DE2028843A1 - Benzoylhalogenalkansulfonanilide - Google Patents

Description

betreffend

"Benzoylhalogenalkansulfonanilide¹¹ ·

Zusatz zu Patent 1 668 420 (Patentanmeldung 16 68 420.1) und zu Zusatzpatent 1 812 971 (Patentanmeldung 18 12 971.0)

Gegenstand des Hauptpatents 1668 420 sind N- substituierte Perfluoralkylsulfonamide der allgemeinen Formel

R_fS0₂N

worin R_f eine Perfluorkoblenstoffgruppe,R Wasserstoff eine niedere Alkylgruppe oder ein Kation und R, eine ein Heteroatom enthaltende organische Gruppe bedeuten, welche an das Stickstoffatom der Pormel über einen aromatischen Ring gebunden iste In einem ersten Zusatzpatent 1812971 sind Benzoylfluoralkylsulfonanilide der allgemeinen Pormel

R_fS0₂N

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ORIGINAL INSPECTED

worin R» eine teilweise fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen und Y und Y jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder eine Hydroxy?Alkyl oder Alkoxygruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, sowie pharmazeutisch unbedenkliche Salze dieser Verbindung unter Schutz gestellt. In Abwandlung des Gegenstandes des Hauptpatentes und des ersten Zusatzpatentes betrifft die vorliegende Anmeldung Benzoylhalogenalkansulfonaniliüe der allgemeinen Formel ι: .....,'.

worin R^ eine Halogenalkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, in welcher mindestens ein Halogenatom an das Alphakohlenstoffatom gebunden ist oder die,falls an das Alphakohlenstoffatom kein Halogenatom gebunden ist, mindestens zwei Halogenatome am Betakohlenstoffatom trägt, Rp ein Wasserstoff atom, eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit nicht mehr als drei Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch

ι unbedenkliches Kation und Y und Y jeweils ein Halogenatom eine Hydroxy-Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl oder Halogenalkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen und η und n¹ jeweils 0-3 bedeutet» Es ist klar,- daß die folgenden Verbindungen, die unter diese Definition fallen können_s nicht mehr Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind, da sie bereits von dem Hauptpatent,, beziehungsweise von dem ersten Zusatzpatent_# erfaßt werden_s nämlichtfVerbindungen, bei denen entweder R- eine Perluorkohlenstoffgruppe und R₂ ein Wasserst off atom, eine Alkylgruppe oder ein Kation i©t, oder bei denen R~ eine teilweise fluorierte Alkylgruppe ist,. bei der . mindestens 1 Fluoratom an das Alphakohlenstoffatom gebunden ist, oder die falls an das Alphakohlenstoffatom kein Fluor

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gebunden ist, mindestens 2 Fluoratome am Betakohlenstoffatom trägt, und in der B„ ein Wasserstoffatom oder ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation, Y und Y' jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy,Alkyl oder Alkoxygruppe und η und n¹ O oder 1 sind.

Wenn nicht anders angegeben, können bei den erfindungsgemäßen Verbindungen die verschiedenen HalogenatomeySer Gruppe R_f die verschiedenen Gruppen Y (unabhängig davon ob sie als Substituenten an dem gleichen oder an verschiedenen Hingen auftreten) sowie η und n¹ jeweils gleich oder verschieden sein. Wenn η und n¹ beide O sind,sind die Ringe nicht.substituiert, das heißt, die Verbindung besitzt die allgemeine Formel

R_fS0₂N

Die Verbindungen der Formel I besitzen, wenn sie nach Standardtestr.ethoden an Tieren untersucht werden, entzündungshemmende Wirkung, wie später noch näher beschrieben wird.

Von den erfindungsgemäßen Verbindungen sind diejenigen, in denen die Gruppe R_f bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält bevorzugt und besonders bevorzugt sind dielenigen bei denen R nur 1 Kohlenstoffatom enthält. Ebenfalls bevorzugt sind Verbindungen, in denen die Halogenatome in der Gruppe H- Fluor oder Chlor sind und besonders diejenigen bei denen alles Halogen Fluor ist (besonders Verbindungen .bei denen die Gruppe R„ HCFj oder H₂CF-ist). Me Verbindungen, bei.denen H_f perfluoriert ist, bilden ebenfalls eine bevorzugte Gruppe, besonders wenn R_f eine Trifluormethylgruppe ist.

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BAD OftJGINAL

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Bei den oben erwähnten und anderen erfindungsgemäßen Verbindungen steht die Halogenalkylsulfonamidogruppe vorzugsweise radstellung bezogen auf die Carbonylgruppe«,

Die Verbindungen in denen η und n⁸ 0 aind oder in denen eines von beiden 0 und das andere 1 und I oder y* eine Hydroxygruppe ist, besitzen eine hervorragende entzündungswidrige Wirkung und bilden daher ebenfalls eine bevorzugte Gruppe.

_k Wenn Hg eine Alkylgruppe ist, ist ea bevorzugt, daß es eine Methyl- oder Äthylgruppe ist« Wenn Y und/oder Y⁰ Alkyl- oder Alkoxygruppen sind ist es bevorzugt, daß die Alkyl-= beziehungsweise Alkoxygruppen nur ©in Kohlenstoffatom enthalten« Ebenso ist es bevorzugt ο daß_fwenn X unfi/oder Y⁸ Halogenalkyl oder Halogenalkoxygruppen sinöj» sie ebenfalls nur 1 Kohlenstoffatom enthalten«

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind als entzündungshemnenöe Mittel wirksam unä einige von ihnen sind auch analgetische und aatipyretisch© Mittel© Bis entzündungshemmende V/irkung kann bequem dmreb f®rauehe gezeigt werden_s bei denen die Fähigkeit " der ¥@rbindung©a imtersuelit wi^d_fl ein lokales Ödem zu bekämpf en, iö3 ein Charakter!stikum für-di® ©ntsündungshemmende Wirkung ist(Eatt©nfußöd©mt®st) oder öü,r©h ¥@rsuch©£, die die erythematöse

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Um die Verbindungen der Formel I, in denen R ein Wasserstoffatom ist, herzustellen wird ein Aminobenzophenon mit einem Halogenalkylsulfonylhalogenid oder Anhydrid entsprechend der folgenden Gleichung kondensiert!

in der R^₁ n, n¹, Y und Y¹ die oben angegebene Bedeutung haben und X ein Halogenatom, günstigerweise ein Chlor- oder Fluoratom oder die entsprechende Anhydridgruppierung -OSOgR» (wobei R^ die oben angegebene Bedeutung hat) bedeutet» Ungefähr äquivalente Mengen der beiden Reaktionspartner werden bei !Temperaturen, die meist im Bereich zwischen ungefähr -15 und 15O⁰C liegen zusammengebracht. Wenn notwendig oder erwünscht kann die Reaktion in einem Druckgefäß durchgeführt werden. Die.Reaktion wird vorzugsweise, aber nicht notwendigerweise, in Gegenwart eines Säureakzeptors wie den Alkali oder Erdalkalicarbonaten und -bicarbonaten oder eines tertiären Amins wie Pyridin, Triäthylamin oder Ν,ΪΓ-Dimethylanilin durchgeführt. Die zugesetzte Menge an·Säureakzeptor kann weitgehend variieren; es wird Jedoch normalerweise ein Überschuß von 10 Mol-$ über die Menge an Base verwendet, die ausreicht, um die freigesetzte starke Säure (HX) zu neutralisieren«.

Die Kondensationsreaktion wird normalerweise in Gegenwart eines geeigneten inerten organischen lösungsmittel durchgeführt. Typische Lösungsmittel, die für diesen Zweck geeignet Bind, sind Methylenchlorid, Chloroform* Tetrachlorkohlenstoff, Benzol, Toluol, Bis(2-nethoxyäthyljätber₉ Acetonitril_f Ifitrou*ä« · ·

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Nach Beendigung der Reaktion, kann das erhaltene Ge= misch, wenn das Heaktionsmedium nicht mit Wasser mischbar ist₉ mit einer verdünnten wässrigen Alkalilösung extrahiert werden» Das Produkt j das in Form eines Salzes ₉ das normalerweise in der wässrigen Schicht löslich is-t, vorliegt,wird hieraus durch Zusatz einer Mineralsäure wie Salzsäure oder Schwefelsäure ausgefällt und abfiltriert₉ Wahlweise kann das Produktgemisoh auch mit wässriger Salzsäure gewaschen, das lösungsmittel im Vakuum abgedampft und der Rückstand in einer verdünnten Y/ässrigen Alkaliiösiuig gelöst werden_s .die .mit Dicfalormethan gewaschen mid sum Entfärben'mit Aktivkohle behandelt wird» Das Produkt das in Form eines Salzes vorliegt, wird dann wie oben beschrieben^ isoliert,,

das Reaktionsmedium mit Wasser mischbar ist_s wird das Produkt im allgemeinen durch Verdünnung des Reaktionsgemische s mit Wasser erhalten» Das Produkt^das ein Peststoff ot'?r Gin Öl ist₉ wird abgetrennt und auf die übliche Weise gereinigt«. Me aaoh den oben beschriebenen Verfahren hergestellten Verbindungen sind, kristalline Feststoffe_s die im allgemeinen durch Umkristallisieren ans wässrigem Alkohol_sTrichloräthyle&a Hexan_s einem Benzol-Hexangemisch oder ähnlichem gereinigt werden® Is hat sieh gezeigt ₉ iaß auch chromatographische Verfahren zur Reinigung geeignet sind»

Bin weiteres unä bevorzugtes Verfahren sur Herstellung der erfindungsgeaäSen - Verbindungen ₉ bei denen Y eine Hydrox«- gruppe ist j ist die Abspaltung der Alkoxygruppe von den entsprechenden Sulfonanilid@n_a in denen Y eine Alkoxygruppe ist«. Das kann beq.usa durch Jodwasserstoffsäure-Essigsäuregemisohe erreicht werden ο lifahliveise können auch andere Abspalttxngs== γβΓΐΘ-ΒΓΘία TJi© sixm Beispiel mit Broaä.wass©rstof£säure~Ess-igsäure

Wenn R bei den erfindungsgemäßen Verbindungen ein Wasserstoffatom ist ι ist dieses Wasserstoffatom sauer. Infolgedessen bilden sie leicht Salze mit Alkali- oder Erdalkalimetallen, Aminen und ähnlichen». Die .Erfindung betrifft auch die pharmazeutisch unbedenklichen Salze dieser sauren Verbindungen, wobei in der Formel I R ein pharmazeutisch unbedenkliches Kation ist.

Viele dieser Salze lassen sich einfach herstellen, indem man die otöchiometrische Menge der betreffenden Base in einem inerten Lösungsmittel zu der sauren Verbindung zusetzt. Aus der entstehenden Lösung wird das -^lösungsmittel entfernt, zum Beispiel durch Einengen unter verminderten Druck, Die Salze werden normalerweise zur Herstellung pharmazeutischer Präparate zur Verabreichung der Verbindung verwendet, zum Beispiel in Kapseln zur oralen Verabreichung. Ein anderes Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Salze besteht darin, daß man ein erfindungsgemäßes SaIs; durch eine Kationenaustauschreaktion mit einem, organischen oder anorganischen Salz in ein anderes Salz überführt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen, in denen R« eine Aliyl- oder Alkenylgruppe bedeutet, werden einfach hergestellt, indem man die erfindungsgemiißen Verbindungen, bei

denen R₀ ein Wasserstoffatom oder ein Kation ist. mit einem oder^ * ■

Alkyl-yAlkenylhalogenid umsetzt, dieses Alkylierungsverfahren ist bekannt.

Geeignete Halogenalkansulfonylanhydride und-^alogenide (zum Beispiel Chloride und Fluoride) die als Ausgangsmateralien für diese Verfahren verwendet werden können, sind bekannt, zum Beispiel;

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Fluormethansulfonylchlorid Fluorchlormethansulfonylchlorid Difluormethansulfonylchlorid Dichlorme thanBulfony1chlorid 2,2,2-Trif luoräthansulf onyl'chlorid Trifluormethansulfonylchlorid 1,1,2,2-Tetrafluoräthansulfonylchlorid Brommethansulfonylchlorid 2,2,313-Tetraf luorp'ropansulf onylchlorid 2-Hydroperfluorpropansulfonylchlorid.

und viele andere,' wie sie zum Beispiel in der U.S.Pateniechrift 732 398 angegeben sind.

Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen verwendeten Aminobenzophenone sind im allgemeinen in der chemischen Literatur beschrieben, oder können durch Reduktion aus den entsprechenden bekannten substituierten Nitrobenzophenonen hergestellt werden. Alle Nitrobenzophenone oder Aminobenzophenone, die in der Literatur nicht ausdrücklich beschrieben sind, werden nach den für analoge Verbindungen bekannten Verfahren hergestellt. Beispiele für derartige Ausgangsmateralien sind:

5-Amino-2-chlorbenzophenon, 3-Amino-4'-fluorbenzophenon, 3-Amino-5-brombenzophenon, 3-Araino-4'-äthylbenzophenon, 3-Amino-2'-äthoxybenzophenon, 3-Amino-4-äthoxybenzophenon, usw.

Die folgenden Beispiele werden angegeben, um die vorliegende Erfindung näher zu erläutern. Alle Verbindungen wurden entsprechend den oben beschriebenen Verfahren hergestellt. Alle Schmelzpunkte sind unkorrigiert. '

- 9 ~ 009851/2254

Beispiel ' Nr. . ■	3-Benzoylchlormethansulfonanilid	Pp0O
1o	S-Benzoyl^-chlorchlormethan- sulfonanilid ·	95-97
2o	3-(4-Methylbenzoyl)chlormethan- sulfonanilid .	130-133
3o	3-(2-Metbylbenzoyl) chlorine than- sulfonanilid	118-119
4»	3-(2-Ohlorbenzoyl)chlormetban- eulfonanilid	88-89
5.	3-(4-0hlörbenzoyl)cblormetban- sulfonanilid . .	99-101
6.	3-Benzoyldicblormetbansulfon anilid	149-150 *
7o	3-Benzoylbrommetbansulfonanilid	—
8.	N-Allyl-3-benzoyltrifluormetban- sulfonanilid	--
9o	N-Methyl-3-benzoyldifluormethan- Bulfonanilid ""
10·	N-Methyl-3-benzoylfluorcblor- methansulfonanilid	—
1.1.	N-Methyl-3-benzoylchlormethan- eulfonanilid "	—
12.	N-Ätbyl-3-benzo.vlchlormethan-	—
13o

sulfonanilid

Patentansprüche;

- 10 -

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Claims (9)

1. Patentan 8 ρ r ü ehe

   1e Abwandlung der N-substituierten Perfluöralkylsulfonamide der allgemeinen Formel ' '

   ■\

   R,

   worin R^. eine Perfluorkohlenstoffgruppe, R₂ Wasserstoff, eine niedere Alkylgruppe oder ein Kation und R, eine ein Heteroatom enthaltende organische Gruppe bedeuten, welche an das Stickstoffatom der Formel über einen aromatischen Ring gebunden ist, nach Patent 16 68 420.1 oder der Benzoylfluoralkylsulfonanilide der allgemeinen Formel

   worin R~ eine teilweise fluorierte Alkylgruppe mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen ist, nach Zusatz-Patent 1812 971 οΟ dadurch gekennzeichnet , daß die Verbindungen die allgemeine Formel

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   -ΑΛ-

   ORIGINAL INSPECTED

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   besitzen, worin R_f eine Halogenalkylgruppe mit bis zu Kohlenstoffatomen ist, in welcher mindestens ein Halogenatom an das e^-Kohl ens toff atom gebunden ist, oder die, falls an das^-Kohlenstoffatom kein Halogenatom gebunden ist, mindestens 2 Halogenatome am/^-Kohlenstoffatom trägt, Rg ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkenylgruppe mit nicht mehr als 5 Kohlenstoffatomen oder ein pharmazeutisch -= unbedenkliches Kation und Y und Y' jeweils ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Alkyl-, Alkoxy-, Halogenalkyl- oder Halogenalkoxygruppe mit nicht mehr als 4 Kohlenstoffatomen-ist und η und n¹ jeweils 0-5 bedeutet.
2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet, daß axle Halogenatome in der Gruppe R^. Fluoratome sind.
3. 3. Verbindungen nach Anspruch 2 dadurch g e k e η η ζ eich η et, daß R^ eine Perfluoralkylgruppe ist.
4. 4. Verbindungen nach Anspruch 1-3 dadurch gekennzeichnet, daß sicli die Halogenalkansulfonamidogruppe in m-Stellung bezogen auf die Carbonylgruppe befindet.
5. 5. Verbindungen nach Anspruch 1-4 dadurch g e k e η η ζ e ic hn et, daß R_f die Gruppe HCP- oder die Gruppe HgCP-ist.
6. 6. Verbindungen nach Anspruch 1-5 dadurch g e k e η η ζ e i c fane t , daß die Gruppe R_f bis zu 2 Kohlenstoffatome enthält, die Halogenatome in der Gruppe R_f Chlor-und/oder Fluoratome sind; R? ein V/asserstoffatom, eine liethyl-oder Äthylgruppe oder ein-pharmazeutisch unbedenkliches Kation, Y und Y« ein Halogenatom, eine Hydroxy-, Methyl- und/oder Ueth oxygruppe und η und n¹ O oder 1 sind.
7. 7. Verbindungen nach Anspruch 6 dadurch gekennzeichnet, daß η und η¹ Ο sind.

   - 12 ~

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   BAD ORIGINAL

   ..__,- 2Ü288A3
8. 8. Verbindungen nach Anspruch 1-7 dadurch g e k e η η zeichnet, da/3 R~ eine Trifluormethyl-Gruppe ist»
9. 9. Verwendung der Vei-biiidungen nach Anspruch 1-8 als entzündunc'ühemmende Lütt el«

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