DE2107238A1 - Neue Phenylhydrazide und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Neue Phenylhydrazide und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE2107238A1
DE2107238A1 DE19712107238 DE2107238A DE2107238A1 DE 2107238 A1 DE2107238 A1 DE 2107238A1 DE 19712107238 DE19712107238 DE 19712107238 DE 2107238 A DE2107238 A DE 2107238A DE 2107238 A1 DE2107238 A1 DE 2107238A1
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Germany
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carbon atoms
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hydrazide
compounds
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DE19712107238
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Marcel K Madison N J Eberle (V St A ) C07c 37 10
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
    • C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
    • C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C243/30—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

Dr. W. Schaft, DipUnö. P.
Dip!.-U>. r-. ns.T.-.r.jrihere
Γ· V.fc" - . ;-.C;>vcTzik
Sandoz AG. Dr. .». .Vc:.'- JJ, LV. D. GikW
Basel *.Fronki i Φ'.., Gr. Esch^nheimw 9t.»
Neue Phenylhydrazide und Verfahren zu ihrer Herstellung
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Phenylhydrazide der Formel I,
X-
/ \_. NH-NH-C-R1 I
worin beide X gleich sind und entweder jevieils für Fluor oder Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und R, eine Alkyl-, eine Mono-Hydr-oxyalkyl- ocler eine Mono-Chloralkylgruppe mit jeweils 1-4" Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppc oder eine Gruppe der Formel A
worin R2 für Wasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet und ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I.
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Falls R für eine Hydroxyalkylgruppe steht, kann dies beispielsweise eine Hydroxymethyl-> eine ß-Hydroxyäthyl- oder eine ef-Hydroxypropylgruppe sein. Falls R-, für eine Chloralkylgruppe steht, so kann dies beispielsweise eine Chlormethyl-, eine ß-Chloräthyl- oder eine Y-ChloT-propylgruppe sein.
Zu Verbindungen der Formel I kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel II
NHNH2 II
worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III
R1-C-Y III
worin R, obige Bedeutung besitzt und Y für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel II mit Verbindungen der Formel III wird vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, beispielsweise Hexan, Heptan und insbesondere Diäthyläther, durchgeführt. Obzwar die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, ist es zweckmässig, die Reaktion bei Temperaturen zwischen -20 und +30° C, insbesondere zwischen -10 und +10° C, durchzuführen. Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines säure-
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bindenden Mittels, beispielsweise Natriumhydroxid oder Natriumcarbonat durchgeführt, wobei an deren Stelle auch ein Ueberschuss von Verbindungen der Formel II treten kann. Die Umsetzungsdauer beträgt vorzugsweise ca. 30 Minuten und es ist empfehlenswert, die Umsetzungsdauer nicht über eine Stunde hinauszuverlängern.
Die so erhaltenen Verbindungen der Formel I können aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte ä V/eise isoliert und auf an sich bekannte Weise gereinigt werden, beispielsweise durch Verdampfen des Lösungsmittels und Umkristallisation.
Einige der Verbindungen der Formel II und III sind bekannt und können unter Verwendung der in der Literatur beschriebenen Methoden hergestellt werden. Diejenigen Verbindungen der Formeln II und III, die nicht spezifisch beschrieben sind, können nach analogen Verfahren unter Verwendung bekannter Ausgangsmaterialien hergestellt werden.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindungen der Formel I f besitzen ausserordentlich günstige pharmakodynamische Eigen-
, r»i- /Uttä sind für Heilinittel verwendbar.. , schäften/ Insbesondere zeichnen sich die verbindungen der Formel I durch eine beruhigende Wirkung auf das zentrale Nervensystem aus. Von den Verbindungen der Formel I haben sich insbesondere das Crotonsäure[2-(2,6-dichlorphenyl)]-hydrazid und das Crotonsäure[2-(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid als besonders wirkungsvoll erwiesen.
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Die täglich zu verabreichende Menge von Verbindungen der Formel I für ihre Verwendung als Beruhigungsmittel des zentralen Nervensystems soll zwischen 75 und 1000 mg betragen, die vorzugsweise 2-4 mal täglich in Mengen von 18,75 bis 500 mg oder in Retardform gegeben werden.
Für die obige Verwendung können die Verbindungen der Formel.I zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff und anderen Beimengungen verabreicht werden. Die Verabreichung kann entweder oral in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen, oder parenteral in Form von Injektionslösungen, Suspensionen oder Emulsionen erfolgen.
Eine vorzugsweise für die orale Verabreichung geeignete Form ist "eine Kapsel mit folgendem Inhalt:
Bestandteile Gewicht (mg)
Crotonsäure [2- (2,6-*dichlorphenyl) ] 50
hydrazid
Inertes Verdünnungsmittel (Stärke, 250
Lactose oder Kaolin)
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Beispiel 1; Crotonsäure[2-(2,6-dichlorphenyl) "jhydrazld
In einem mit einem Rühren versehenen Kolben werden 53 S... 2,6-Dichlorphenyl— hydrazid in 500 ml Diäthyläther gelöst und die erhaltene Lösung mit 240 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung versetzt. Das Gemisch wird im Eisbad gekühlt und tropfenweise unter Rühren mit 31,3 g Crotonylchlorid versetzt» Nach Beendigung der Zugabe wird das. Gemisch noch weitere 30 Minuten gerührt und mit 500 ml Diäthyläther versetzt. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und verdampft. Das im Rückstand erhaltene Rohprodukt wird aus Diäthyläther/Hexan (1:1) umkristallisiert. Das erhaltene reine Crotonsäure[2-(2,6-dichlorphenyl)]hydrazid schmilzt zwischen 146 und 148° C.
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Crotonylchlorid durch andere Säurechloride (a) in ungeführ äquimolaren Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen (b)
a)
Isobutyrylchlorid -HydroxybutyrylChlorid
Sf-Chlorbutyrylchlorid
b)
Isobuttersäure[2-(2,6-dichlorphenyl) ]hydrazid vom Smp. 178-179° C,
/1-Hydroxybuttersäure[2~(2,6-di- . chlorphenyl)]hydrazid vom Smp. 106-107° C.
Γ-Chlorbuttersäure[2-(2,6-dichlorphenyl ) jhydrazid vom Smp. 109-110° C.
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a)
p-Chlorbenzoylchlorid
Benzoylchlorid o-Toluylchlorid Phenacetylchlorid
3-Methylbut-2-enoyl· chlorid
Butyrylchlorid 2-Propenoylchlorid But-3-enoylchlorid b)
p-Chlorbenzoesäure[2-(2,6-dichlor~ phenyl)]hydrazid vom Smp. 168-170° C
Benzoesäure[2-(2,6-dichlorphenyl)] hydrazid vom Smp. 141-14-2° C
o-Toluylsäure[2-(2,6-dichlorphenyl) Jhydrazid vom Smp. 145-146° C
Phenylessigsäure[2-(?,6-diehiorphenyl)]hydrazid vom Smp. 102-104° C
3-Methylbuten-(2)-säure[2-(2,6-dichlorphenyl)] hydrazid vom Smp. 118° C
Buttersäure[2-(2,6-dlchlorphenyl)] hydrazid vom Smp. 164-16?° C
2-Propensäure[2-(2,6-dichlorphenyl)] hydrazid vom Smp. 158° C
But-(3)-ensäure[2-(2,6-dichlorphenyl) jhydrazid vom Smp. 85° C
Beispiel 2: Crotonsäure[2-(2,6-dimethylphenyl)lhydrazid
Unter Verwendung des im Beispiel 1 beschriebenen Verfahrens und einer Lösung von 51*6 g 2,6-Dimethylphenylhydrazin in 500 ml Diäthyläther, 280 ml einer 2N wässrigen Natriumhydroxid-Lösung und 31,2 g Crotonylchlorid gelangt man zum Crotonsäure[2-(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid vom Smp. 158-l60° C.
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-T-2107238 600-6351
Unter Verwendung des oben beschriebenen Verfahrens, jedoch bei Ersatz von Crotonylchlorid durch andere Säurechloride (a) in ungefähr äquimolaren Anteilen gelangt man zu folgenden Verbindungen (b)
a)
Isobutyrylchlorid
fr-Hydroxybutyrylehlorid b)
Isobuttersäure[2-(2,6-dimethylphenyl)Jhydrazid vom Smp. 126° C
ΐΓ-Hydroxybuttersäur e [2-(2,6»di methylphenyl)jhydrazid (öliges Produkt
-Chlorbutyrylchlorid
Benzoylchlorid p-Chlorbenzoylchlorid
o-Toluylchlorid Phenaeetylchlorid 3-Methylbut(2)enoylchlorid
Butyrylchlorid r-Chlorbuttersäure[2-(2,6-dimethylphenyl)Jhydrazid vom Smp. 82-230 c
Benzoesäure[2-(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid vom Smp. 134-135° C
p-Chlorbenzoesäure[2~(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid vom Smp. 167-1690 c
o-Toluylsäure[2-(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid vom Smp. 151-153°C
Phenylessigsäure[2-(2,6-dimethylphenyl)]hydrazid vom Smp. IOI-IO30 C
3-Methylbut(2)ensäure[2-(2,6-dimethylühenyl)jhydrazid(öliges Produkt)
Buttersäure[2-(2,6-dimethylphenyl)] hydrazid vom Smp. 82-830 C
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- 8 - 600-6351
a) b)
2-Propenoylchlorid 2-Propensäure[2-(2,6-dimethyl
phenyl)jhydrazid vom Smp. 103 105° C
But(3)enoylchlorid But(3)ensaure[2-(2,6-dimethyl
phenyl)Jhydrazid vom Smp. 6k-65° C
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Claims (1)

  1. - 9 - ■ 600-6551
    Patentansprüche
    Al, Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I
    NH-NH-C-Rn I
    worin beide X gleich sind und entweder jeweils für Fluor oder Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen und R, eine Alkyl-, eine Mono-Hydroxyalkyl- oder eine Mono-Chloralkylgruppe mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit "2-4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylgruppe oder eine Gruppe der Formel A
    worin Rp für Viasserstoff, Fluor, Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen steht, bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel II
    χ-
    NHNH2 II
    worin X obige Bedeutung besitzt, mit Verbindungen der Formel III
    0
    Il
    R1-C-Y III
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    - ίο - βοο-6551
    worin R, obige Bedeutung besitzt und Y für Chlor oder Brom steht, umsetzt.
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    600-6551
    Verbindungen der Formel I X f V O
    I!
    - NH-IJH-C-R
    worin beide X gleich cind und entweder jeweils für Fluor oder Chlor oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen stehen, und R, eine Alkyl-, eine Mono-Hydroxyalkyl- oder eine Mono-Chlox'allcylgrupps- mit jeweils 1-4 Kohlenstoffatomen eine Alkenylgruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, eine Benzylsruppe oder eine Gruppe der Formel A
    worin Rp für" Wasserstoff, Fluor, Chlor oder" eine Alkylgruppe mit" 1-4'Kohlenstoffatomen steht, bedeutet.
    5. Therapeutische Zusammensetzung gekennzeichnet durch den Gehalt an Verbindungen der Formel I.
    Der Patentanwalt:
    //Z'fvi/uivf
    10 9 8 3 8/1809
    BAO
DE19712107238 1970-02-18 1971-02-16 Neue Phenylhydrazide und Verfahren zu ihrer Herstellung Pending DE2107238A1 (de)

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DK (1) DK127414B (de)
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GB (1) GB1346456A (de)
NL (1) NL7102027A (de)
SE (1) SE357737B (de)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998015512A2 (fr) * 1996-10-09 1998-04-16 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides a groupes hydroximiques et hydrazoniques
WO2005006945A3 (en) * 2003-07-03 2006-03-16 Salk Inst For Biological Studi Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor

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WO1998015512A3 (fr) * 1996-10-09 1998-07-16 Rhone Poulenc Agrochimie Fongicides a groupes hydroximiques et hydrazoniques
WO2005006945A3 (en) * 2003-07-03 2006-03-16 Salk Inst For Biological Studi Methods for treating neural disorders and compounds useful therefor

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FR2081522B1 (de) 1975-06-06
DK127414B (da) 1973-11-05
FR2081522A1 (de) 1971-12-03
CS153099B2 (de) 1974-02-22
NL7102027A (de) 1971-08-20
AU2547471A (en) 1972-08-17
CH546217A (de) 1974-02-28
SE357737B (de) 1973-07-09
BE763035A (fr) 1971-08-16
ES388308A1 (es) 1974-02-01
GB1346456A (en) 1974-02-13
AT321271B (de) 1975-03-25

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