DE2060721A1

DE2060721A1 - Neue 2-Aminoindanderivate,ihre Herstellung und Verwendung

Info

Publication number: DE2060721A1
Application number: DE19702060721
Authority: DE
Inventors: Pierre Clarebout; Pierre Vanhoof
Original assignee: MANUFACTURA DE PRODUITS PHARMA; A Christiaens SA
Current assignee: MANUFACTURA DE PRODUITS PHARMA; A Christiaens SA
Priority date: 1969-12-19
Filing date: 1970-12-10
Publication date: 1971-06-24
Also published as: CH521941A; AT298478B; FR2081383A1; DE2060721B2; NL150099B; SE372258B; GB1321424A; FR2081383B1; NL7018508A; LU62232A1; BE760018A; ES386586A1

Description

PATi: ΚΤΛ NWXUE DR.-ING. VON KREISLE* Dft.-ING. SCHDNWALD DL-ING. TH. MEYER DR. FUES DIPL-CHEM. ALEK VON KREISLER DIPL-CHEM. CAROLA KELLER DR.-ING. KLOPSCH KÖLN 1, DEICHMANNHAUS

9. Dezember 1970

Manufacture de Produits Pharmaceutiques, A.Christiaens, S.A., 60, rue de l'Etuve, Brüssel (Belgien)

Die Erfindung betrifft neue Stickstoff enthaltende organische Verbindungen und die Herstellung und Anwendungen dieser neuen Stoffe.

Die neuen erfindungsgemSßen Verbindungen sind N-Phenyl-N-di R^-aminoalkyl^-aminoindane der allgemeinen Formel

<^CH2>n - »O, ^R2'

in der η 2 oder 3 bedeutet, R₁ und Rg jeweils einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Heterozyklus bilden können, und R,, falls vorhanden, einen oder mehrere den N-Phenylring in o-, b- und/oder p-Stellung substituierende Reste darstellt, sowie deren Säursadditionssalze.

Die bevorzugten Stoffe der Formel I sind solche, in denen η Z oder 3 bedeutet und R- und R₂ jeweils eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidin-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, wogegen R^, falls vorhanden, einen oder mehrere den Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung substi-

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BADORlGtNAi.

tuierende Methyl-, Methoxy-, Trifluoromethylrcste oder Chloratome darstellen kann.

Die bevorzugten Säureadditionssalze der N-Phenyl-N-di ß-jR?- aminoalkyl-2-aminoindane sind die Additionssalze mit Salzsäure, Fumarsäure und Oxalsäure, und besonders die Mono- und Dihydrochloride.

Einige Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind: N-Phenyl-N-dimethylaminoäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-diäthylaminoäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-dipropylaminoäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-dimethylaminopropyl-2-aniinoindan, N-phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-arainoindan, N-Phenyl-N-dipropylaminopropyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-pyrrolidinäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-pyrrolidinopropyl-zc-u^ir-oindanj N-Phenyl-N-piperidinäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-piperidinopropyl-2-aminoindan, W-Phenyl-N-morpholin§thyl-2-amino-5.ndane, N-Phenyl-N-morpholinojiropyl-S-aminoindan, N-I- Chlor ophenyl-N-diäthy lamin opropyl-2-inci an, N-S-Chlorophenyl-N-diäthylaminopropyl-A-indan, N^-Chlorophenyl-N-diäthylaminopropyl^- indan, N-l-Methylphenyl-N-diäthylaminopropy-l-2-indan, N-I, 5-Methoxyphenyl-N-diäthylaminopropyl-2-:indan, N-l-Trifluoromethylphenyl~N-dia'thyl3minopropyl-2-indc;n, sowie deren Säureadditionssalze, besonders dio Mono- und Dihydrochloride» - ') -

109Ö26/19Ö0 . BAD

.. 3 —

Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren SSureadditionssalze.

Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können durch Umsetzung eines N-Phenyl-2-aminoindans

R der allgemeinen Formel ·;

(ID

mit Natriumamid \NaNH«) und einem chlorierten Amin der

/^Ri\

Formel 01 (CH,) - Hi \ (III),

in denen η,R₁, Rg und R- die obengenannte Bedeutung haben, hergestellt werden.

Die entstandenen Stoffe der Formel I können erfindungsgemSß in üblicher Weise in Säureadditionssalze überführt werden.

In dem erfindungsgemSßen Verfahren wird das N-Phenyl-2-ominoindan (II) durch die Reaktion mit Natriumamid in das Hatriumsalz unigewandelt und die Reaktion dieses Natriumsalzes mit dem chlorierten Amin (III) führt alsdann zur Bildung eines N-Phenyl-N-di R-jR^-aminoalkyl-S-aminoindans (I), das in ein Säureadditionssalz überführt werden kann.

Diu eben g-~m"nnten Umsetzungen werden vorzugsweise in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, und bei Hückfluß- w^, . -geführt.

1 09826/1980 BAD. ORtGlNAl.

Die gesamte Reaktionsfolge geht in ein und demselben Reaktor vor sich, ohne daß das als Zwischenprodukt erhaltene Natriumsalz des N-Phenyl-2-aminoindans isoliert werden muß.

Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung dienende N-Phenyl-2-aminoindan der allgemeinen Formel II ist ein neuer Stoff, der nach drei verschiedenen Wegen hergestellt werden kann:

Erstes Herstellungsverfahren

Dieses Verfahren besteht aus den zwei folgenden Opera'tionsphasen:

a) Umsetzung von 2-Keto-3-cyanoinden (Formel IV) mit einem Anilin (Formel V) /""J.C.S., 1961, Seite YJQj zu 2-Phenylamino-3-cyanoinden (Formel VI) nach folgender

Reaktion:

(IV)

(VI)

b) Reduktion des Z-Phenylamino^-cyanoindens der Formel VI durch eine Bouveault-Blanc'sehe Reaktion in N-Phenyl-2-aminoindan (II).

Zwei tes Her.stellungsverfahren

In diesem Verfahren wird Methansulfonsäureester und 2-Indanol

- 5 -109826/1980

BAD ORIGINAL

(Formel VII) mit einem Anilin der Formel V umgesetzt. Die Verbindung der Formel VII wird durch J. Sam et al. in J. Pharm."Sciences, Vol. 53, Nr. 11 (1964), Seite 1367 beschrieben.

Diese Umsetzung kann wie folgt dargestellt-werden:

OSO₂CH₃

NH,

(VII)

(ID

Drittes Herstellungsverfahren
Dieses Verfahren begreift die zwei folgenden Phasen: a) Umsetzung von 2-Indanon (Formel VIII) mit einem Anilin der Formel V zu N-Phenyl-2-iminoindan (Formel

IX) gemäß der Reaktion:

(IX)

b) Reduktion des erhaltenen N-Phenyl-2-iminoindans der Formel IX mit Hilfe von Motriumborohydrid in N-Phenyl-2-aminοindan.

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Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle pharmakologische Eigenschaften, welche durch pharmakologische sowohl wie klinische Versuche bewiesen werden konnten.

Die besagten Versuche haben gezeigt, daß die Stoffe der allgemeinen Formel I für Lokalanaesthesien, wie auch als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Herz-Arrhythmie gebraucht werden können.

Die geführten Versuche haben bewiesen, daß folgende Verbindungen wertvolle Lokalanaesthetika sind:

N-Phenyl-N-dimethylaminoäthyl~2-aminoindan, N-Phenyl-N-dimethylaminopropyl-2-aininoindan, N-Phenyl-N-diäthylaminoäthyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan, N-Phenyl-N-dipropylaminoprop,, 1 -2-aminoindan, N-Phenyl-N-piperidinäthyl-2-aminoindan, und N-Phenyl-N-morpholinäthyl-2-aminoindan.

Durch pharmakologische Untersuchungen konnte festgestellt werden, daß verschiedene erfindungsgemäße Verbindungen und besonders das N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan bei Teilanaesbhesie eine überraschend bessere Wirkung als die üblichen bekannten Lokalanästhetika, v/ie Lidokain, Tetrakain und Prokain, besitzen»

Die im Vergleich zu den bekannten Lokalanaesthetika bessere Wirkung der erf indungo^einäßen Verbindungen konnte sowohl bei Oberflächenanaesthcrie wiu auch bsi Infiltrations- und Leitungsanaecthesie bewiesen v/erden. Die größere Aktivität der

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BAD

erfindungsgema*ßen Stoffe erlaubt entweder die Menge des für eine gegebene Betäubung benötigten Wirkstoffes herabzusetzen, oder aber die Dauer der Anaesthesie oder der Nervenlähmung zu verlängern.

Bei Verwendung des-N-Phenyl-H-dia"thylaminopropyl--2-aminoindans steht die mittlere AktivitSt zu der des Lidokains in einem Verhältnis von ungefähr 1:20, zu der des Tetrakains 1:4 und zu der des Prokains 1:50, was so zu verstehen ist, daß die neue Verbindung als Lokalanaesthetikum ungefähr 20mal star- ^j ker als das Lidokain, 4mal stärker als das Tetrakain und 50mal stärker als das Prokain wirkt.

Es wurde ebenfalls festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Stoffe sich zur Behandlung von Herz-Arrhythmie eignen. Das N-Phenyl-N-diäthylarainopropyl-2-aminoindan zum Beispiel erlaubt die Wiederherstellung vom normalen Schlagrhythmus bei extrasystolischen Unregelmäßigkeiten im Falle von Ouabainvergiftung oder experimentellem Vorhof flattern.

Klinische Versuche haben die Wirkung der erfindungsgemäßen . m Verbindungen in den verschiedenen Anwendungsarten auch beim Mensch bestätigt.

Auf urologischem Gebiet wurde zum Beispiel das N-Phenyl-N-di3thylaminopropyl-2~aminoindan in Form einer 0,05 Gewichtsprozent des betreffenden Wirkstoffes enthaltenden Salbe urethral bei einer Reihe männlicher Patienten angewandt und führte zu einer ausgezeichneten Anaesthesie des Harnleiters.

Die Wirkung entspricht ungefi'-hr der einer gleichen Salbe,

- β 109826/19ÖÖ

BAD

die aber an Stelle des N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindans 2% Lidokaln enthielt.

In der Chirurgie wurde derselbe erfindungsgemäße Stoff in der Form einer 0,25 prozentigen wässrigen Lösung zu Subkutaninjektionen bei leichten operativen Eingriffen, wie die Entfernung eines Lipoms oder eines anderen gutartigen Tumors, das Zunähen von Wunden, usw., verwandt. Diese Versuche wurden bei einer Gruppe von 10 Patienten ausgeführt und die erzielten Resultate waren außergewöhnlich zufriedenstellend.

Auf proktologischem Gebiet wurde die erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls in Form von 0,05 % des betreffenden Wirkstoffs enthaltenden Hämorrhoiden-zSpfchen zur Behandlung von 10 unter HSmorrhoiden oder Analfissuren leidenden Patienten angewandt» In allen Fällen wurde der Schmerz schnell gestillt und das Produkt bestens toleriert.

Die Erfindung betrifft infolgedessen ebenfalls pharmazeutische oder therapeutische Zusammenstellungen, die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel I oder ein Säureadditionssalz einer solchen enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenstellungen können in Form von Lösungen, Salben, Suppositorien, Augen-Wasser oder -Salben, usw., für Lokalanaesthesien gebraucht worden. Die zu Injektionen oder Infiltrationen verwandten Lösungen enthalten zweckmäßig 0,05 bis 1 oder 2 Gewichtsprozent der Wirkstoffe. _{)

109826/1980 BAD ORIGINAL.

Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Stoffe der Formel I, sowie verschiedene pharmazeutische -Anwendungsmöglichkeiten derselben erläutern.

Beispiel 1

Herstellung von N-Fhenyl-2-aminoindan (IT) a) durch Umsetzung von 2-Keto-3-cyanoinden (IV) Das Erhitzen eines Gemischs von 0,3 Mol 2-Keto-3-cyanoinden (IV) und 0,3 Mol Anilin (V) auf ungefähr 95°C führt zu einer progressiven Verflüssigung, aus der alsdann das sich formende rohe 2-Phenylamino-3~cyanoinden (VI) ausfällt. Das Gemisch wird abgekühlt und aus Benzol rekristallisiert.' Analyse: berechnet: C: 82,73& H: 5_t?S\ N: 12,06$ gefunden : C: 82,4 5»; H: 5,4^5 N: 11,88^. Das erhaltene 2-Phenylamino-3-cyanoinden (VI) wird durch eine Bouveault-Blanc^Tsche Reaktion in N~Phenyl~2-aminoindan (II) überführt.

1 Gewichtsteil 2-Phenylamino-3~cyanoinden wird in ein 50 Äquivalentteile Äthanol enthaltendes Reaktionsgefäß eingebracht, das Gemisch wird zum Sieden gebracht und bei Siedetemperatur werden 12 Gewichtsteile Natrium no schnell wie möglich zugefügt.

Nach vollstöndiger Auflösung des zugefügten Natriums wird die Mischung auf 500 g. Eis gegeben. Der Alkohol wird so schnell wie möglich abd«stilli«rt und die wäßrige Phase" mit Chloroform extrahiert. Der Chloroform-Extrakt wird auf Natriumkarbonat getrocknet, das Lösungsmittel abge-

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BAD ORDINAL

- ίο -

schieden und der Rückstand einer Destillation unterworfen. Das unter 0,05 Torr bei 111⁰C und zwischen 139 und 142°C erhaltene Öl wird in Petroleumäther (Kp 30-32⁰C) kristallisiert; Ausbeute 60%_a

Analyse: berechnet: C: 86,08^; H: 7,2 f₀; N: 6,69$ gefunden : C: 86,3 %; H: 7,37& N: 6,4 %. Das N-Phenyl-^-aminoindan-hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt von 175-180⁰C₀

b) durch Umsetzung von 2-Indanyl-methansulfonsäureester (VII)

Unter Rühren werden 35 g« 2-Indanyl-sulfonat (VII) und cm-* Anilin (V) auf 100⁰C erhitzt. Die Reaktionsmischung wird dann abgekühlt, um die Temperatur während ungefähr 25 Minuten auf 100⁰C zu halten. Es erfolgt dann ein Temperaturabfall und die Mischung wird nochmals auf 100⁰C erhitzt.

Während diesem Erhitzen wird die rosarote Lösung immer dickflüssiger und erhärtet zum Schluß«, Das Rühren wird eingestellt und das Produkt für zwei Minuten auf 140⁰C erhitzt. Nach Abkälten auf Raumtemperatur erhält msn ein halb-solides Produkt, welches durch 100 cnr von wasserfreiem Äther extrahiert wird, worauf das als Nebenprodukt anfallende Anilinmuthansulfonat abgefiltert wird» Nach Abdampfung des Äthers wird der Rückstand einer Destillation unterworfen»
Ausbeute: 28,6 g. cdur Ö3^„

— 11 —

109826/1980 ' BAD ORIGINAL

- li -

c) durch Umsetzung von 2-Indanon (VIII)

13»3 g 2-Indanon (VIII) und 3,3 g Anilin (V) werden in einer Stickstoffatmosphäre mit 100 ml Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt« Nach ungefShr 30 Minuten bildet sich ein Niederschlag von N-Phenyl-2~iminoindan (IX.)· Man fügt der Reaktionsmischung 4,8 g Natr.iumborohydrid (NaBH,) zu und hält das Gemisch während einer Stunde auf Rückflußtemperatur. Dadurch löst sich der Niederschlag allmShlich auf, worauf die erhaltene Lösung durch Destillation getrocknet wird. Zu dem trockenen Rückstand gibt man eine 50prozentige wäßrige Salzsä'urelösung und das erhaltene Hydrochlorid wird abgefiltert, getrocknet, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch Methanol-Aceton rekristallisiert.

Beispiel 2

Herstellung von N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-eminoindan und dessen Mono- und Dihydrochloride^

104,6 g (0,5 Mol) N-Phenyl-2-aminoindan und 2,5 Liter Benzol werden unter Stickstoff in ein Reaktionsgefä*ß von 5 Liter vorgelegt. Darauf werden 37 g (0,95 Mol) Natriumamid zugefügt und das Gemisch bei Raumtemeperatur während 3 Stunden gerührt.

Alsdann fügt man in kurzer Zeit 119,7 g (0,8 Mol) Tr-Chloropropyl-diSthy-lamin zu, rührt während einer Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann die Reaktionsmasse während 21 Stunden unter Stickstoff und unter Rühren auf Rückflu'V-

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BAD ORIGINAL

temperatur. Nach Erkalten wird das Gemisch auf Eis gegossen. Die erhaltene wäßrige Phase wird durch 500 cnr Benzol extrahiert.

Der Benzolextrakt wird zweimal mit jeweils 200 cm Wasser gewaschen und dann das Benzol verdampft.

Der Rückstand wird mit 500 cnr Salzsäure (2N) behandelt und die erhaltene Lösung durch Destillation getrocknet, worauf der ölige Rückstand aus Äthanol rekristallisiert wird. Man erhält 176,9 g (- Ausbeute von 89,4/0 des Dihydrochloride des N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindans; Schmelzpunkt: 208-210⁰C.

Das Dihydrochlorid wird in Monohydrochlorid umgewandelt durch Lösen von 26,36 g (0,066 Mol) des Dihydrochlorids in 158 cnr Wasser, tropfenweise Zugabe der entsprechenden Menge (0,066 Mol) von Ätznatron IN, Trocknen der wäßrigen Lösung durch Abdampfen und Zugabe von Benzol, Abfiltern des erhaltenen Natriumchlorids (3,8 g) und Kristallisation aus der kalten Benzollösung. Man erhält 22,6 g (95$) eines bei 120-121⁰C schmelzenden Monohydrochlorids. Analyse : a) Dihydrochlorid

berechnet: C: 66,82^; H: 8,15#; N: 7,08fo ClI 17,'

gefunden : C: 65,835ο; H: 8,19£; N: 7,27fr b) Monohydrochlorid

berechnet: C: 73,6l£; H: 8,7fo N: 7,8 #; Cl: 9 gefunden : C: 72,9 i\ H: 8,9$; N: 7,99%; Cl: 10,2 £..

- 13 -

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Beispiel 3

Herstellung von N-Phenyl-N-dirnethylaminopropyl-2-aminoindan (Monohydrochlorid)

Diese Verbindung wird gemäß dem in Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt, nur daß an Stelle des ϊ-Chloropropyl diäthylamins das Ί-Chloropropyl-dimethylainin verwandt wird. Man erhält mit einer Ausbeute von 65% das Monohydrochlorid des N-Phenyl-N-dimethylaminopropyl-2-aminoindans mit einem Schmelzpunkt von 15O-153°C.

Beispiel K Herstellung von N-Phenyl-N-dipropylaminopropyl-

2-aminoindan, und dessen Dihydrochlorids

Diese Verbindung wird wie in Beispiel 2 hergestellt, wobei das l-Chloropropyl- diSthylamin durch das t-Chloropropyldipropylamin ersetzt wird. Das mit einer Ausbeute von 75% erhaltene Amin kocht unter 0,85 Torr zwischen 172 und

Analyse: Dihydrochlorid -Schmelzpunkt: 175-177°C (aus C^OH-Xther)

berechnet: C: 6ö,O7%; H: 8,57$; N: 6,6 %\ Cl: 16,74* gefunden ; C: 68,69%; H: 8,7 °k N: 6,36%; Cl: 16,20%.

Beispiel 5

Herstellung von N;-Phcnyl-riiathYlarT)inoflthvl-2~ amlnoindon und dessen Monohydrochlorid s Die Herstellung dieses Stoffes geschieht in ahnlicher Wei.se

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ά^:■:■■:>. . :.. ■ ^:.- BAD ORIGINAL ' "

wie in Beispiel 2 angegeben, wobei das T[-Chloropropyldiäthylamin durch das l-Chloroäthyl-diäthylamin ersetzt wird. Das erhaltene Amin (Ausbeute 90$) hat unter 1 Torr einen Destillationsbereich von_185-190⁰C. Analyse: Monöhydrochlorid - Schmelzpunkt: 127-129⁰C (CHCl₃ + Äther und C₂H₅OH + Äther)

berechnet: C: 73,12^; H: 8,4 £; N: 8,1 %; Cl: 10,3 % gefunden : C: 72,8 ^; H: 8,78^; N: 8,06$; Cl: 10,03$.

Beispiel 6

Herstellung von N-Phenyl-N-dimethylaminogthyl-2-aminoindan und dessen Monohydrochlorids Für die Herstellung dieses Stoffes verfährt man wi8 in Beispiel 2, nur daß an Stelle des 1-Chloropropyl-diäthylamins das Ί-Chloroäthyl-dimethylamin eingesetzt wird. Das erhaltene Amin (Ausbeute 65$) hat unter 0,4 Torr einen Kochpunktbereich von 15O-153°C.

Analyse: Monöhydrochlorid - Schmelzpunkt: 215-217⁰C

(wasserfreies CgH

berechnet: C: 72,0l£; H: 7,95#; N: 8,84$; Cl: 11,19$ gefunden : C: 71,9 %; H: 6,01%; N: 8,98$; Cl: 11,08$·

Beispiel 7

Herstellung von N-Phenvl-N-piperidinäthyl-

2-aminolndan und dessen Monohydrochlorids Man verfährt wie in Beispiel 2, nur daß das Ί-Chloropropyldiäthylamin durch das i-Chloroäthyl-piperidin ersetzt wird.

109826/.1_9βα " ¹⁵ " »

BAD ft

Das mit einer Ausbeute von 80,5$ erhaltene Amin besitzt bei 0,85 Torr einen Destillationsbereich von 170-179⁰C. Analyse: Monohydrochlorid - Schmelzpunkt: 229-232⁰C (aus Wasser kristallisiert)

berechnet: C: 74,02$; H: 8,195»; N: 7,85$; Cl: 9,9 $ gefunden : C: 74,43$; H: 8,53$; N: 7,7 $; Cl: 9,52$.

Beispiel 8

Herstellung von N-Phenyl-N-morpholinäthyl·-» (^

2-aminoindan und dessen Monohydrochlorids Diese Verbindung wird gemSß der Arbeitsweise des Beispiels 2 hergestellt, nur daß das i-Chloropropyl-diäthylamin durch Ί-ChloroSthyl-morpholin ersetzt wird. Das mit einer Ausbeute von 86,5$ erhaltene Amin besitzt unter 0,45 Torr einen Destillationsbereich von 178-184°C.
Analyse: Monohydrochlorid - Schmelzpunkt: 199,5-202,5⁰C

(aus Wasser).

berechnet: C: 70,27$; H: 7,58$; N: 7,8$; Cl: 9,87$ Λ gefunden : C: 70,26$; H: 7,52$; N: 8 $ ; Cl: 9,72$.

Beispiele 9-15

Nach der zweiten in Beispiel 1 beschriebenen Methode wurde eine Reihe von N-Phenyl-2-aminoindanen der Formel II, in der R, verschiedene Substituenten darstellt, durch Umsetzung mit substituierten Anilinen anstatt mit Anilin hergestellt. Die folgende Tabelle 1 gibt die hergestellten Verbindungen, sowie die Schmelzpunkte dieser Stoffe und ihrer Hydrochloride an. „.,

- Io -

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sadTorksinal

ti

Tabelle 1

:Beispiel j Nr.	^R3	Schmelz punkt (⁰C)	Molekular gewicht	Schmelzpunkt : (⁰C) des : Hydrochloridsi
: ⁹	l-Cl	59- 60	243,73	182 - 184 ι
: ίο	2-Cl	42- 43	243,73	158 - 164 j
: ^u	3-Cl	98-100	243,73	J
: i2	1-CH₃	63- 65	223,30	215 - 217 j
: i3	2-CF₃	72- 74	277,27	213 - 215 j
: i4	3-OCH₃	64- 66	. 239,29	179 - 182 j
: i5 ι,	5-CH₃-CH₃	63- 65	237,32

Beispiele 16-22

Gemäß der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise werden die in den Beispielen 9 bis.15 erhaltenen N-R₃-Phenyl-2-aminoindane in eine Reihe von N-R.j-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindane umgesetzt, wobei R^ verschiedene Substituenten darstellt. Die folgende Tabelle 2 gibt die Schmelzpunkte der erhaltenen SSureadditionssalze, sowie die analytischen Ergebnisse der auf diese Weise erhaltenen Verbindungen an.

- 17 -

109 8 26/1980 , BAD ORfOINAL

Tabelle 2

Bei- _R Additi- Schmelz- Molekuspiel 3 onssal» punkt large-

der

(•C)

wicht Analyse (%) (berechnet - gefunden) C H N Cl

16 1-Cl Fumarsäure 126-128 473»00

17 2-Cl Oxalsäure 163-165 446,97

18 3-Cl Fumarsäure 138-140 473,00

19 1-CH₃ Fumarsäure 115-117 452,56

20 2-CF₃ Fumarsäure 105-107 506,54

3-OCH₃ Oxalsäure 125-128 442,53

22 1,5-CH, Oxalsäure 155-160 440,55 66,01 7,03 659Ο 7,07

64,49 6,99 64,13 6,88

66,01 7,03 65,98 7,11

71,65 8,01 71,71 7,98

64,01 6,56 64,13 6,48

67,64 7,74 67,78 7,72

70,87 8,23 70,82 8,30

5,92 7,49

6.00 7,52

6,27 7,93 6,38 8,08

5,92 7,49

6.01 7,60

6,18 6,20

5,52 5,48

6,32 6,41

6,41 6,50

Beispiel 23 In.iektionslSsungen

a) Wirkstoff (jeweils ein Hydrochlorid einer

Verbindung der Formel I) •Natriumchlorid Natriummetabisulfit Natriumsulfit (wasserfrei) Wasser für Injektion ad

b) Wirkstoff (wie oben) Natriumchlorid Natriummetabisulfit Natriumsulfit (wasserfrei)

Wasser für Injektion ad

ß/^98 0■-' 0,005 g

0,085 g entsprechend entsprechend ml.

0,005 g 0,016 g

entsprechend entsprechend ml» -

Wirkstoff (siehe oben)	Wirkstoff	Beispiel 25	Wirkstoff	Wasser	Beispiel 26	ad	0,100 g	0,050 g
Natriumchlorid	Para-oxybenzoesäuremethylester	Salbe (besonders für	Para-oxybenzoesäuremethylester	Suppositorien		0,150 g	0,100 g
Natriummetabisulfit	Natriumchlorid	Hydroxypropylmethyl-Zellulose			entsprechend
Natriumsulfit (wasserfrei)	Wasser	(15.000 cP)			entsprechend	1,710 g
Wasser für Injektion			20 ml.	100 g.
Beispiel 24
Augen-Wasser	ad
	0,005 g
0,010 g
0,085 g
10 ml.

urethrale Anwendung)




ad

Wirkstoff 0,002 g

Witepsol-Zäpfchenmasse 2,085 g«

Die Witepsol-Zäpfchenmasse ist ein von den Chemischen Werken Witten der Dynamit Nobel AG hergestelltes Gemisch aus Triglyzeriden und Teilglyzeriden von C^-C^-Fettsäuren pflanzlichen Ursprungs.

Beispiel 27

Salbe

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- 19 -

Wirkstoff 0,200 g

Eumalgin C 700 * ¹^ 4,000 g

Eutanol G ⁱ²⁾ 35,00Og

Cutina MD ^ 16,000 g

^ί4)

Labrafil M 2130 BS - Paste ^ί4) 10,000 g Butylhydroxyanisol '⁵' 0,010 g

Butylhydroxytoluol * ' 0,010 g

Flüssiges Paraffin ad 100 g.

' ' Polyglykol-Sther gesSttigter Fettalkohole als nichtionischer Emulgator, hergestellt von Henkel International GmbH (Westdeutschland)

* ' Kondensationsprodukt gesSttigter Fettalkohole als öliges Einführmittel, hergestellt von Henkel International GmbH (Westdeutschland)

Mischung aus Mono- und Diglyzeriden gesättigter Fettalkohole als hauptsachliches Tragmittel, hergestellt von Henkel International GmbH (Westdeutschland)

PolyoxySthylierte Lauryl-palmityl-stearyl-glyzeriden als wasserabstossendes Einführraittel, hergestellt von Gattefosso-SFPA (Frankreich)
(5) und (6) _{Antioxydantien#}

- Patentansprüche -

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Claims

Patentansprüche

1.- Neue 2-Aminoindanderivate der allgemeinen Formel

R,

in der η 2 oder 3 bedeutet, R., und R₂ jeweils einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterozyklus bilden können und R^, falls vorhanden, einen oder mehrere den N-Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung substituierende Reste darstellt, sowie deren Säureadditionssalze«

2,- Neue 2-Aminoindande'rivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 oder 3 bedeutet und R- und R^ jeweils eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidon-, Piperidin- oder Morpholinring bilden, wogegen R^, falls vorhanden, einen oder mehrere den Phenylring in o-, m- und/oder p-Stellung substituierende Methyl-, Methoxy-, Trifluoromethylreste oder Chloratome darstellen kann, sowie die Säureadditionssalze dieser Derivate.

3o- Neue 2-Aminoindandorivate nach Anspruch 1 der allgemeinen Formel:

_ οι _

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(CH ) - N^X \ ^(IM (CH₂)_n - N.

V/

^R₂.

in der η 2 oder 3 bedeutet und R- und R₂ jeweils einen niederen Alkylrest darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterozyklus bilden können, sowie deren Säureadditionssalze»

4·- Neue 2-Aminoindanderivate nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß η 2 oder 3 bedeutet und R- und R₂ jeweils eine Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder Isopropylgruppe darstellen oder mit dem benachbarten Stickstoffatom einen stickstoffhaltigen Heterozyklus bilden, sowie die entsprechenden Säureadditionssalze»

5·- N-Phenyl-N-dimethylaminoäthyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

6,- N-Phenyl-N^dimethylaminopropyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

7'«- N-Phenyl-N-diäthylaminoSthyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

8·- N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

9.- N-Phenyl-N-dipropylaminopropyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

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10.- N-Phenyl-N-piperidinäthyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

11.- N-Phenyl-N-morpholinäthyl-2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.

12,- Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Aminoindanderivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Phenyl-2-amino-indan der allgemeinen Formel

(II)

mit Natriumamid (NaNH₂) und einem chlorierten Amin der

Formel Gl (CH₀) — νΓ \ (III),

^B2.'
in denen n, R-, R« und R^ die obengenannte Bedeutung haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch eine an sich bekannte Reaktion in ein Säureadditionssaiz überführt wird«

13o- Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung des N-Phenyl-2-aminoindans mit Natriumamid und dem chlorierten Amin der Formel III unter Rückflußtemperatur in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird."

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14o- Pharmazeutische Zusammenstellung für Lokalanaesthesie oder Behandlung von Herz-Arrhythmie, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens eines der neuen 2-Aminoindanderivate nach einem der Ansprüche 1 bis 11 als Wirkstoff in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthalt.,

15β- Pharmazeutische Zusammenstellung nach Anspruch 14, in Form einer Injektionslösung, einer Salbe, eines Augenwassers oder von Suppositorien.

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