DE2105418A1

DE2105418A1 - Aminsalze der p Chlorphenoxyisobutter saure

Info

Publication number: DE2105418A1
Application number: DE19712105418
Authority: DE
Inventors: G Delmar; A Foldes
Original assignee: Delmar Chemicals Inc
Current assignee: Delmar Chemicals Inc
Priority date: 1970-02-06
Filing date: 1971-02-05
Publication date: 1971-08-12
Also published as: DE2105418B2; GB1336632A; FR2081494A1; CH540214A; DE2105418C3; NO130943C; FR2081494B1; CA957373A; JPS5118484B1; SE375756B; NO130943B

Description

DR. ING. E. HOFFMANN · DIPL. ING. W. JEITLE · DR. RER. NAT. K. HOFFMANN

PATENTANWALTS 2 1 0 5 Λ 1 8

D-8000 MÖNCHEN 81 · ARABEUASTRASSE 4 · TELEFON (0811) 911087

Delmar Chemicals Limited, ViIIe La SaIIe₁ Quebec / Kanada

Aminsalze der p-Chlorphenoxylsobuttersäure

Para-Chlorphenoxyisobuttersciure mit der Formel

CH,

und deren Alkalimetall- und Erdalkalimetallsalze sowie deren Ester, wie Äthyl-4-chlor-2-phenoxyisobutyrat (üblich als "Clofibrat" bezeichnet) reduzieren bekanntlich die Kolesterinkonzentration im Blutserum. Daher sind schon einige dieser Verbindungen, insbesondere das "Clofibrat" zur Behandlung von Erscheinungsbildern, wie Coronararterienkrankheiten und Artherio-Sklerose, verwendet worden. Diese Verbindungen, auch die derzeit am besten

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bekannte Verbindung, nämlich das "Clofibrat", werden normalerweise in Form von Ölen erhalten. So ist beispielsweise das "Clofibrat" ein farbloses bis leicht gelbes Öl, das einen Siedepunkt von 148 bis 150°C / 20 mm Hg besitzt. Methyl-4-chlor-2-phenoxyIsobutyrat ist ein Öl mit einem Siedepunkt von 148 bis 150⁰C / 20 mm Hg, n-Propyl-^chlor^-phenoxy-isobutyrat ist ein Öl mit einem Siedepunkt von 167 bis 169°C / 15 mm Hg und n-butyl-4-chlor-2-phenoxyisobutyrat Ist schlIeBIich ein Öl mit einem Siedepunkt von 178 bis 182°C / 15 mm Hg. Daher sind diese Verbindungen schlecht zu handhaben und sie müssen gewöhnlIcherwelse oral In der Form von Emulsionen oder Kapseln verabreicht werden. Diese perorale Verabreichung solcher Verbindungen ist nicht nur weniger angenehm als die Verabreichung von festen ZubereItungsformen, wie Tabletten, sondern es hat sich auch herausgestellt, daß damit gastro-lntestinale Beschwerden, z.B. Diarrhöen und Reizungen der Schleimhaut des Verdauungstraktes, verbunden sind.

Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, organische Salze der obengenannten p-Chlorphenoxyisobuttersäure zu schaffen, die in kristalliner, pulverförmiger Form anfallen und die somit leichter zu handhaben sind und die die weiteren signifikanten Vorteile gegenüber den flüssigen (öligen) Derivaten, die bekannt sind, aufweisen.

Es wurde nun gefunden, daß eine neue Klasse von Salzen der obengenannten p-Chlorphenoxyisobuttersäure normalerweise in kristalliner, pulverförmiger Form erhalten werden kann. Diese Substanzen können leicht gehandhabt und zu festen pharmazeutischen Zubereitungen verarbeitet werden, z.B. zu Tabletten, die bequemer verabreicht werden können als die flüssigen bekannten Zubereitungen.

Die Erfindung besteht daher In den Amlnsalzen der p-Chlorphenoxylsobuttersäure.

Die Erfindung stellt auch ein Verfahren zur Herstellung dieser Aminsalze zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet Ist, daß man das entsprechende Amin und die freie p-Chlorphenoxylsobuttersäure miteinander umsetzt und

daß man das Salz aus dem Reaktionsmedium gewinnt.

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_; . . ORIGINAL INSPECTED

tr «if«

Ais Beispiele für die Aminsalze dieser Erfindung können die folgenden Verbindungsgruppen genannt werden:

A. Aminsalze von der Umsetzung eines tertiären Amins mit freier p-

Chlorphenoxyisobuttersäure, welche die folgende Formeli

H - N^

O - C - COO CH₃

besitzen, worin R₁, R_p und R_, die gleich oder verschieden sein können, v.'asserstoff, Alkyl, vorzugsweise niedriges Alkyl, Hydroxyalkyl, vorzugsweise Hydroxyniedrigalkyl, Aryl oder AralkyI bedeuten.

Die hierin im Zusammenhang mit aen Alkyl-, Hydroxyalkyl- und später Alkylengruppen verwendete Bezeichnung "niedriges" soll Gruppen mit 1 bis ö Kohlenstoffatomen bedeuten, z.B. Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, K/ -oxymethyl, Hydroxyäthyl, Hydroxyisopropyl, Hydroxybutyl, Hydroxylsobutyl.

Bevorzugte Aminsalze der allgemeinen Formel I werden aus tertiären Aminen oder stark basischen Aminalkoholen erhalten, z.B. aus TrI-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Tri-n-pentylamln, Trtlsopropylamln, Triisobutyla-nin, Triisopentylamin, Tri-n-hexylamin, Äthanolamin, Triisopropanolanin, Tris-(hydroxymethyl)-aminomethan_f 2-Amino-2-methyl-1-propanol, Triäthanolamin, 2-IsopropylamInoäthanol, 2-DI-methylaminoäthanol, 3-Dimethylamlno-i-propanol, 2-DlbutyiamInoäthanol, i-DIäthylamino-2-propanol, 3-Diäthylamino-i-propanol, 1-DI-butylamino-2-propanol und 3-Dibutylamino-i-propanol, die bei der Umsetzung mit der freien Säure unter geeigneten Bedingungen das Tri-n-butylaminsalz, das Tri-n-propylaminsalz, das Trl-n-pentylamlnsalz, das TrIIsopropylamlnsalζ, das Triisobutylamlnsalz, das Trl~ Isopentylaminsalz, das Trl-n-hexylaminsalz, das Äthanolaminsalz, das Triisopropanolaminsalz, das Trls-(hydroxymethyl)-amlnomethansalz, das 2-Amino-2-methyl-1-pΓopanolsalz_l das Trläthanolaminsalz, das 2-Isopropylaminoäthanolsalz, das 2-D!methylaminoäthanolsalz, das 3-DimethyIamino-i-propanolsalz, das 2-Dlbutylamlnoäthanolsalz,

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, _rf

ORiGfNAL INSPECTS©

das. i-Diäthylamino-2-propanolsalz, das 3-Diäthylamino-i-propanolsalz, das i-Dlbutylamino-2-propanolsalz, und das 3-Qibutylamino-1-propanolsalz der para-Chlorphenoxyisobuttersäure ergeben.

Die Diaminsalze der Umsetzung eines Diamins mit der freien p-ühlorphenoxyisobuttersäure. Vorzugsweise wird 1 Moläquivalent des üiamins mit 2 MoIäquivalenten der p-Chlorphenoxyisobuttersäure umgesetzt, wodurch ein Diaminsalz der folgenden allgemeinen Formel:

OH_ I	2-	2+
C - COO I
I	2

R.

O ι ι Ö

erhalten wird, worin X ein unsubstituiertes oder substituiertes gcradkettiges oder verzweigtes Alkylen, vorzugsweise eine niedrige Alkylengruppe, ist und worin die Substituenten R₄, R_g, R,, R₇, R_fi und R.. unabhängig voneinander für Wasserstoff oder niedriges Alkyl stehen.

bevorzugte Diaminsalze der allgemeinen Formel II sind diejenigen, die sich von unsubstituierten geradkettigen niedrigen Aikyiendiaminen ableiten, z.E. von Athylendiamin, 1,2-Propandiamin, 1,3-Propandiamin, 1,4-Butandiamin, 1,5-Pentandiamin, 1 ,6-Hexamöthylendlamin, n-Methyl-1,3-propandiamin und 1 ^-Diamlno-^-methylpropan. bei der Umsetzung mit 2 MoIäquivalenten der freien Säure v/erdsn unter geeigneten Bedingungen das Athylendiaminsalz, das 1,2-Propandiaminsalz, das 1,3-Propandiaminsalz, das 1,4-Butandiaminsalz, das 1,5-Pentandiaminsalz, das 1 ,6-Hexamethylendiaminsalz, das n-Methyl-1 ,3-propandiaminsalz und das 1 ^-Diamino^-fviethylpropansalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure erhalten.

Diese Diaminsalze stellen eine besonders vorteilhafte Ausführungsform der Erfindung dar, weil beim Zusammenbringen der Ausgangsstoffe in den angegebenen Molverhältnissen diese einen hohen Prozentsatz des pharmakologisch aktiven Säureanteils enthalten.

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C. Cyclische Aminsalze, welche durch Umsetzung eines entsprechenden

cyclischen Amins, z.B. eines heterocyclischen Amins, mit der freien p-Ghlorphenoxyisobuttersäure erhalten werden.

Beispiele für solche cyclischen Amine sind Hexamethylentetramin (Niethenamin), Triäthyiendiamin, Chinuclidin, Plperazin, Piperidin, N-methylpiperazin, 2-Methylpiperazin, N-N'.ethylpiperidin, 2-Methylpiperidin, 3-Methylpiperidln und 4-Methylpiperidln, welche durch Umsetzung mit der freien Säure unter geeigneten Bedingungen das Hexamethylentetraamin- (Methenamin-) Salz, das Triäthylendiaminsalz, das Chinuclidinsalz, das Piperazinsalz, das Piperidinsalz, das N-Methylplperazinsalz, das 2-Methylpiperazinsalz, das N-Methylpiperidinsalz,* '<(

das 2-Methylpiperidrnsalz, das 3-Methylpiperidinsalz und das 4-Methylpiperidinsalz der p-Chlorphenoxyisobutersäure liefern.

Bei der Durchführung des erfindungsgemäBen Verfahrens zur Herstellung der Aminsalze werden das jeweilige Amin und die freie p-Chlorphenoxyisobuttersäure in einer gemeinsamen Lösung miteinander umgesetzt. Zweckmäßigerwelse wird als Lösungsmittel ein nicht polares, organisches Lösungsmittel verwendet, in welchem beide Ausgangsstoffe leicht löslich sind. Das organische Lösungsmittel der Wahl ist Benzol, obgleich auch andere geeignete Lösungsmittel verwendet werden können, wie z.B. Chloroform, Toluol und Diüthy lather.

Die Reaktion erfolgt vorzugsweise unterhalb Raumtemperatur, wobei bei einem Bereich von 10 bis 15°C die glatteste Umsetzung'und die höchste Ausbeute der gewünschten Aminsalze erhalten werden können. Naturgemäß kann auch, bei etwas niedrigeren oder höheren Temperaturen gearbeitet werden, obgleich Temperaturen oberhalb Raumtemperatur die Bildung kautschukartiger Nebenprodukte begünstigen und die Ausbeuten erniedrigen, so daS sie am besten vermieden werden sollen.

Die so erhaltenen Aminsalze fallen in typischer Welse aus dem Reaktionsmedium aus. SIo v/erden auf herkömmliche Welse, z.B. durch Filtration, abgetrennt und erforderlichenfalls aus einem organischen Lösungsmittel umkri-

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stallisiert, wodurch im wesentlichen das reine Aminsalz erhalten wird, das typischerweise in der Form eines feinen kristallinen Pulvers vorliegt.

Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert. Die Schmelzpunkte wurden In Kapillarröhrchen bestimmt.

Beispiel 1
Dlmethylaminoäthanolsalz

Eine Lösung von 1 g (0,011 Mol) Dimethylaminoäthanol in 5 ml trockenem Benzol wurde zu einer gerührten Lösung gegeben, die 2,4 g (0,011 Kol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 50 ml trockenem Benzol enthielt. Das Gemisch wurde in ein Eisbad von etwa 10 C gegeben. Über zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15°C aufrechterhalten, wobei das Gemisch kontinuierlich gerührt wurde. Das Dlmethylaminoäthanolsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei hiaumtemperatur in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das N.aterial wurde aus Benzol-Ather umkristallisiert, woaurch 1,0 g des oben identifizierten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 90 C erhalten wuraen. Die Ausbeute betrug 55,8%. Das Produkt lag in Form eines weiöen, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₂₂NO₄CI: C 55,34%, H 7,30%, N4,b1% gefunden: C 55,43%, H 7,14%, N 4,80%.

Andere charakteristische Wertes

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist In den Fig. 1a und 1b dargestellt. Die Verbindung war In Wasser, Äthylalkohol und Chloroform frei löslich. Das Molekulargewicht, bestimmt durch die nichtwäßrige Titrationsmethode, betrug 303,79.

Beispiel 2
Dimethylamlnoäthanolsal ζ

12 g (0_r056Kof) p-Chlorphenoxylsobuttersäure wurden in 120 ml trockenem Benzol aufgelöst. 9ml Äther wurden unter Erreichung einer klaren Lösung

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zugesetzt« 5,4 g (O₁ObONiOl) Dimethylaminoäthanoi, gelöst in 6 ml trockenem benzol, wurden zu der klaren Lösung unter kontinuierlichem Rühren zugefügt. Das Gemisch wurde dann beimpft und zwei Stunden bei Raumtemperatur (24°C) gerührt« u-~r erhaltene Niederschlag wurde abfiltriert und mit 3 ml \zjc.nzo\ gewaschen, wodurch 15,2 g des gewünschten Dimethylaniinoäthanolsalzes in For,, .ines >.·,·βϊ'3οη, kristallinen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 90 C erhalten wurden.

Beispiel 3
Trläthanoianini al ζ

1,5 g (0,01 Mol) Triäthanoiamin wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, ™

die 2,15 g (0,01 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 35 rr.l trockenem Benzol enthielt, üas Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10 C abgekühlt. V.ahrend zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15 C aufrechterhalten, wobei kontinuierlich gerührt wurde. Das Trläthanolaminsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Vakuumexsiccator gewaschen, üas Material wurde aus Benzo! Hexen umkristallisiert, wodurch 3,3 g dos obigen Produkts mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 106°G erhalten wurden. iJie Ausbeute betrug 33,9%. Das Produkt stellte ein weißes, fast geruchloses, kristallines Pulver dar.

Analyse:

berechnet für C₁₆H₂₆NO₆CI: C 52,81%, H 7,20%, N 3,85% *

gefunden: C 52,41%, H 7,07%, N 4,36%.

Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in den Fig. 2a und 2b dargestellt.

Beispiel 4

2-Am ino-2-methyl-1-propanol sal ζ

1,8 g (0,02 Mol) 2-Amino-2-methy 1-1 -propanol wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, die in 65 ml trockenem Benzol in einem Erlenmeyer^Koiben

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4,3 g (0,02 KoI) p-Chlorphenoxyisobuttersciure enthielt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10°C abgekühlt. Über zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15°C aufrechterhalten, wobei kontinuierlich gerührt wurde. Das 2-Amino-2-methyl-1-propanolsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Lenzoi gewaschen und bei Raumtemperatur in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Material wurde aus Benzol-Hexan umkristallisiert, wodurch 5,8 g des oben bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 151 bis 154° G erhalten wurden. Die Ausbeute betrug 95,0%. Das Produkt lag in Form eines weifSon, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor.

Analyse:

Berechnet für C₁₄H₀₂NO₄CI: C 55,34%, H 7,30%, N 4,ö1% gefunden: C 55,11%, H 7,07%, N 4,47%.

Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in den Figuren 3a und 3b dargestellt.

Beispiel 5

Hexamethy I entetraam i nsa I ζ

1 g (0,007 Mol) Hexamethylentetraamin (Methenamin) wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, die in 30 ml trockenem Benzol in einem Erlenmeyer-Kolben 1,52 g (0,007 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure enthielt, üas Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10 C abgekühlt. Während eines Zeitraums von zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15°C aufrechterhalten, wobei das Gemisch kontinuierlich gerührt wurde. Das Methenarninsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trokkenem Benzol gewaschen und bei 50°C in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Material wurde aus Benzol umkristallisiert, wodurch 1,6 g des oben bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 113 bis 116°C erhalten wur den. Die Ausbeute betrug 63,4%. Das Produkt lag in Form eines weisen, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor#

Analyse:

Berechnet für C₁₆H₂₃N₄O₃CI: C 54,15%, H 6,53%, N 15,78%

gefunden: C 54,28%, H 6,82%, N 15,95%.

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Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in den Figuren 4a und 4b dargestellt.

Beispiel 6
Athyiendiaminsalz

1 9 (0|0166 Mol) Äthylendiamin in 5 ml trockenem Benzol wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, die in 135 ml trockenem Benzol in einem Erlenmeyer-Kalben 7,1 g (θ,033 Mol) p-Ghlorphenoxylsobuttersäure enthielt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10 G abgekühlt. Über einen Zeltraum von zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15 G aufrechter- ' Ä hatten, wobei das Gemisch kontinuierlich gerührt wurde. Das Äthylendlaminsaiz der p-Ghforphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei 50 C In einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Material wurde aus Methanol-Äther umkristalllsiert, wodurch 6,8 g des oben bezeichneten Produkts mit einem Schmelzpunkt von 137 bis 192°G und einer Ausbeute von 82,9% erhalten wurden. Das Produkt lag in Form eines weißen, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor.

Anaiyse:

Berechnet für C₂₂H₃₀N₂O₆GI₂: C 53,99%, H 6,17%, N 5,72% gefunden: G 54,14%, H 6,05%, N 5,64%.

Infrarot-Spektrum:
Das Infn
gestellt.

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in den higuren oa und 5b dar- '

Beispiel 7
Hexarnethylendlamlnsalz

1 g (θ,008 Mol) Hexamethylendiamin wurde zu einer gerührten Lösung gegeben, die 3,64 g (θ,01b Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 70 ml trockenem Benzol enthielt. Das Gemisch wurde in einem tltsbad auf etwa 10°C abgekühit. Über einen Zeitraum von zwei Stunden wurde eine Temperatur von

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10 bis 15°C beibehalten, wobei kontinuierlich gerührt wurde. Das Hexamethylendiaminsalz der p-Chlorphenoxylsobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei 5O°G in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Dieses Material wurde aus Methylalkohol uir.kristallisicrt, wodurch 4,0 g des oben bezeichneten Produkts mit einem schmelzpunkt von 221 bis 223 G und einer Ausbeute von 86,2% erhatten wurden» Das Produkt ia& in Form eines weißen, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor.

Analyse:

t für

gefunden: O57,14%_r H 6,37%, N 5,27%.

Berechnet für C_ H-J\J_OC> Ot : G 37,27%, H 7,07%, N 5,13%

Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist In den Figuren ca und 6b dargestellt,

Beispiel 8
Äthanolaminsal ζ

1 g (0,016 Mol) Athanolarnin wurde zu einer gerührten Lösung gegeben, aie 3,43 g (θ,016 KoI) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 70 ml trockenem Benzol in einem Erlenmeyer-Kolben enthielt. Das Gemisch wurde 1 1/2 Stunden bei Raumtemperatur (25 C) stehengelassen, wobei das Gemisch kontinuierlich gerührt wurde. Das Äthanolaminsal ζ der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei 50 G in einem Vakuumexsiccator getrocknet. Das Material wuroe aus Benzol-,- ther umkristallisiert, wodurch das gewünschte Äthanolaminsaiz mit einem Schmelzpunkt von 55 bis 62 G und in guter Ausbeute erhalten wurde. Das Produkt lag In Form eines weißen, fast geruchlosen, hygroskopischen Pulvers vor. Die Analyse, die durch eine nlchtwäBrige Titration ermittelt wurde, betrug HS,Q%, bezogen auf die wasserfreie Grundlage.

Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung ist in den Figuren 7a und 7a dargestellt,

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Beispiel y

Tri isopropanolarninsalz

1 r'J G (O|O1 h.ol) Triisooropanolamin wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, die 2,14 g (O,O1 Mol) p-Ghlorphenoxyisobuttersäure in 30 ml trockenem Benzol enthielt. Das Gemisch wurde in einem Eisbad auf etwa 10 C abgekühlte Ubor pinen ^eitrau-'n von zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15°C aufrechterhalten, wobei das Gemisch kontinuierlich gerUhrt wurae. Das Triisopropanolaminsalz dör p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei 50 C in einen Vakuur.icxsiccator netrocknet. Das Material wurde aus Benzol-Äther umkristallisiert, wocurch oas gewünschte Triisopropanolaminsalz mit einem Schmelzpunkt von 83 bis 3ö C in cuter Ausbeute erhalten wurde, Das Produkt lag in i-onn eines weiden, fast geruchlosen Pulvers vor. Die durch nichtwüßrige Titration durchgeführte Analyse betrug 101% auf wasserfreier Basis.

Infrarot-Spektrums

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung zeigte charakteristische Absorptionsbanden und Peaks bei den folgenden Wellenlängen:

γ OH 3200 cm"¹

" 1585 cm"¹

(Carboxyl)

Beispiel 10
Piperazinsalz

0,86 g (0,01 Mol) wasserfreies Plperazln wurden zu einer gerührten Lösung gegeben, die 2,14 g (0,01 Mol) p-Chlorphenoxyisobuttersäure in 30 ml trokkenem Benzol enthielt. Das Gemisch wurde in einem Eisbaa auf etwa 10 C abgekühlt, über einen Zeitraum von zwei Stunden wurde eine Temperatur von 10 bis 15 C beibehalten, wobei das Gemisch kontinuierlich gerührt wurde. Das Piperazinsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, das ausfiel, wurde abfiltriert, mit trockenem Benzol gewaschen und bei 50⁰C In einem Vakuumexslccator getrocknet. Das Material wurde aus Benzol-Ather umkristallisiert, wodurch 3,0 g des gewünschten PIperazinsalzes mit einem Schmelzpunkt von

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197 bis 1 j9°C und einer Ausbeute von 100% erhalten wurden. Das Produkt lag in Form eines weiöen, fast geruchlosen, kristallinen Pulvers vor. Die durch nichtwäßrige Titration durchgeführte Analyse ergab 99,2%, bezogen auf wasserfreie Grundlage.

Infrarot-Spektrum:

Das Infrarot-Spektrum dieser Verbindung zeigte charakteristische Absorotionsbanaen und Peaks bei den folgenden V;e 11 en längen:

/-NH₂ ⁺ ~* 2350 cm"¹ (breit)

TOQO" 1545 cm"¹ (breit)

(Carboxyl)

Aus den vorstehenden Beispielen v/ird ersichtlich, dad die verschiedenen Aminsalze gewöhnlich in kristalliner, pulverförmiger Gestalt α:;\Όηηοη y-erden können, was bsdeutet, daß sie ohne weiteres konfektioniert und als feste pharmazeutische Zubereitungen, insbesondere als Tabletten, verabreicht werden können. Jede enthalt eine vorgewählte Dosis des Ar,- insalzes od-. r der /-vMnsalze. Bei diesen Zubereitungen sind aie oalze als .irkstoffo mit ac:n üblichen pharmazeutisch tragbaren festen Tragern vermengt, z.B. mit Magnesiumcarbonat, Talk, Stärke, Lactose, oewünschtenfalls können v/eitere Bestandteile vorliegen, wie z.B. Verdünnungsmittel, huffer sowie Aromatisierungs-, Binde-, Dispergierungs-, Schmier-und tseschichtun^smittel.

Nachstehend werden zvyei Beispiele für geeignete Tablottenformul ierungen gegeben:

Beispiel A

Formulierung

Bestandteile Gehalt

Athylendiaminsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure

Lactose

Stärke

Dextrin (20/Oige Lösung)

Stearinsäure

Niagnes iuristearat

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175	a	g
502	,25
122	g
q.s
3,5	η
Ί . 75 c	-13

Herstt'l lunpsvvoise:

Das Aifiinsaiz, die Lactose und die Stärke werden getrocknet und durch ein Sieb mit einer OffnungsnröSe von 420 u passiert. Uas Gemisch wird dann mit der 20y_oigen üextrinlösung granuliert, bei einer öffnungsgröde von 700 u gesiebt, über Nacht bei Kaumtemperatur an der Luft getrocknet und erneut bei einer Offnungsgröiie von 700 U gesiebt. Das getrocknete Granulat wird gründlich mit der Stearinsaure und dem Magnesiumstearat als Schmiermittel vermischt una hiernach zu 230 mg gekerbten Tabletten (die jeweils 50 mg des Aminsalzes enthalten) auf einer geeigneten Tablettenpresse gepreöt.

Beispiel b ' Λ

Formulierung

Bestandteile Gehalt

N'iethenarriinsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure oOO g

Stärke ö5 g

Schlciriistärke q.s.

i-.apnesiun'iStearat 5 a

Hers eel lungsw eise:

üa3 Aminsalz una aie stärke werden getrocknet und durch ein Sieb mit einer öffnungsgröJc von 420 u passiert. Dieses Gemisch wird dann mit der Schleimstärke granuliert, bei einer üfinunnsfirode von 7üü u gesiebt, über Nacht bei .-«aurntemperatur an der Luft getrocknet und erneut bei einer Öffnungsgrö3e von 700 u gesiebt. Das getrocknete Granulat wird mit dem Magnesiumstearat gründlich vermischt und hierauf auf einer geeigneten Tablettenpresse zu 2b:3 r.-.g Tabletten (die jev.eils 250 mg des Amlnsalzes enthalten) gepreüt.

üie A'T.insalzv geiViaü der Erfindung haben wertvolle therapeutische Eigenschaften zur Reduzierung des Kolesterinoehalts im Blutstrom. Die therapeutischen tligenschaften wurden nach den pharrnakologischen Standardtestmethoden ermitteltj als Beispiel hierfür wird die untenstehende Testmethode beschrieben, die unter Verwendung des Dimothylaminocithanolsalzes der p-Chlorphenoxy-Isobuttersäure durchgeführt wurde.

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OBiGINAL INSPECTED

Methode:

2^t junge Hatten vorn Sprague-Dawley-Stamm mit einrrr: Gewicht von 108 bis 106 g wurden in zwei Gruppen aufgeteilt und allen wurde, aor freie Zugang zu pulverförmiger hiattenfutter gestattet. Die erste 3ruppe diente als Kontrollgruppe, aie eine zusatzfreie Nahrung erhielt. Bei der Gruppe II lag das Ulmethylaminoäthanolsalz der p-Chlorphenoxyisobuttörsäure in Mengen von &6 g bis 3 920 g des Futters vor. Es wurde in der V.eisc ber&chnet, daü 2% des Futters den Wirkstoff darstellten. Den Tieren wurden aie gefüllten Futtertröge jeweils den anäeran Tag gegeben. Die Futteraufnahme wurde von dem nicht verbrauchten Futter berechnet. Die Tiere wurden in wöchintl lchen Intervallen gewogen. Nach drei Wochen wurden die Tiere jeder Gruppe taglich getötet. Zur Erzeugung einer Lipämie wurden den Tieren zwei Stunden vor dem Töten durch eine Sonde 5 ml geschmolzene Butter verabreicht. Von der Abdominal aorta wurde 5 ml Blut abgenommen, welches mit C, 45 ml Natriumcitrat vermischt wurde. Nach der von Mustard et al·, J. Lab. & CHn. Med., C4,d48-5d9, 1964, beschriebenen Methode wurde unter Verwendung eines Thrombozyten-Aggregometers (Bryston Manufacturing Ltd., Scarborough, Ontario) die Thrombozyten-Klebrlgkeit gemessen.

Die verwendete Vorrichtung stellt optische Dichteunterschiede in der Lösung fest und mist das Ausma3 der Thrombozyten-Aggregation, das bei verschiedenen Konzentrationen nach der Zugabe von Adenosindiphosphat als Aggregationsmittel erfolgt.

Ergebnisse:

üie Ergebnisse wurden in Form von Aggregometer-Aufzelchnungen erhalten. Alle Kontrolltiere zeigten die typische Antwort. Die Kontrollprobe mit 0,002 ml Adenosindiphosphat (2,5 χ 10" ) zeigte eine
behandelten Tiere nicht festgestellt wurde.

Adenosindiphosphat (2,5 χ 10 ) zeigte eine Dichteabnahme, die beim Blut der

Blutproben von sämtlichen Kontrolltieren zeigten erhebliche Anzeichen für eine Thrombozyienaggregation. Das Blut der Tiere, denen die Testverbindung verabreicht worden war, zeigte nach Zugabe von Adenosindiphosphat keine Anzeichen für eine Aggregation.

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Toxikologische Untersuchungen:

^Sowohl bei uer l-.aub lJ_> aucn büi d^r Katte wurde die akute orale Toxizität der bekannten Verbindung /- thy!— i-chlor-^-phtnoxyisobutyrat ("Clofibrat") und de:= eriinuuncjsoe-r.äöen / thylendiarinsalzes der p-Chlorphonoxyisobuttersaurt bestimmt.

Methoae:

Albtnoiiiäuce mit ^-iner, Gewicht von.la bis 20 <j und Albinoratten mit einem gewicht von 150 bis cOO g, erhalten von den Canadian Breeding Laboratories, wurden verwendet. Vior Stunden vor der Behandlung mit dem .virkstoff wurae aas Futter (h-urina-Rattenfutter) zurückbehalten, doch wurde hiernach V/asser beliebig verabreicht. Unter f\acharbeitung von bereichsauffinatnden ,Untersuchungen bei beiden Stemmen \.urde eine völlige akute Toxizitätsuntersuchung unter Verv^onaung von zrnn fieren pro 'Josi^gehalt, gleichermaßen hinsichtlich acb Geschlechts aufgeteilt, durchgeführt. b;eide Verbindungen wuraen beiden .^tä^. .-.on oral, bezogt-n auf mg/Kg Körpergewicht, zugeführt, uie Anzeichen fUr ein-? akute Intoxikation sowie die Sterblichkeit über einen Zeitraum von '^"- otundtn nach aer Varabreichung des Arzneimittels wurden bcstir,.-.-:t. Alle überlebenden Tiere wurden die nachfolgenden 14 Tage aufbewahrt, urn eine verzögerte Sterblichkeit aufzufinden. Alle angoBammelten sterbt ichke its daten wurden nach der N.ethode von Litchfiela und /,ilcoxon (J. Phar-nacoi. u.xper. Thsrap. ^c: =»3-113, 1943) statistisch analysiert.

£rgebniss3:

In der Tabelle I sind aie ermittelten '.erte, die aia Ergebnisse der akuten toxikologischen Versuche beider Verbindungen bei der Maus und bei der Ratte darstellen, zuscnirr-snpestellt.

	Verbindung	Tabelle I	Datenanalyse LD50 +Μ, 5.1	mg/kg LO50 Bereich
Art	"Clofibrat"	Anzahl der Tiere	1570 ±171,7	127e-1931
Maus	Äminsalz	50	1700 - 243,5	1250-2312
	"Glofibrat"	40	1300 - 313,1	1462-2470
Hatte	Aminsaiz	40	1850 - 148,5	1580-2153
	40

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BAD ORiGiNAt

N,.S.I.: Mittlerer Standard! rrtum

tereich für den 9J% VerläSI ichkeitswert

Zusammenfassung:

Aus den üaten der vorstehenden Tabelle wird ersichtlich, daß bei der Maus keine Verbindung mehr oder weniger toxisch v/ar als die andere. Die LD„-■•/erte betrugen fur das "Clofibrat" 157C - 171 ,7 mn/kg und für das Athylenala;r)insalz 1700 - 243,5. Ähnliche Ergebnisse wurden bei der Ratte festgestellt, wobei für das "Clofibrat" die LD -.verte 1'-0C - 313,1 rng/kj uno für das Athylanciaminsalz 1850 - 1·Ί8,5 mg/kg betrugen.

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Claims

Patentansprüche

1. Aminsalze der p-Ohiorphenoxylsobuttersäure.

2. Aminsalze der p-Chlorphenoxyisobuttersdure mit der allgemeinen

Formel

H-N-R

worin R,,, K„ und HL· unabhängig voneinander Wasserstoff, Alkyl, Vorzugsweise nieariges Alkyl, Hydroxyalkyl, vorzugsweise Hydroxyniedrigalkyl, Aryl und Aralkyl bedeuten.

3. 2-Amino-k-mothyi-i-propanolsalz der p-Ohiorphonoxyisobuttersäure.

4. Triathanojaminsalze aer p-Chlorphenoxyisobuttersäure.

ö. Dirnechylariinoäthanolsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersäure.

ö, Äthanolaminsalz der p-Ghlorphenoxyisobuttersäure.

7. Aminsalze der p-Ghlorphenoxyisobuttersaure mit der allgemeinen

Formel

2- 2+

R_

--N-X-N- H₃ 5 ι ,3

v/orin X ein unsubstituiortos odor substituiertes, geradkettiges oder vorzwc.int'".r Alkylf-n, vorzunsv/eise ein niedriges Alkyl η, ist und H₁, R₍., r< , ' 7' ^r<3 ^unr1 ^-1 ^unai;:ih^ⁿOin voneinander ./asserstoff und Alkyl, vorzugsweise niedriges /Alkyl,darstollen.

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3. Athylendiarninsalz der p-Chlorphenoxyisobuttersaure.

9. 1,6-Hexamethylendiarninsalz äcr p-Ghlorphenoxyisobuttersaure,

10. Cyclische Aminsalze der p-Chiorphenoxyisobutteridure.

11. Hexamethylentetraaminsalz der p-ühlorphenoxyisobuttercäure,

12. Verfahren zur Herstellung von Aminsaizen der p-Chlorphenoxyisobuttersäure, dadurch gekennzeichnet, da.3 man das A.nin und die freie p-Chlorphenoxyisobuttersäuro miteinander umsetzt und daß man das Salz aus dem Reaktionsrredium gewinnt.

13. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dai3 man die Reaktion in einem organischen Lösungsmittel bei Tanperatursn von 10 bis 15 C vornimmt.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß man als Lösungsmittel Benzol verwendet.

15o Mittel zur Reduzierung des Kolesteringehaits im Blutserum, gekennzeichnet durch den Gehalt wenigstens eines Aminsalzes der p-Chlorphenoxyisobuttersaure neben einem pharmazeutisch verträglichen, nichttoxischen Trager.

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