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betreffend Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangel im Organismus
hervorgerufenen Erkrankungen und Verfahren zur Herstelung seines Wirkstoffes Die
vorliegende Erfindung bezieht sion auf ein neues Arzneimittel zur Benandlung der
durch Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen und auf das Verfahren
zur Herstellung seines Wirkstoffes.
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Erfindungsgemäß enthält das Arzneim,ittel zur behandlung der durch
Eisenmangel im Organismus hervorgerufenen Erkrankungen als Wirkstoff ein Natriumsalz
des o-Karboxybenzolferrozens folgender Formel:
Beschreibung zu der Patentanmeldung des
Das genannte Präparat besitzt
eine starke stimulierende Wirkung auf die Blutbildungsprozesse. Das Präparat ist
gut wasserlöslich, untoxisch. Das Präparat zersetzt sich bei peroraler Einführung,
indem es aktives Eisen bildet, das schnell aus dem hagen- und Darmkanal resorbiert
wird. Der größte Teil des resorbierten Eisens dient zum Aufbau neuer Moleküle von
Hämoglobin sowie von hamohaltigen Fermenten (Katalase, Fyroxydase u.a.); die übrige
Menge, indem sie sich in Leber und Bilz ablagert, komplettiert das Eisen-Depot im
Organisaus.
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Das Präparat wird zur Behandlung hypochromer Bisenmangelanämie verschiedener
Genese (posthämorrhagische, gastrogene, agastrale, anenterale Anämie, Chlorose,
Anämie des Kindesalters usw.) und anderer Erkrankungen, in deren Äthyologie Eisenmangel
vorhanden ist, z.B. Ozaena, Parodontose usw. angewendet.
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Das Präparat wurde in uen Kliniken an mehr als 500 Anämiekranen und
100 Ozaenakranken geprüft. Das Präparat wurde peroral je 0,3 g dreimal täglich verordnet.
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Die behandlungsdauer betrug 2G bis 30 'L'age.
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Die Einnahme des Präparats von den Anämiekranken rief eine besserung
des Allgemeinbefindens, die Verminderung der Schwäche, von Schwijidel , des Herzklopfens
hervor, normalisierte die Hautdecke vermindete die Brüchigkeit der Fingernägel.
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Bei der Untersuchung des peripheren Blutes wurde ein rascher Anstieg
des Prozentgehalts an Hämoglobin sowie der Reythrozytenzahl nachgewiesen, der Farbenindex
wurde bedeutend höher.
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Wie die klinischen Untersuchungen des Präparats eine ergeben haben,
wurde am 5.-8. Tag Retikulozytenkrise beobachtet. Der Gehalt an Retikulozyten betrug
dabei durchschnittlich 90. Bei einigen Patienten erreichte die Retikulozytenzahl
16570. Der durchschnittliche Hämoglobinanstieg während 24 Stunden betrug 1,5-2 Einheiten.
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Das Serumeisen erreichte fast bei allen Patienten die Norm oder stieg
an. Gleichzeitig wurde der Anstieg der Erythrozytenzahl von 220.000 bis 1100.00C
nachgvewiesen. Bei einer lteihe der Patienten wurde der Anstieg der Beukozyten-
und Trombozytenwerte festgestellt.
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Das Präparat ist wirksam bei der Behandlung der hypochromen Anämie
in den Fällen, wo andere antianämische Mittel (reduziertes Eisen, Eisenlaktat u.a.)
uneffektiv sind.
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Das Präparat wird in reiner Form oder in Kombination einem mit bekannten
pharmazeutischen Tablettenfüllmittel angewendet.
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Das Arzneimittel wird in Form von Tabletten zu 0,34 g mit dem Gehalt
an Wirkstoff von 0,3 g angewendet.
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Die Eisenmenge in einer Tablette beträgt 0,05 g. Das Fräparat
in
reiner Form (d.h. Natriumsalz des o-Karboxybenzoylferrozens) stellt ein dunkelorangefarbenes
Pulver von bitterem Geschmack dar.
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DasPräparat wird gut vëtragen. Es übt keine Nebenwirkung aus. In
einzelnen Fällen kann das Präparat am Anfang der Behandlung Übelkeitserscheinungen
hervorrufen, was kein Anlaß zum Absetzen des Medikamentbildet. Es gibt keine Kontraindikationen
zur Hinwendung des Präparats. Verabreichung Während der wird der Harn auf Kosten
der teilweisen Ausscheidung des Präparats durch Nieren rot gefärbt.
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Eine Erfindung bildet auch das Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes
von o-Karboxybenzoylferrozen - des Wirkstoffes des Arzneimittels.
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Es ist ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes des o-Karboxybenzoylferrozens
bekannt, welches darin besteht, daß man das Phthalsäureanhydrid mit Methylalkohol
umsetzt. Man erhält den o-Fhthalsäuremonomethylester (o-Karboxymethoxybenzoesäure).
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Der erhaltene Ester wird kristallisiert, nachher zerrieben und mit
geringen Portionen eines Agens, das Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, unter Rühren,
bei
einer Temperatur von 35°C gemicht. Das sich bildende o-Phthalylchlorid
des Monomethylesters wird mit Ferrozen in Kohlenstoffdisulfid in Gegenwart eines
Katalysatorsdes Aluminiumchlorids - in Form von Suspension im absoluten Äther umgesetzt.
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Durch die Verseifung des o-Karbomethoxybenzoylferrozens wird das
Natriumsalz des O-Karboxybenzoylferrozens erhalten.
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/ Vorräge der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, B. 118, Nr.3,
S. 513 (1958)/, UrheberscLein der UdSSR Nr. 179309).
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Nach dem bekannten Verfahren wird in der ersten Stufe der Synthese
von o-Ohthalsäuremonoester Methylalkohol verwendet, der, inden er mit Phthalsäureanhydrid
in Reaktion tritt, nach dem Abtreiben des Lösungsmittels
ein festes
Produkt liefert. Um es in der nächsten Stufe auszunutzen, muß es getrocknet, zerrieben
und in den Apparat wiederum eingetragen werden. Das alles erschwert die Herstellungstechnologie,
erhöht Verluste, erniedrigt die Ausbeute an Enbrodukt. Außerdem schafft die Ausnutzung
des Katalysators - des Aluminiumchlorids - in Form von Suspension im absoluten Äther
bei Ferrozenazy--lierung Schwier eiten bei der Arbeit unter den Betriebsbedingungen.
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Der Nachteil des Verfahrens besteht auch in der Ausnutzung des toxischen
Methylalkohols und Kohlenstoffdisulfids, was die Notwendigkeit einer zusätzlichen
Reinigung des Endproduktes bei dessen Anwendung für medizinische Zwecke schafft.
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Das Ziel der vorliegenden Erfindung besteht in dem Vermeiden der
genannten Nachteile.
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In Übereinstimmun mit dem Ziel wurde die Aufgabe gestellt, durch
die Änderung der Herstellungst echnologie das für die Anwendung in der medizinischen
Praxis taugliche Endprodukt von hoher Qualität zu erhalten und die Hers-tellungstechnologie
zu vereinfachen.
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Die Aufgabe wurde dadurch gelöst, daß das Verfahren zur Heratellung
des Natriumsalzes des o-Karbxybenzoylferrozens - des Wirkstoffes des Arzneimittels
durch Umsetzung des Phthalsäuranhydrids mit niederen aliphatischem
Alkohol
unter Erwärmen, durch die Bearbeitung des einem erhaltenen o-Phthalsäuresemiesters
mit Agens, welches die Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, durch Azylierung von
Ferrozen mit dem erhaltenen o-Phthalylchlorid des ALkylesters in Gegenwart des Katalysators
im Medium eines organischen Iiösungsmittels unter Erwärmen mit darauffolgender Verseifung
des erhaltenen o-Earboxybenzoylferrozenesters und Isolierung des Endproduktes verwirklicht
wurde. Brfindungsgemäß wird als niederer aliphatischer Alkohol Äthyldie alkohol,
als Agens, welches Hydroxylgruppe durch Chlor ersetzt, 1'hionylchlorid verwendet
und der Azylierungsprozeß von Ferrozen mit o-Phthalylchlorid des Äthylesters wird
im Medium von Methylenchlorid durchgeführt.
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Zur Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität des Endproduktes
kommt die Suspension des Aluminiumchlorids in Methylenchlorid oder die Suspension
des Aluminiumchlorids in höheren Äthern als Katalysator in Frage.
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Das erfindungsgemäße Verfahren wird folgenderweise verwirklicht.
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In einen mit Heizmantel, Rückfiußkühler und Rührwerk versehenen Apparat
werden das Phthalsäureanhydrid und der absolute Äthylalkohol eingetragen und unter
Rühren bei Siedetemperatur des Alkoliols bis zum vollen Auflösen des Phthalsäureanhydrids
erwärmt. Nachher wird es während
30 Minuten erwärmt und die Alkoholreste
werden im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50°C abdestilliert.
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Zum kest wird mit kleinen Portionen Thionylchlorid hinzugegossen.
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Das Reaktionsgemisch wird während einer Stunde bei einer Temperatur
von 3500 erwärmt und gerührt.
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Der Überschuß an Thionylchlorid und die Reaktionsnebenprodukte werden
im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50°C abdistilliert. Zum erhaltenen
o-Phthalylchlorid des Monoäthylesters wird das Lösungsuittel tiethylenchlorid hinzugegossen
und Perrozen unter Rühren und Durchlassen eines inerten Gases zugegeben.
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Man gießt zu diesem Gemisch allmählich die Suspension des Aluminiumchlorids
im trockenen Methylencjlorid oder in höheren Äthern, z.B. in n-Dibutyläther hinzu
und erwärmt das Reaktionsgemisch unter Rühren bei einer Temperatur von 40-45°C während
4-5 Stunden. Nachher wird die Reaktionsmasse auf eine Temperatur von 10-15°C abgekühlt,
das mit Salzsäure angesäuerte kalte Wasser hinzugegossen. Dann trennt man die organische
Schicht ab, wächt mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel ab. Man gibt zum
Rest - dem o-Karboxybenzuylferrozenäthylester Ätznatron zu und erwärmt bei einer
Temperatur von 95-98°C.
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Das erhaltene Natriumsalz des o-Karboxybenzoyl-Perrozens filtriert
man bei einer Temperatur von 80°C zum Abtrennen von harzigen Produkten. Das Filtrat
wird abgekühlt und das kristalline Salz isoliert, das durch Umkristallisation aus
der minimalen Wassermenge gereinigt wird.
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Zur Herstellung; eines reineren Endproduktes kann man das genannte
Filtrat abkühlen, nachher mit Salzsäure ansäuern, das o-Karboxybenzoylferrozen isolieren
und aus
dem letzteren durch Erwärmen mit Änznatron das Endprodukt
erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die IIerstellungstechnologie
dank der Verwendung von Äthylalkohol als einem nieder en aliphatischen Alkohol zu
vereinfachen. In diesem Falle erhält man nach dem Entfernen des ffberschusses an
Losüngsmittel den flüssigen o-Phathalsäuremonoäthylester, was es ermöglicht, drei
Stufen der Synthese, und zwar Herstellung von flüssigen Phthalsäuresemiestern, Herstellung
von Phthalylchloriden der Semies-ter und die Reaktion der Azylierung in einem Apparat
ohne stufenweise Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen. Der Vorteil des
genannten Veriahrens im Vergleich zu dem bekannten besteht im Ersetzen des toxischen
bietilylalkohols- durch untoxischen Äthylalkohol.
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Außerdem wird im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel statt
Kohlenstoffdisulfids und absoluten ethers (nach dem bekannten Verfahren) leicht
zugängliches und feuerungefährliches tdethylenchlorid verwendet.
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Das erfindungsgemäße Verfahren gestattet es, das für medizinische
Zwecke taugliche Endprodukt hoher Qualität zu herzustellen.
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Zum besseren Verstehen der vorliegenden Erfindung werden folgende
Beispiele der Verwirklichung des Verfahrens zur Herstellung von Natriumsalz des
o-Karboxybenzoylferrozens angeführt.
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Beispiel 1.
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In einem emaillierten Apparat, der mit einem Rührwerk, Heizmantel
und Rückfluskühler versehen ist, bringt man durch den Rohrstutzen 3,5 kg Phthalsäureanhydrid
und 1,6 kg Äthylalkohol ein. Die Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 800C
bis zum vollen Auf lösen des Phthalsäureanhydrids erwärmt, nachher vard das Anwärmen
noch während 30 Minuten fortgesetzt. Der in Reaktion nicht getretene Alkohol wird
im Vakuum bei einer temperatur von höchstens 500C abiestilliert. Nach dem Abdestillieren
des Alkohols wird der Rückstand aur eine Temperatur von 200C abgekühlt, zu diesem
werden allmählich 5 kg Thionylchlorid hinzugegossen und unter Rühren während einer
Stunde bei einer Temperatur von 350C erwärmt. Die (durch den Kühler) Abgase werden
im mit einer alkalischen Lösung gefüllten Absorptionssystem aufgefangen. Nachher
wird im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abgetrieben, und zum auf eine Temperatur
von 200C abgekühlten Rest werden unter Rühren und Stickstofidurchlassen 20 1 getrocknet-en
Methylenchlorids und 4,3 kg Ferroze zugegeben.
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Zur Lösung wird während 35 Wtinuten eine Suspension von 3,3 kg wasserfreiem
Aluminiumchlorid in 40 1 getrocknetem Methylenchlorid hinzugegossen.
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Die Reaktionsmasse wird während 4-5 Stunden bei einer Temperatur
von 40°C erwärmt znd danach auf eine Temperatur von 2-3°C abgekühlt.
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Zum Zersetzen des Aluminiumkomplexes vnrd in den Apparat angesäuertes
Wasser (0,6 1 Salzsäure zu 10 1 Wasser) hinzugegossen, dabei darf die Temperatur
im Prozeß des Angießens 1500 nicht übersteigen. Weiterhin werden durch den Rohrstutzen
24 1 Wasser eingegossen und während 20-30 minuten gerührt. Die wäßige Schicht wird
von der organischen Schicht, die mit Wasser bis zum Fehlen der Spuren von Salzsäure
gewaschen ist, abgegossen, das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben (bei einer
Temperatur von höchstens 400C). Zum Hest werden 30 1 Wasser hinzugefügt und unter
Rühren werden vorsichtig 1,5 kg Ätznatron eingetragen, nachher wird die Reaktionsmasse
bei einer Temperatur von 90°C so lange erwärmt, bis sich die entnommene Probe völlig
im Wasser löst. Danach filtriert man die noch heiße Reaktionsmasse ( Temperatur
von 80 bis 85°C) vom Harz auf der Nutsche ab und fügt in das aui eine Temperatur
von 1000 abgekühlte Filtrat -die Lösung des Natriumsalzes von o-Karboxybenzoylferrozen
-verdünnte Salzsäure (1 : 1) hinzu. Die niedergeschlagene freie Säure - o-Karboxybenzoylferrozen
- wird auf Wasser der Nutsche abfiltriert, mit kaltem (10-15 1) gewaschen und gut
ausgepreßt. Das Gewicht uer liste mit der Feuchtigkeit von 30 Gew ./o beträgt 7,5
kg oder 5,3 kg trockener Säure (69 Gew.% der Theorie, bezogen auf das verbrauchte
Ferrozen); der Schmp. 183-184°C unter Zersetzung. Die Paste
wird
zur Herstellung des Natrium - salzes in den Apparat übertragen, wo sich die auf
50-6ß°C erwärmte Lösung von 0,85 kg Ätznatron in 7,5 1 Wasser befindet, und der
Inlialt des Apparats unter Rühren auf eine Temperatur von 850C bis 90°C bis zum
vollen Auflö-sen der Paste erwärmt. Die heiße Lösung wird in den Kristallisierapparat
übertragen, wo sie auf eine Temperatur von 5-10°C abgekühlt wird. Das niedergeschlagene
Salz wird abfiltriert, ausgepreßt, auf der Nutsvhe mit Eiswasser gewaschen und wiederum
ausgepreßt.
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Das auf solche Weise erhaltene technische Salz kristallisiert man
aus 9 1 destilliertem Wasser. Die Ausbeute an umkristallisirten trockenen Salz beträgt
4,3 kg.
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Aus den Mutterlaugen wird durch die Zugabe von Salzsäure zusätzlich
0,55 kg o-Karboxybenzoylferrozen isoliert, das wiederum zur Herstellung des Natriumsalzes
(0,5 kg) verwendet wird. Die Gesamtausbeute an Salz beträgt 4,8 kg (49,8 Gew.6%
der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferozen, unter Berücksichtiging, daß das
erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle von Kristallisationswasser enthält).
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Beispiel 2.
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Der Prozeß wird analog dem Beispiel 1 unter Verwendung der Suspension
des wasserfreien Aluminiumchlorids in n-Dibuthyläther als Katalysator durchgeführt.
Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 45 Gew.% der Theorie, bezogen auf das verbrauchte
Ferrozen, unter Berücksichtigung, daß das erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle von Kristallisationswasser
enthält.