DE2107657A1 - Ortho-carboxybenzoylferrocene sodium salt - used to treat iron deficiency - Google Patents

Ortho-carboxybenzoylferrocene sodium salt - used to treat iron deficiency

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DE2107657A1
DE2107657A1 DE19712107657 DE2107657A DE2107657A1 DE 2107657 A1 DE2107657 A1 DE 2107657A1 DE 19712107657 DE19712107657 DE 19712107657 DE 2107657 A DE2107657 A DE 2107657A DE 2107657 A1 DE2107657 A1 DE 2107657A1
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Alexandr Nikolajewitsch Moskau; Bogomolowa Ljubow Grigorjewna Leningrad; Kotschetkowa geb. Lisgunowa Nadeschda Sergejewna; Wiltschewskaja Vera Dmitrijewna; Palizyn Nikanor Petrowitsch; Gorelikowa geb. Karpichina Julia Julewna; Moskau; Andrianowa Irina Gennadijewna Leningrad; Bel Nesmejanow
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Ordena Lenina institut elementoorganitscheskich sojedinenij Akademii Nauk SSSR, Moskau
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Description

  • betreffend Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen und Verfahren zur Herstelung seines Wirkstoffes Die vorliegende Erfindung bezieht sion auf ein neues Arzneimittel zur Benandlung der durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen und auf das Verfahren zur Herstellung seines Wirkstoffes.
  • Erfindungsgemäß enthält das Arzneim,ittel zur behandlung der durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen als Wirkstoff ein Natriumsalz des o-Karboxybenzolferrozens folgender Formel: Beschreibung zu der Patentanmeldung des Das genannte Präparat besitzt eine starke stimulierende Wirkung auf die Blutbildungsprozesse. Das Präparat ist gut wasserlöslich, untoxisch. Das Präparat zersetzt sich bei peroraler Einführung, indem es aktives Eisen bildet, das schnell aus dem hagen- und Darmkanal resorbiert wird. Der größte Teil des resorbierten Eisens dient zum Aufbau neuer Moleküle von Hämoglobin sowie von hamohaltigen Fermenten (Katalase, Fyroxydase u.a.); die übrige Menge, indem sie sich in Leber und Bilz ablagert, komplettiert das Eisen-Depot im Organisaus.
  • Das Präparat wird zur Behandlung hypochromer Bisenmangelanämie verschiedener Genese (posthämorrhagische, gastrogene, agastrale, anenterale Anämie, Chlorose, Anämie des Kindesalters usw.) und anderer Erkrankungen, in deren Äthyologie Eisenmangel vorhanden ist, z.B. Ozaena, Parodontose usw. angewendet.
  • Das Präparat wurde in uen Kliniken an mehr als 500 Anämiekranen und 100 Ozaenakranken geprüft. Das Präparat wurde peroral je 0,3 g dreimal täglich verordnet.
  • Die behandlungsdauer betrug 2G bis 30 'L'age.
  • Die Einnahme des Präparats von den Anämiekranken rief eine besserung des Allgemeinbefindens, die Verminderung der Schwäche, von Schwijidel , des Herzklopfens hervor, normalisierte die Hautdecke vermindete die Brüchigkeit der Fingernägel.
  • Bei der Untersuchung des peripheren Blutes wurde ein rascher Anstieg des Prozentgehalts an Hämoglobin sowie der Reythrozytenzahl nachgewiesen, der Farbenindex wurde bedeutend höher.
  • Wie die klinischen Untersuchungen des Präparats eine ergeben haben, wurde am 5.-8. Tag Retikulozytenkrise beobachtet. Der Gehalt an Retikulozyten betrug dabei durchschnittlich 90. Bei einigen Patienten erreichte die Retikulozytenzahl 16570. Der durchschnittliche Hämoglobinanstieg während 24 Stunden betrug 1,5-2 Einheiten.
  • Das Serumeisen erreichte fast bei allen Patienten die Norm oder stieg an. Gleichzeitig wurde der Anstieg der Erythrozytenzahl von 220.000 bis 1100.00C nachgvewiesen. Bei einer lteihe der Patienten wurde der Anstieg der Beukozyten- und Trombozytenwerte festgestellt.
  • Das Präparat ist wirksam bei der Behandlung der hypochromen Anämie in den Fällen, wo andere antianämische Mittel (reduziertes Eisen, Eisenlaktat u.a.) uneffektiv sind.
  • Das Präparat wird in reiner Form oder in Kombination einem mit bekannten pharmazeutischen Tablettenfüllmittel angewendet.
  • Das Arzneimittel wird in Form von Tabletten zu 0,34 g mit dem Gehalt an Wirkstoff von 0,3 g angewendet.
  • Die Eisenmenge in einer Tablette beträgt 0,05 g. Das Fräparat in reiner Form (d.h. Natriumsalz des o-Karboxybenzoylferrozens) stellt ein dunkelorangefarbenes Pulver von bitterem Geschmack dar.
  • DasPräparat wird gut vëtragen. Es übt keine Nebenwirkung aus. In einzelnen Fällen kann das Präparat am Anfang der Behandlung Übelkeitserscheinungen hervorrufen, was kein Anlaß zum Absetzen des Medikamentbildet. Es gibt keine Kontraindikationen zur Hinwendung des Präparats. Verabreichung Während der wird der Harn auf Kosten der teilweisen Ausscheidung des Präparats durch Nieren rot gefärbt.
  • Eine Erfindung bildet auch das Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Karboxybenzoylferrozen - des Wirkstoffes des Arzneimittels.
  • Es ist ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des o-Karboxybenzoylferrozens bekannt, welches darin besteht, daß man das Phthalsäureanhydrid mit Methylalkohol umsetzt. Man erhält den o-Fhthalsäuremonomethylester (o-Karboxymethoxybenzoesäure).
  • Der erhaltene Ester wird kristallisiert, nachher zerrieben und mit geringen Portionen eines Agens, das Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, unter Rühren, bei einer Temperatur von 35°C gemicht. Das sich bildende o-Phthalylchlorid des Monomethylesters wird mit Ferrozen in Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart eines Katalysatorsdes Aluminiumchlorids - in Form von Suspension im absoluten Äther umgesetzt.
  • Durch die Verseifung des o-Karbomethoxybenzoylferrozens wird das Natriumsalz des O-Karboxybenzoylferrozens erhalten.
  • / Vorräge der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, B. 118, Nr.3, S. 513 (1958)/, UrheberscLein der UdSSR Nr. 179309).
  • Nach dem bekannten Verfahren wird in der ersten Stufe der Synthese von o-Ohthalsäuremonoester Methylalkohol verwendet, der, inden er mit Phthalsäureanhydrid in Reaktion tritt, nach dem Abtreiben des Lösungsmittels ein festes Produkt liefert. Um es in der nächsten Stufe auszunutzen, muß es getrocknet, zerrieben und in den Apparat wiederum eingetragen werden. Das alles erschwert die Herstellungstechnologie, erhöht Verluste, erniedrigt die Ausbeute an Enbrodukt. Außerdem schafft die Ausnutzung des Katalysators - des Aluminiumchlorids - in Form von Suspension im absoluten Äther bei Ferrozenazy--lierung Schwier eiten bei der Arbeit unter den Betriebsbedingungen.
  • Der Nachteil des Verfahrens besteht auch in der Ausnutzung des toxischen Methylalkohols und Kohlenstoffdisulfids, was die Notwendigkeit einer zusätzlichen Reinigung des Endproduktes bei dessen Anwendung für medizinische Zwecke schafft.
  • Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in dem Vermeiden der genannten Nachteile.
  • In Übereinstimmun mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch die Änderung der Herstellungst echnologie das für die Anwendung in der medizinischen Praxis taugliche Endprodukt von hoher Qualität zu erhalten und die Hers-tellungstechnologie zu vereinfachen.
  • Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß das Verfahren zur Heratellung des Natriumsalzes des o-Karbxybenzoylferrozens - des Wirkstoffes des Arzneimittels durch Umsetzung des Phthalsäuranhydrids mit niederen aliphatischem Alkohol unter Erwärmen, durch die Bearbeitung des einem erhaltenen o-Phthalsäuresemiesters mit Agens, welches die Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, durch Azylierung von Ferrozen mit dem erhaltenen o-Phthalylchlorid des ALkylesters in Gegenwart des Katalysators im Medium eines organischen Iiösungsmittels unter Erwärmen mit darauffolgender Verseifung des erhaltenen o-Earboxybenzoylferrozenesters und Isolierung des Endproduktes verwirklicht wurde. Brfindungsgemäß wird als niederer aliphatischer Alkohol Äthyldie alkohol, als Agens, welches Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, 1'hionylchlorid verwendet und der Azylierungsprozeß von Ferrozen mit o-Phthalylchlorid des Äthylesters wird im Medium von Methylenchlorid durchgeführt.
  • Zur Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität des Endproduktes kommt die Suspension des Aluminiumchlorids in Methylenchlorid oder die Suspension des Aluminiumchlorids in höheren Äthern als Katalysator in Frage.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgenderweise verwirklicht.
  • In einen mit Heizmantel, Rückfiußkühler und Rührwerk versehenen Apparat werden das Phthalsäureanhydrid und der absolute Äthylalkohol eingetragen und unter Rühren bei Siedetemperatur des Alkoliols bis zum vollen Auflösen des Phthalsäureanhydrids erwärmt. Nachher wird es während 30 Minuten erwärmt und die Alkoholreste werden im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50°C abdestilliert.
  • Zum kest wird mit kleinen Portionen Thionylchlorid hinzugegossen.
  • Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei einer Temperatur von 3500 erwärmt und gerührt.
  • Der Überschuß an Thionylchlorid und die Reaktionsnebenprodukte werden im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50°C abdistilliert. Zum erhaltenen o-Phthalylchlorid des Monoäthylesters wird das Lösungsuittel tiethylenchlorid hinzugegossen und Perrozen unter Rühren und Durchlassen eines inerten Gases zugegeben.
  • Man gießt zu diesem Gemisch allmählich die Suspension des Aluminiumchlorids im trockenen Methylencjlorid oder in höheren Äthern, z.B. in n-Dibutyläther hinzu und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 40-45°C während 4-5 Stunden. Nachher wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von 10-15°C abgekühlt, das mit Salzsäure angesäuerte kalte Wasser hinzugegossen. Dann trennt man die organische Schicht ab, wächt mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Man gibt zum Rest - dem o-Karboxybenzuylferrozenäthylester Ätznatron zu und erwärmt bei einer Temperatur von 95-98°C.
  • Das erhaltene Natriumsalz des o-Karboxybenzoyl-Perrozens filtriert man bei einer Temperatur von 80°C zum Abtrennen von harzigen Produkten. Das Filtrat wird abgekühlt und das kristalline Salz isoliert, das durch Umkristallisation aus der minimalen Wassermenge gereinigt wird.
  • Zur Herstellung; eines reineren Endproduktes kann man das genannte Filtrat abkühlen, nachher mit Salzsäure ansäuern, das o-Karboxybenzoylferrozen isolieren und aus dem letzteren durch Erwärmen mit Änznatron das Endprodukt erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die IIerstellungstechnologie dank der Verwendung von Äthylalkohol als einem nieder en aliphatischen Alkohol zu vereinfachen. In diesem Falle erhält man nach dem Entfernen des ffberschusses an Losüngsmittel den flüssigen o-Phathalsäuremonoäthylester, was es ermöglicht, drei Stufen der Synthese, und zwar Herstellung von flüssigen Phthalsäuresemiestern, Herstellung von Phthalylchloriden der Semies-ter und die Reaktion der Azylierung in einem Apparat ohne stufenweise Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen. Der Vorteil des genannten Veriahrens im Vergleich zu dem bekannten besteht im Ersetzen des toxischen bietilylalkohols- durch untoxischen Äthylalkohol.
  • Außerdem wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel statt Kohlenstoffdisulfids und absoluten ethers (nach dem bekannten Verfahren) leicht zugängliches und feuerungefährliches tdethylenchlorid verwendet.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, das für medizinische Zwecke taugliche Endprodukt hoher Qualität zu herzustellen.
  • Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von Natriumsalz des o-Karboxybenzoylferrozens angeführt.
  • Beispiel 1.
  • In einem emaillierten Apparat, der mit einem Rührwerk, Heizmantel und Rückfluskühler versehen ist, bringt man durch den Rohrstutzen 3,5 kg Phthalsäureanhydrid und 1,6 kg Äthylalkohol ein. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 800C bis zum vollen Auf lösen des Phthalsäureanhydrids erwärmt, nachher vard das Anwärmen noch während 30 Minuten fortgesetzt. Der in Reaktion nicht getretene Alkohol wird im Vakuum bei einer temperatur von höchstens 500C abiestilliert. Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand aur eine Temperatur von 200C abgekühlt, zu diesem werden allmählich 5 kg Thionylchlorid hinzugegossen und unter Rühren während einer Stunde bei einer Temperatur von 350C erwärmt. Die (durch den Kühler) Abgase werden im mit einer alkalischen Lösung gefüllten Absorptionssystem aufgefangen. Nachher wird im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abgetrieben, und zum auf eine Temperatur von 200C abgekühlten Rest werden unter Rühren und Stickstofidurchlassen 20 1 getrocknet-en Methylenchlorids und 4,3 kg Ferroze zugegeben.
  • Zur Lösung wird während 35 Wtinuten eine Suspension von 3,3 kg wasserfreiem Aluminiumchlorid in 40 1 getrocknetem Methylenchlorid hinzugegossen.
  • Die Reaktionsmasse wird während 4-5 Stunden bei einer Temperatur von 40°C erwärmt znd danach auf eine Temperatur von 2-3°C abgekühlt.
  • Zum Zersetzen des Aluminiumkomplexes vnrd in den Apparat angesäuertes Wasser (0,6 1 Salzsäure zu 10 1 Wasser) hinzugegossen, dabei darf die Temperatur im Prozeß des Angießens 1500 nicht übersteigen. Weiterhin werden durch den Rohrstutzen 24 1 Wasser eingegossen und während 20-30 minuten gerührt. Die wäßige Schicht wird von der organischen Schicht, die mit Wasser bis zum Fehlen der Spuren von Salzsäure gewaschen ist, abgegossen, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben (bei einer Temperatur von höchstens 400C). Zum Hest werden 30 1 Wasser hinzugefügt und unter Rühren werden vorsichtig 1,5 kg Ätznatron eingetragen, nachher wird die Reaktionsmasse bei einer Temperatur von 90°C so lange erwärmt, bis sich die entnommene Probe völlig im Wasser löst. Danach filtriert man die noch heiße Reaktionsmasse ( Temperatur von 80 bis 85°C) vom Harz auf der Nutsche ab und fügt in das aui eine Temperatur von 1000 abgekühlte Filtrat -die Lösung des Natriumsalzes von o-Karboxybenzoylferrozen -verdünnte Salzsäure (1 : 1) hinzu. Die niedergeschlagene freie Säure - o-Karboxybenzoylferrozen - wird auf Wasser der Nutsche abfiltriert, mit kaltem (10-15 1) gewaschen und gut ausgepreßt. Das Gewicht uer liste mit der Feuchtigkeit von 30 Gew ./o beträgt 7,5 kg oder 5,3 kg trockener Säure (69 Gew.% der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrozen); der Schmp. 183-184°C unter Zersetzung. Die Paste wird zur Herstellung des Natrium - salzes in den Apparat übertragen, wo sich die auf 50-6ß°C erwärmte Lösung von 0,85 kg Ätznatron in 7,5 1 Wasser befindet, und der Inlialt des Apparats unter Rühren auf eine Temperatur von 850C bis 90°C bis zum vollen Auflö-sen der Paste erwärmt. Die heiße Lösung wird in den Kristallisierapparat übertragen, wo sie auf eine Temperatur von 5-10°C abgekühlt wird. Das niedergeschlagene Salz wird abfiltriert, ausgepreßt, auf der Nutsvhe mit Eiswasser gewaschen und wiederum ausgepreßt.
  • Das auf solche Weise erhaltene technische Salz kristallisiert man aus 9 1 destilliertem Wasser. Die Ausbeute an umkristallisirten trockenen Salz beträgt 4,3 kg.
  • Aus den Mutterlaugen wird durch die Zugabe von Salzsäure zusätzlich 0,55 kg o-Karboxybenzoylferrozen isoliert, das wiederum zur Herstellung des Natriumsalzes (0,5 kg) verwendet wird. Die Gesamtausbeute an Salz beträgt 4,8 kg (49,8 Gew.6% der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferozen, unter Berücksichtiging, daß das erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle von Kristallisationswasser enthält).
  • Beispiel 2.
  • Der Prozeß wird analog dem Beispiel 1 unter Verwendung der Suspension des wasserfreien Aluminiumchlorids in n-Dibuthyläther als Katalysator durchgeführt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 45 Gew.% der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrozen, unter Berücksichtigung, daß das erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle von Kristallisationswasser enthält.

Claims (5)

PATENTANSPRÜCHE:
1. Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e t, daß es als Wirkstoff ads Natriumsalz des o-Karboxybenzoylferrozens enthält.
2. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h 6 e k e n n z e i c h n e t , daß es den Wirkstoff in Kombination mit einem pharmazeutischen Füllmittel für Tabletten enthält.
3. Arzneimittel nach Anspruch 1, d a d u r c h g e k e n n z e i c h n e -t , daß es den Wirkstoff in einer Menge von 0,3 g enthält.
4. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzrs von o-Karboxybenzoylferrozen - des Wirkstoffe des Arzeimittels nach Anspruch 1 bis 3, durch Umsetzung des Phathalsäureanhydrids mit einem niederen aliphatischen Alkohol unter Erwärmen, durch Lehandlung des erhaltenen o-Phthalsäuresemiesters mit dem Agens, fdas die Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, durch Azylierung von Ferrozen mit dem erhaltenen o-:PhLhalylchlorid des Alkylesters eines in Gegenwart Katalysators im Medium eines organischen Lösungsmittels unter Erwärmen mit darauffolgender Verseiflirig des erhaltenen o-Karboxybenzoylferrozenesters und Isolierung des Endproduktes, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß als niederer aliphatischer Alkohol Äthylalkohol, als Agens, welches die Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, Thionylchlorid verwendet werden und der Prozeß der Ferrozenazylierung mit o-Phthalylchlorid des ÄthylÄthers im Medium von Mrthylenchlorid durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, d a d u r c h g e -k e n n z e i c h n e t , daß zur Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität des Endproduktes als Katalysator die Suspension von Aluminiumchlorids in Methylenchlorid oder in höheren Äthern verwendet wird.
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