DE2107657B2 - Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangelerscheinungen und Ver fahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o Carboxybenzoylferrocens - Google Patents
Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangelerscheinungen und Ver fahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o CarboxybenzoylferrocensInfo
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Description
30
Die Erfindung betrifft ein Arzneimittel zur Behandlung von Eisenmangelerscheinungen, das als Wirkstoff
das i-Jatriumsalz des o-Carboxybenzoylferrocens enthält, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocen ist bekannt, bei dem
Phthalsäureanhydrid mit Methylalkohol unter Bildung des o-Phthalsäuremonomethylesters umgesetzt
wird.
Der erhaltene Ester wird kristallisiert und danach unter Rühren bei einer Temperatur von 35 C mit
geringen Anteilen eines Chlorierungsmittels in o- Phthaloylchlorid-monomethylester übergeführt.
Dieser wird dann mit Ferrocen in Schwefelkohlenstoff in Gegenwart eines Aluminiumchloridkatalysators
in Form einer Suspension in absolutem Äther zu o-Carbomethoxybenzoylferrocen gemäß folgender
Gleichung umgesetzt:
Bei dem bekannten Verfahren wird die erste Stufe in flüssiger Phase durchgeführt und, um das gewünschte
feste Produkt zu gewinnen, muß das Lösungsmittel entfernt werden. Um das feste Produkt
in der nächsten Stufe weiterzuverarbeiten, muß es getrocknet, zerrieben und wieder in die Vorrichtung
eingebracht werden. Dadurch wird das Verfahren komplizierter, die Verluste an Substanz werden erhöht
und die Ausbeute des Endprodukts vermindert. Außerdem führt die Verwendung des Aluminiumchlorid-Katalysators
in Form einer Suspension in absolutem Äther bei der Acylierung des Ferrocens zu Schwierigkeiten,
wenn unter normalen Betriebsbedingungen gearbeitet werden soll.
Ein weiterer Nachteil des bekannten Verfahrens liegt in der Anwendung des toxischen Methanols und
Schwefelkohlens' rfes. die es erforderlich macht, das Endprodukt ein zusätzlichen Reinigung 7u unterwerfen,
bevor es Tür medizinische Zwecke angewendet werden kann.
Ein Gegenstand der Erfindung ist somit ein Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocen
durch Erwärmen von Phthalsäureanhydrid mit einem niederen aliphatischen Alkohol.
Chlorierung des so erhaltenen o-Phthalsäurehalbesters,
Acylierung von Ferrocen mit dem o-Phthaioylchlorid des Alkylesters in Gegenwart eines Katalysators
in einem organischen Lösungsmittel und Verseifung des o-Carboxybenzoylferroceneslers. Dieses
Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß als niederer aliphatischer Alkohol Äthylalkohol verwendet
wird, die Chlorierung mit Thionylchlorid vorgenommen und die Acylierung in Methylenchlorid als
Lösungsmittel durchgeführt wird.
Eine Erhöhung der Ausbeute und Verbesserung der Qualität des Endprodukts kann noch erzielt
werden, wenn als Katalysator die Suspension von Aluminiumchlorid in Methylenchlorid oder in höheren
Äthern verwendet wird.
Das erfindungsgemäße Arzneimittel zur Behandlung von Eisenmangelerscheinungen enthält als Wirkstoff
das Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrocens der Formel
(C5H5)Fe(C5H4)-CO
NaOOC
ClOC
(C5H5)2Fe +
AlCl3
CS2
CS2
CH3OOC
(C5H5)Fe(C5H4J-CO
CH3OOC
Durch Verseifung des o-Carbomethoxybenzoylferrocens wird das Natriumsalz von o-Carboxybenzoylferrocen
erhalten.
(Vorträge der Akademie der Wissenschaften der UdSSR, B. 118, Nr. 3, S. 513 [1958]; Urheberschein
Her UdSSR Nr. 179 309.)
so Das erfindungsgemäße Arzneimittel besitzt stark
stimulierende Wirkung auf den Blutbildungsvorgang. Es ist gut wasserlöslich und nicht toxisch. Bei peroraler
Verabreichung bildet es aktives, rasch aus dem Magen- und Darmtrakt resorbierbares Eisen. Der größte Teil
des resorbierten Eisens dient zur Bildung neuer Hämoglobinmoleküle sowie von hämhaltigen Fermenten
(Katalase, Peroxydase), während der restliche Anteil, der sich in Leber und Milz ablagert,
das Eisen-Depol im Organismus vervollständigt.
■ 60 Das Arzneimittel wird zur Behandlung hypochromer Eisenmangelanämie verschiedener Genese (posthämorrhagische, gastrogene, agastrale, anenterale Anämie, Chlorose, Anämie des Kindesalters) und anderer Erkrankungen, in deren Äthiologie Eisenmangel vorliegt, beispielsweise Ozaena und Parodontose, angewendet.
■ 60 Das Arzneimittel wird zur Behandlung hypochromer Eisenmangelanämie verschiedener Genese (posthämorrhagische, gastrogene, agastrale, anenterale Anämie, Chlorose, Anämie des Kindesalters) und anderer Erkrankungen, in deren Äthiologie Eisenmangel vorliegt, beispielsweise Ozaena und Parodontose, angewendet.
Das Arzneimittel wurde klinisch an mehr als 500 Anämiekranken und 100 Ozaenakranken geprüft.
Es wurden peroral je 0,3 g dreimal täglich verabreicht. Die Behandlungsdauer betrug 20 bis 30 Tage.
Die Einnahme des Präparats durch die Anämiekranken rief eine Besserung des Allgemeinbefindens,
eine Verminderung der Schwächezustände, von Schwindel, des Herzklopfens hervor, normalisierte
die Hautbeschaffenheit und verminderte die Brüchigkeit der Fingernägel.
Bei der !untersuchung des peripheren Blutes wurde
ein rascher Anstieg des Prozentgehalts an Hämoglobin sowie der Erythrozytenzahl nachgewiesen.
Wie die klinischen Untersuchungen des Präparats ergeben haben, wurde am 5. bis 8. Tag eine Retikulozytenkrise
beobachtet. Der Gehalt an Retikulozyten betrug dabei durchschnittlich 90%o. Bei einig :■
Patienten erreichte die Retikulozytenzahl 1650Z00.
Der durchschnittliche Hämoglobinanstieg während 24 Stunden betrug 1.5 bis 2 Einheiten.
Das Serumeisen erreichte fast bei allen Patienten die Norm oj» r stieg an. Gleichzeitig wurde der Anstieg
der Erythrozytenzahl von 220 000 bis 1 100000 nachgewiesen. Bei einer Reihe der Patienten wurde ein
Anstieg der Leukozyten- und Thrombozytemverte festgestellt.
Das Präparat ist wirksam bei der Behandlung der hy poch; omen Anämie in den Fällen, wo andere
antianämische Mittel (reduziertes Eisen, Eisenlaktat) unwirksam sind.
Der Wirkstoff wird in reiner Foim oder in Kombination
mit einem üblichen pharmazeutischen Tablettenfüllstoff
angewendet.
Das Arzneimittel ν ird in Form von Tabletten zu 0,34 g mit dem Gehalt an Wirkstoff von 0,3 g angewendet.
Die Eisenmenge in 'iner Tablette beträgt 0,05 g. Der Wirkstoff in reiner Form (d. h. das Natriumsalz
von o-Carboxybenzoylferrocen) stellt ein dunkelorangefarbenes Pulver von bitterem Geschmack dar.
Das Arzneimittel wird gut vertragen. Es übt keine Nebenwirkung aus. In einzelnen Fällen kann das
Präparat am Anfang der Behandlung Ubelkeitserscheinungen
hervorrufen, was keinen Anlaß zum Absetzen des Medikaments bildet. Es gibt keine Kontraindikationen
zu seiner Anwendung. Während der Verabreichung wird der Harn auf Grund der teilweisen Ausscheidung
des Präparats durch die Nieren rot gefärbt.
Die praktische Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung von, o-Carboxybenzoylferrocen
wird nachstehend erläutert.
In eine mit Heizmantel, Rückflußkühler und Rührwerk versehene Vorrichtung werden das Phthalsäureanhjdrid
und der absolute Äthylalkohol eingetrager, und unter Rühren bei Siedetemperatur des Alkohols
bis zur völligen Auflösung des Phthalsäureanhydrids erwärmt. Nachher wird noch 30 Minuten erwärmt,
und verbleibender Alkohol wird im Vakuum bei einer Temperatur von höchstens 50°C abdestilliert.
Zum Rest wird in kleinen Anteilen Thionylchlorid hinzugegossen.
Das Reaktionsgemisch wird 1 Stunde bei 35 C gehalten und gerührt.
Der Überschuß an Thionylchlorid und die Nebenprodukte werden im Vakuum bei einer Temperatur
von höchstens 500C abdestilliert. Zum erhaltenen
o-Phthalylchlorid-monoäthylester wird Methylenchlorid
hinzugegossen und Ferrocen unter Rühren und Durchleiten eines Inertgases zugegeben.
Man gießt zu diesem Gemisch allmählich die Suspension von Aluminiumchlorid in trockenem Methyienchlorid
oder in höheren Äthern, ζ. B. in n-Dibutyläiher,
und erwärmt das Reaktionsgeruisch unter Rühren 4 bis 5 Stunden auf 40 bis 45° C. Danach wird
das Reaktionsgemisch auf 10 bis 15r C abgekühlt und das mit Salzsäure angesäuerte kalte Wasser hinzugegossen.
Dann trennt man die organische Schicht ab. wäscht mit Wasser und destilliert das Lösungsmittel
ab. Zum Rückstand, dem o-Carboxybenzoylferrocenäthylester,
wird Ätznatron zugesetzt, und es wird auf
ίο eine Temperatur von 95 bis 98° C erwä-mt.
Das erhaltene Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrocens
wird bei 80 C zum Abtrennen von harzigen Produkten filtriert. Das Filtrat wird abgekühlt, das
kristalline Salz isoliert und durch Umkristallisation aus der minimalen Wassermenge gereinigt.
Zur Herstellung eines reineren Endproduktes kann man das genannte Filtrat abkühlen, nachher mit
Salzsäure ansäuern, das o-Carboxybenzoylferrocen isolieren und aus diesem durch Erwärmen mit Ätznatron
das Endprodukt erhalten. Das erfindungsgemäße Verfahren ermöglicht es, die technische Herstellung
durch Verwendung von Äthylalkohol als niederen aliphatischen Alkohol zu vereinfachen. In
diesem Falle erhält man nach dem Entfernen des Überschusses an Lösungsmittel den flüssigen o-Phthalsäuremonoäthylester,
wodurch ermöglicht wird, drei Stufen der Svnthese, die Herstellung von flüssigem
Phthalsäurehalbester, Herstellung des Phthaloylchlorids des Halbesters und die Acylierungsreaktion
in einer Vorrichtung ohne Isolierung der Zwischenprodukte durchzuführen. Ein weiterer Vorteil dieses
Verfahrens im Vergleich zu dem bekannten besteht im Ersatz des toxischen Methylalkohols durch den
untoxischen Äthylalkohol.
Außerdem wird erfindungsgemäß als Lösungsmittel an Stelle von Schwefelkohlenstoff und absolutem
Äther das leicht zugängliche und nicht feuergefährliche Methylenchiorid verwendet.
Zum besseren Verstandes der Erfindung dienen
folgende Beispiele:
In eine emaillierte Vorrichtung, die mit einem Rührwerk. Heizmantel und Rückflußkühler versehen
ist, bringt man durch den Rohrstutzen 3,5 kg Phthalsäureanhydrid und 1,6 kg Äthylalkohol ein. Die
Reaktionsmasse wird bei einer Temperatur von 80° C bis zum vollen Auflösen des Phthalsäureanhydrids
erwärmt, danach wird das Erwärmen noch 30 Minuten fortgesetzt. Der nicht umgesetzte Alkohol wird im
Vakuum bei höchstens 500C abdestilliert Nach dem Abdestillieren des Alkohols wird der Rückstand auf
20° C abgekühlt, zum Rückstand werden allmählich 5 kg Thionylchlorid hinzugegossen und unter Rühren
während einer Stunde auf eine Temperatur von 35' C erwärmt. Die durch den Kühler entweichenden Gase
werden in einem mit einer alkalischen Lösung gefüllten Absorptionssystem aufgefangen. Danach wird
im Vakuum das überschüssige Thionylchlorid abgetrieben, und zu dem auf 20° C abgekühlten Rückstand
werden unter Rühren und Durchleiten von Stickstoff 20 1 getrocknetes Methylenchlorid und 4,3 kg Ferrocen
zugegeben. Zur Lösung wird innerhalb von 35 Minuten eine Suspension von 3,3 kg wasserfreiem Aluminiumchlorid
in 401 getrocknetem Methylenchlorid gegossen.
Die Reaktionsmasse wird 4 bis 5 Stunden auf 40° C erwärmt und danach auf 2 bis 3° C abgekühlt.
Zum Zersetzen des Aluminiumkomplexes wird in die Vorrichtung angesäuerte- Wasser (0,6 I Salzsäure
in 10 1 Wasser) gegeben, dabei darf die Temperatur 15 C nicht übersteigen. Weiterhin werden durch den
Rohrstutzen 241 Wasser eingegossen und 20 bis 30 Minuten gerührt. Die wäßrige Schicht wird von der
organischen Schicht, die mit Wasser gewaschen wurde, bis sie frei von Spuren von Salzsäure war. abgegossen,
das Lösungsmittel wird im Vakuum abgetrieben (bei höchstens 40rjC). Zum Rückstand werden 30 1 Wasser
hinzugefügt, und unter Rühren werden vorsichtig 1,5 kg Ätznatron eingetragen, nachher wird die Reaktionsmasse
bei 90° C so lange gehalten, bis sich die entnommene Probe völlig im Wasser löst. Danach
nitriert man die noch heiße Reaktionsmasse (Temperatur von 80 bis 85° C) vom Harz ab und fügt zu dem
auf 10° C abgekühlten Filtrat — die Lösung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocen — verdünnte
Salzsäure (1:1) hinzu. Das ausgefällte freie o-Carboxybenzoylferrocen wird abfiUriert. mit kaltem
Wasser (10 bis 15 1) gewaschen und gut ausgepreßt. Das Gewicht der Paste mit einer Feuchtigkeit von
30 Gewichtsprozent beträgt 7,5 kg oder 5,3 kg trockene Säure (69 Gewichtsprozent der Theorie, bezogen auf
das verbrauchte Ferrocen); F: 183 bis 184° C unter Zersetzung. Die Paste wird zur Herstellung des
Natriumsalzes in die Vorrichtung übergeführt, in der sich eine auf 50 bis 600C erwärmte Lösung von 0,85 kg
Ätznatron in 7,5 !.Wasser befindet, und der Inhalt der
Vorrichtung wird unter Rühren auf 85 bis 90C bis zum vollen Auflösen der Paste erwärmt. Die heiße
Lösung wird in eine Kristallisiervorrichtung übertragen, in der sie auf eine Temperatur von 5 bis 10 C
abgekühlt wird. Das auskristallisierte Salz wird abfiltriert, ausgepreßt, auf der Nutsche mit Eiswasser gewaschen
und wiederum ausgepreßt.
Das auf solche Weise erhaltene technische Salz kristallisiert man aus 9 1 destilliertem Wasser. Die Ausbeute
an umkristallisiertem trockenem Salz beträgt 4,3 kg. Aus den Mutterlaugen wird durch die Zugabe
von Salzsäure zusätzlich 0,55 kg o-Carboxybenzoylferrocen isoliert, das wiederum zur Herstellung des
Natriumsalzes (0,5 kg) verwendet wird. Die Gesamtausbeute an Salz beträgt 4,8 kg (49,8 Gewichtsprozent
der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrocen. unter Berücksichtigung, daß das erhaltene Natriumsalz
4 Moleküle K ristall wasser enthält).
Der Prozeß wird wie Im Beispiel 1 unter Verwendung der Suspension von wasserfreiem Aluminiumchlorid
in n-Dibutyläther als Katalysator durchgeführt. Die Ausbeute an Endprodukt beträgt 45 Gewichtsprozent
der Theorie, bezogen auf das verbrauchte Ferrocen, wobei berücksichtigt ist, daß das
erhaltene Natriumsalz 4 Moleküle von Kristallwasser enthält.
Claims (3)
1. Arzneimittel zur Behandlung von Eisenmangelerschjinungen,
da d u rc h gekennzeichnet.
daß es als Wirkstoff das Natriumsalz des o-Carboxybenzoylferrocens enthält.
2. Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocen durch Erwärmen
von Phthalsäureanhydrid mit einem niederen aliphatischen Alkohol, Chlorierung des so erhaltenen
o-Phthalsäurehalbesters, Acylierung von Ferrocen mit dem o-Phthalylchlorid des Alkylesters in
Gegenwart eines Katalysators in einem organischen Lösungsmittel und Verseifung des o-Carboxybenzoylferrocenesters,
dadurch gekennzeichnet, daß als niederer aliphatischer Alkohol Äthylalkohol verwendet, die Chlorierung mit Thionylchlorid
vorgenommen und die Acylierung in Methylenchlorid als Lösungsmittel durchgeführt
wird.
3. Verfahren nach Anspruch 2. dadurch gekennzeichnet, daß als Katalysator die Suspension von
Aluminiumchlorid in Methylenchlorid oder in höheren Äthern verwendet wird.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712107657 DE2107657C3 (de) | 1971-02-17 | 1971-02-17 | Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangelerscheinungen und Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocens |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19712107657 DE2107657C3 (de) | 1971-02-17 | 1971-02-17 | Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangelerscheinungen und Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocens |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2107657A1 DE2107657A1 (en) | 1972-08-31 |
| DE2107657B2 true DE2107657B2 (de) | 1973-11-15 |
| DE2107657C3 DE2107657C3 (de) | 1974-07-04 |
Family
ID=5799070
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19712107657 Expired DE2107657C3 (de) | 1971-02-17 | 1971-02-17 | Arzneimittel zur Behandlung der durch Eisenmangelerscheinungen und Verfahren zur Herstellung des Natriumsalzes von o-Carboxybenzoylferrocens |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE2107657C3 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2702628A1 (de) * | 1977-01-22 | 1978-07-27 | Bayer Ag | Duengemittel zur versorgung von pflanzen mit eisen |
| DE2711546A1 (de) | 1977-03-17 | 1978-09-21 | Bayer Ag | Insektizide und akarizide mittel |
-
1971
- 1971-02-17 DE DE19712107657 patent/DE2107657C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE2107657A1 (en) | 1972-08-31 |
| DE2107657C3 (de) | 1974-07-04 |
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Legal Events
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| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8328 | Change in the person/name/address of the agent |
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