoate) oder von Substitutionsderivaten dieser Säuren nennen.
Als Beispiele für pharmazeutisch verwendbare quaternäre Ammoniumderivate kann man die Derivate von anorganischen oder organischen Estern, wie beispielsweise die Chlor-, Brom- oder Jodmethylate, -äthylate, -allylate und -benzylate, die Methyloder Ä'thylsulfate, die Benzolsulfonate oder Substitutionsderivate dieser Verbindungen, nennen.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1
Man erhitzt eine Lösung von 14,8 g 1-Methylthio-3~phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 5,6 g 96-prozentigem 2-Diäthylaminopropylamin und 5,5 cm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 85 cm Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss. Es kristallisiert
3 .. ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cm Äthanol
3 ··
und dann dreimal mit je 10 cm Athyläther wäscht. Man erhält so 17,1 g 1-(2-Diäthylaminopropylamino)-3-phenyl-3,4-dihydroisochinol
schmilzt,
isochinolin-dihydrojodid, das bei etwa 140 0O unter Zersetzung
Das 2-Diäthylaminopropylamin kann nach V. Prelog, HeIv. Chim. Acta, 26, 1172 (1943) hergestellt werden.
Das 1-Methylthio-3-Phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydro j odid kann auf folgende Weise hergestellt werden :
109839/1754
Man erhitzt eine Lösung von 74,4 g 3-Phenyl-1, 2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) und 66,2 g Methyljodid in 600 cm Aceton zwei Stunden unter Rückfluss. Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 100 cm Aceton und dann mit 100 cm3 Äthyläther wäscht. Man erhält so 109,2 g 1-Methylth.io-3-ph.enyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid vom ¥ = 190 Ms 200 °C(Zers,).
Das 3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) kann durch Cyclisierung von 438 g 1-Isothiocyanate-1,2-diphenyläthan in 2200 g konzentrierter Schwefelsäure (d = 1,83) während einer
O "7S
Stunde "bei 55 C erhalten werden. Das Gemisch wird auf 2000 cm Wasser, 4000 g zerstossenes Eis und 2000 cm Methylenchlorid gegossen. Man trennt die organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit 2000 cm Methylenchlorid.
Die vereinigten organischen Phasen werden nacheinander mit
3 3
2000 cm Wasser, 2000 cm einer 4-prozentigen Natriumbiearbonat-
3
lösung und 2000 cm Wasser gewaschen und dann über Natriumsulfat getrocknet. Nach Filtrieren verdampft man das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg). Man löst den Rückstand (187 g) in 1800 cm5 Benzol und giesst die Lösung auf eine Säule mit einem Durchmesser von 7,5 cm, die 1800 g Kieselsäure enthält. Durch Elution mit 5400 cur Benzol mit 10 Prozent Äthylacetat gewinnt man 95 g 3-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) vom P = 135 bis 138 0G.
Das 1-Isothiocyanat0-1,2-diphenyläthan kann gemäss I.A. Kaye und CL. Parris, J. Amer. Chem. Soc, 74, 1566 (1952) hergestellt werden.
Beispiel 2
Man erhitzt eine Lösung von 7,6 g 1-Methylthio-3-phenyl-3,4-dihydroisoehinolin-hydrojodid, 2,7 g 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin mit einem Gehalt von 92 Prozent und 2,9 cm 7,8 n-Jodwasserstoff säure in 45 cm Ä'thanol zwei Stunden unter Rückfluss, Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und zweimal mit je 10 cm Äthyläther wäscht. Man erhält' so 9,6 g
109839/1754
3-Phenyl-1^2-/pyrrolidinyl-( 1 J7-äthylamino^-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid vom F = 196°C.
Das 1-(2-Aminoäthyl)-pyrrolidin kann gemäss J. van Alphen, Rec, Trav. Chim·, 58, 1105 (1939) hergestellt werden.
Beispiel 3
Man erhitzt eine Lösung von 14,8 g 1-Methylthio-3-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 5 g 2-Diäthylaminoäthylamin und 5,5 cnr 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 85 cnr Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss· Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cm Äthanol und dann zweimal mit 20 "cm Aceton wäscht· Man erhält so 17,2 g 1-(2-Diäthylaminoäthylamino)-3-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid vom F = 212 0C.
Beispiel 4
Man erhitzt eine Lösung von 38,1 g 1-Methylthio-4-phenyl~3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 14,1 g i-Äthyl-3-aminopiperidin
3 3 ■·
und 14,1 cm 7,8 n-Jodwasserst off säure in 500 cm Äthanol 9 Stunden unter Rückfluss« Man verdampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) und behandelt den erhaltenen
3 3
Rückstand mit 250 cm Wasser, 100 cm 10 η-Natronlauge und 250 cm Methylenchlorid. Die wässrige Phase wird durch Dekantieren abgetrennt und dann mit 300 cm Methylenchlorid extrahiert. -Die vereinigten organischen Phasen werden mit 450 cm 1 n-Methansulfonsäure extrahiert. Die sauren Extrakte werden durch Zugabe
3
von 100 cm 10 η-Natronlauge alkalisch gemacht, und das sich abscheidende Öl wird mit 450 cnr Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, mit 100 cm destilliertem Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet; Durch Verdampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck (30 mm Hg) erhält man 14 g eines gelben Öls. Dieses Öl wird in 120 cm5 Äthylacetat gelöst, und die erhaltene Lösung wird mit 0,2 g Entfärbungskohle behandelt und dann filtriert. Zu dieser Lösung setzt man 4,1 g Maleinsäure, gelöst in 120 cm5 Äthylacetat, zu.
109839/1754
- 8 Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert und mit
50 cnr Äthyläther wäscht. Man gewinnt so 15,5 g eines Produkts,
3 3
das nach zwei Umkristallisationen aus 250 cm und dann 150 cm Methyläthyl keton 11,2 g 1-^T-lthylpiperidyl-(3)-amino7-4-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-maleat vom F = 160 0C liefert·
©as 1-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydroispchinolin-hydrojodid kann durch Erhitzen einer Lösung von 155,6 g 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-Ci) und 61 cm Methyljodid in 1300 cm Aceton unter Rückfluss während einer Stunde hergestellt werden· Es kristallisiert ein Produkt aus, das man abfiltriert,
3 3 ··
mit 100 cm Aceton und 100 cm Äthyläther wäscht und trocknet· Man erhält so 130,4 g 1-Methylthio-4-phenyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid vom F = 185 0O.
Das 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinclinthion-(i) kann durch Zugabe von 472 g 1,1-Diphcnyl-2-isothiocyanatoäthan zu 1400 cm 97-prozentiger, bei 30 0C gehaltener Schwefelsäure und Rühren während einer weiteren Stunde bei 40 0O hergestellt werden· Man giesst ansehliessend das Reaktionsgemisch in ein Gemisch von
3
3000 cm destilliertem Wasser und 3,5 kg Eis, Das ausgefallene Pro.dukt wird mit 6000 cm Methylenchlorid extrahiert. Die orga-
•z
nische Phase wird abgetrennt, nacheinander mit 2000 cm destilliertem Wasser, 2000 cm5 1n-Natronlauge und 4000 cm destilliertem Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, mit 20 g Entfärbungskohle behandelt und dann filtriert· Man verdampft ansehliessend das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg)· Das erhaltene Produkt wird mit 3000 cm Isopropanol unter Rückfluss behandelt. Durch Filtrieren trennt man ein gelbes unlösliches Material ab* Dann behandelt man das Filtrat mit 20 g Entfärbungskohle· Fach Filtrieren und Abkühlen kristallisiert ein orange-gefärbtes Produkt aus, das man abfiltriert,
3 ·ζ
mit 100 cm Ieopropanol und dann mit 300 cm Isopropyläther wäscht und trocknet. Man erhält so 155,6 g 4-Phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolinthion-(i) vom F « 128 0O*
Man kann das 1,i-Diphenyl-2-isothiocyanatoäthan durch Zugabe
109839/1754
ψ&η 580 cm 10η-Natronlauge zu einem G-emiscli von 474 g
3 2,2-Diphenyläthylamin-hydrochlorid, gelöst in 5000 cm destil-
"5 · 3
liertem Wasser, und 164 cm !Thiophosgen, gelöst in 2500 cm Methylenchlorid, unter kräftigem Rühren herstellen. Während der Zugabe der Natronlauge wird die Temperatur bei etwa 10 0O und der pH-Wert unter 8 gehalten« Man rührt noch eine Stunde bei einer Temperatur von etwa 3 0O und trennt dann die Organische Phase ab und extrahiert die wässrige Phase zweimal mit je
3
750 cm Methylenchlorid· Die organischen Phasen werden nachein-
3 3
ander mit 750 cm 1n-Salzsäure, 750 cm destilliertem Wasser,
3
750 cm wässriger gesättigter Natriumbiearbonatlösung und
3
zweimal 750 cm destilliertem Wasser gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsulfat und Behandlung mit 30 g Entfärbungskohle wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck (30 mm Hg) verdampft. Man erhält so 477 g lyi-Diphenyl^-isothiocyanatoäthan.
1,1-Diphenyläthylamin kann nach dem von H. Lettre und H.Wick, Ann. 6039 189 (1957) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Das 1-Äthyl-3-aminopiperidin kann nach dem von M, Asano und K. Tomita, J. Pharm. Soc. Japan, 68_, 224 (1948) beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 5
Man erhitzt eine lösung von 20 g 1-Methylthio-4-pheny1-3,4-dihydroisochinolin-hydrojodid, 7,6 g 2-Diäthylaminopropylamin
3 3 ··
und 7,5 cm 7,8 n-Jodwasserstoffsäure in 200 cm Äthanol zwei Stunden unter Rückfluss. Beim Abkühlen kristallisiert ein
3 ., weisses Produkt aus, das man abfiltriert und mit 10 cnr Äthanol
3 ..
und 60 cm Äthyläther wäscht. Man erhält so 23,2 g eines Produkts, das zwischen 175 und 180 0C unter Zersetzung schmilzt.
3
Nach Umkristallisieren aus 140 cm Äthanol erhält man 12,1 g 1-(2-Diäthylaminopropylaminö)—4-phenyl-3,4-dihydroisochinolindihydrojodid vom J1 = 175 0C (Zers.).
Das 2-Diäthylaminopropylamin kann nach V· Prelog, HeIv. Chinu Acta, 2_6, 1172 (1943) hergestellt werden·
109839/1754
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die die Derivate der allgemeinen Formel I und/oder ihre Salze und/oder ihre q.uaternären Ammoniumöerivate in reiner 3?orm oder in Anwesenheit eines Verdünnungsmittels oder Umhüllungsmittels enthalten, stellen einen weiteren Gegenstand der vorliegenden Erfindung dar» Diese Zusammensetzungen können auf oralem, reotalem oder parenteralern Wege oder durch lokale Anwendung verwendet werden.
Als feste Zusammensetzungen für orale Verabreichung können Tabletten, Pillen9 Pulver oder Granulate verwendet werden. In diesen Zusammensetzungen ist das erfindungsgemässe wirksame Produkt mit einem oder mehreren inerten Verdünnungsmitteln, wie beispielsweise Saccharose, lactose oder Stärke, vermischte Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise ein Gleitmittel, z.B. Magne-siumstearat, enthaltene
Als flüssige Zusamnensir?'zmi^ju ε.ιγ oralen Verabreichung kann man pharmazeutisch ircr-vrsnutars iU^Iaionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe ixiä Elixiers, die inerte Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Wasser oder Paraffinöl, enthalten, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch andere Substanzen als die Verdünnungsmittel, wie beispielsweise Netzmittel, Süßstoffe oder aromatisierende Stoffe, enthalten.
Die erfindungsgemässen Zusammensetzungen zur Verabreichung auf parenteralem Wege können sterile wässrige oder nichtwässrige Lösungen, Suspensionen oder Emulsionen sein. Als Lösungsmittel oder Träger kann man Propylenglykol, Polyäthylenglykol, pflanzliche Öle, insbesondere Olivenöl, und die injizierbaren organischen Ester, wie beispielsweise ithyloleat, verwenden. Diese Zusammensetzungen können auch Adjuvantien, insbesondere Netzmittel, Emulgiermittel und Dispergiermittel? enthalten. Die Sterilisation kann auf mehreren Wegen erfolgen, beispielsweise mit Hilfe eines bakteriologischen Filters, durch Einbringen von sterilisierenden Mitteln in die Zusammensetzung, durch Bestrahlen oder durch Erhitzen« Sie können auch in Form von sterilen festen Zusammensetzungen hergestellt werdenj die zum Zeitpunkt
109839/1754
-tides Gebrauchs in sterilem Wasser oder jedem "beliebigen anderen injizierbaren sterilen Medium gelöst werden können·
Die"Zusammensetzungen zur rectalen Verabreichung sind Suppositorien, die ausser der Wirksubstanz Excipientien, wie beispiels weise Kakaobutter oder Suppowachs, enthalten können.
In der Humantlierapie hängen die Dosen von der gewünschten Wirkung und der Behandlungsdauer ab. Sie liegen im allgemeinen zwischen 100 und 1000 mg je lag bei oraler Verabreichung für einen Erwachsenen*
Das folgende Beispiel dient zur weiteren Erläuterung einer erfindungsgemässen Zusammensetzung.
Beispiel
Man stellt nach der üblichen Technik Tabletten mit einem Gehalt von 25 mg Wirksubstanz der folgenden Zusammensetzung her :
3-Phenyl-1 ·£ 2-^Jyrrolidinyl- (1 p-äthylamino}-3,4-dihydroisochinolin-dihydrojodid 0,045 g
Stärke 0,080 g
ausgefällte Kieselsäure 0,022 g
Magnesiumstearat 0,003 g
109839/1754

Claims (2)

  1. Patentansprüche
    3,4-Mhydroisochinolinderivate der Formel
    MH-A-N
    in der
    die Symbole E, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder einen Methoxyrest bedeuten oder zusammen einen Methylendioxyrest bilden,
    die Symbole S.. und R2, die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils ein Wasserst off atom oder einen Phenylrest darstellen, wobei zumindest eines der Symbole R1 und E2 einen Phenylrest bedeutet,
    das Symbol A einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt und
    die Symbole R~ und R., die gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei einer der Substituenten R^ und R, auch mit einem Kohlenstoffatom des Alkylenrests A einen Eing bilden kann, oder die Symbole E, und E. mit dem Stickstoffatom, an dem sie gebunden sind, einen stickstoffhaltigen Heterocyclus mit 5 oder 6 Kettengliedern bilden, der gegebenenfalls ein zweites Heteroatom aus der Gruppe der Stickstoff-, Sauerstoff- und Schwefelatome enthalten und gegebenenfalls durch einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoff atomen substituiert sein kann, sowie ihre Additionssalze mit Säuren und ihre quaternären Ammoniumderivate·
    109839/1754
  2. 2. Verfahren zur Herstellung der Produkte nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Amin der allgemeinen Formel „
    ti M _ A _ W
    ΛρΙΜ "™" Ά — IM v<>^
    in der A, R* und R. die oben angegebenen Bedeutungen be- - sitzen, mit einem 3,4-Dihydroisochinolinderivat der allgemeinen Formel
    S-R5
    in der R, R1 und R2 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Rc einen Alkyirest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen darstellt t oder einem seiner Salze umsetzt und gegebenenfalls die erhaltene Base in ein Additionssalz mit einer Säure oder ein quaternäres Ammoniumderivat überführt.
    In der Therapie verwendbare pharmazeutische Zusammensetzung, gekennzeichnet durch einen Gehalt an zumindest einem Produkt nach Anspruch 1 als Wirksubstanz· (
    109839/1754
DE2112026A 1970-03-12 1971-03-12 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen Expired DE2112026C3 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR707008932A FR2081572B1 (de) 1970-03-12 1970-03-12

Publications (3)

Publication Number Publication Date
DE2112026A1 true DE2112026A1 (de) 1971-09-23
DE2112026B2 DE2112026B2 (de) 1979-03-08
DE2112026C3 DE2112026C3 (de) 1979-10-25

Family

ID=9052168

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE2112026A Expired DE2112026C3 (de) 1970-03-12 1971-03-12 3-Phenyl-l-(2-[pyrrolidinyl-(l)]-äthylamino)-3,4dihydroisochinolin, seine Herstellung und die es enthaltenden medizinischen Zusammensetzungen

Country Status (18)

Country Link
US (1) US3759924A (de)
JP (1) JPS5341156B1 (de)
AT (1) AT303042B (de)
BE (1) BE764133A (de)
CA (1) CA933928A (de)
CH (1) CH521347A (de)
DE (1) DE2112026C3 (de)
DK (1) DK126000B (de)
ES (1) ES389180A1 (de)
FI (1) FI49034C (de)
FR (1) FR2081572B1 (de)
GB (1) GB1285016A (de)
IE (1) IE35209B1 (de)
IL (1) IL36398A (de)
NL (1) NL7102897A (de)
NO (1) NO133400C (de)
SE (1) SE360655B (de)
ZA (1) ZA711602B (de)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2903991A4 (de) * 2012-10-02 2016-09-07 Intermune Inc Antifibrotische pyridinone
USRE47142E1 (en) 2008-06-03 2018-11-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61109470U (de) * 1984-12-20 1986-07-11
US6514983B1 (en) 1997-09-03 2003-02-04 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating neural or cardiovascular tissue damage
US6426415B1 (en) 1997-09-03 2002-07-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods and compositions for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) * 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298098A (en) * 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6291425B1 (en) 1999-09-01 2001-09-18 Guilford Pharmaceuticals Inc. Compounds, methods and pharmaceutical compositions for treating cellular damage, such as neural or cardiovascular tissue damage
US6346536B1 (en) 1997-09-03 2002-02-12 Guilford Pharmaceuticals Inc. Poly(ADP-ribose) polymerase inhibitors and method for treating neural or cardiovascular tissue damage using the same
US6395749B1 (en) 1998-05-15 2002-05-28 Guilford Pharmaceuticals Inc. Carboxamide compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
US6387902B1 (en) 1998-12-31 2002-05-14 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Phenazine compounds, methods and pharmaceutical compositions for inhibiting PARP
AU2001264595A1 (en) 2000-05-19 2001-12-03 Guilford Pharmaceuticals Inc. Sulfonamide and carbamide derivatives of 6(5h)phenanthridinones and their uses
AU2001275085A1 (en) 2000-06-01 2001-12-11 Guilford Pharmaceuticals Inc. Methods, compounds and compositions for treating gout
AU2001273099A1 (en) 2000-07-13 2002-01-30 Guilford Pharmaceuticals Inc. Substituted 4,9-dihydrocyclopenta(imn) phenanthridine-5-ones, derivatives thereof and their uses

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3227085A (en) * 1963-09-05 1966-01-04 James L Ramer Shot shell
DE1670694B2 (de) * 1966-05-05 1976-07-22 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Verfahren zur herstellung von tetrahydroisochinolinen
FR1583755A (de) * 1968-03-06 1969-12-05
FR2028672A6 (de) * 1968-03-06 1970-10-16 Rhone Poulenc Sa
GB1244501A (en) * 1968-03-09 1971-09-02 Aspro Nicholas Ltd Heterocyclic amines

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE47142E1 (en) 2008-06-03 2018-11-27 Intermune, Inc. Compounds and methods for treating inflammatory and fibrotic disorders
EP2903991A4 (de) * 2012-10-02 2016-09-07 Intermune Inc Antifibrotische pyridinone
US9675593B2 (en) 2012-10-02 2017-06-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10376497B2 (en) 2012-10-02 2019-08-13 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10898474B2 (en) 2012-10-02 2021-01-26 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10233195B2 (en) 2014-04-02 2019-03-19 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones
US10544161B2 (en) 2014-04-02 2020-01-28 Intermune, Inc. Anti-fibrotic pyridinones

Also Published As

Publication number Publication date
DE2112026B2 (de) 1979-03-08
DE2112026C3 (de) 1979-10-25
NL7102897A (de) 1971-09-14
IL36398A0 (en) 1971-05-26
DK126000B (da) 1973-05-28
NO133400B (de) 1976-01-19
CH521347A (fr) 1972-04-15
IE35209L (en) 1971-09-12
JPS5341156B1 (de) 1978-10-31
US3759924A (en) 1973-09-18
IL36398A (en) 1973-10-25
GB1285016A (en) 1972-08-09
BE764133A (fr) 1971-09-13
FR2081572A1 (de) 1971-12-10
NO133400C (de) 1976-04-28
CA933928A (en) 1973-09-18
IE35209B1 (en) 1975-12-10
ZA711602B (en) 1971-11-24
FR2081572B1 (de) 1973-04-06
FI49034B (de) 1974-12-02
ES389180A1 (es) 1973-06-01
AT303042B (de) 1972-11-10
FI49034C (fi) 1975-03-10
SE360655B (de) 1973-10-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE2112026A1 (de) 3,4-Dihydroisochinolinderivate,ihre Herstellung und die medizinischen Zusammensetzungen,die sie enthalten
DD200371A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2,4-disubstituierten thiazolen
DE2162011C3 (de) 2-Phenyl-3-(4-methyl-piperazinocarbonyloxy)-1-isoindolinon-derivate, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE2313227C3 (de) Isoindolin-(l)-on-derivate, deren Salze, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1911464C3 (de) 3,4-Dihydroisochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel
CH647519A5 (de) Bluthochdruck senkende amine.
DE2406065C2 (de) Neue Isoindolin-1-on-Derivate, deren Säureadditionssalze ihre Herstellung und die Zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2035573A1 (de) Neue Imidazolderivate, ihre Herstellung und die sie enthaltenden medizinischen Zu sammensetzungen
DE60116902T2 (de) Neue desloratadinsalze, verfahren zu deren synthese und diese enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE2233568A1 (de) Neue derivate des phenanthridins, deren herstellung und diese enthaltende medizinische zusammensetzungen
DE1620141A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Aminomethylindols
DE2425767A1 (de) 3-alkyl-9-aminoalkyl-1,2,3,4-tetrahydrocarbazole und ihre verwendung in arzneimitteln
DE3012142A1 (de) Neue derivate des 2-(pyridyl-2)- tetrahydrothiophens, ihre herstellung und die sie enthaltenden arzneimittel
DE2244265A1 (de) Neue imidazolderivate, ihre herstellung und die medizinischen zusammensetzungen, die sie enthalten
DE2430510C3 (de) 16,17-Dihydroapovincaminsäureamide, Verfahren zu deren Herstellung und Arzneimittel, welche diese Verbingungen enthalten
DE2221939C3 (de) 2-(3-Pyridazinyl)-3-(4-methylpiperazino-carbonyloxy)-1-isoindolinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
DE1620151B1 (de) 10-Piperazino-dibenzo(a,d)cycloheptadienderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2222931C3 (de) Piperidinoalkylphenthiazine, Verfahren zur Herstellung derselben sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel
DE2550163A1 (de) Neue derivate des eckige klammer auf 1,4 eckige klammer zu oxathiino eckige klammer auf 2,3-c eckige klammer zu pyrrols, deren herstellung und diese enthaltende zusammensetzungen
DE2848926B2 (de) Derivate des 1,6,11,1 la-Tetrahydro- [13-thiazino] [3,4-b] isochinolins, ihre Herstellung und die sie enthaltenden Zusammensetzungen
DE2235998A1 (de) Neue phenothiazinderivate, ihre herstellung und die zusammensetzungen, die sie enthalten
AT227705B (de) Verfahren zur Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten
AT269368B (de) Verfahren zur Herstellung neuer heterocyclischer Verbindungen
DE2322851A1 (de) N-phenyl-n&#39;-dialkylphosphinylalkylpiperazine und verfahren zu ihrer herstellung
DE1468088C (de) Triphenylalkenaminoäther und Verfahren zu deren Herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
C3 Grant after two publication steps (3rd publication)
8339 Ceased/non-payment of the annual fee