DE2060721B2 - 2-aminoindanderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents
2-aminoindanderivate, ihre herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparateInfo
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Description
'5
dadurch gekennzeichnet, daß η 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2 jeweils eine Methyl-,
Äthyl-, Propy!- oder !sopropylgruppe darstellen
ode zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen Pyrrolidon-. Piperidin- oder to
Morpholinring bilden, wogegen R3, falls vorhanden,
einen oder mehrere den Phenylring in o-, m- und oder p-Stellung substituierende Methyl-,
Methoxy-. Trifluoromethylreste oder Chloratome darstellen kann, sowie die Säureadditionssalze
dieser Derivate.
2. N-Phenyl-N-dimethylaminoätln 1-2-aminoindan
und dessen Säureadditionssalze.
3. N - PIu nyl - N - dimethylaminopropyl - 2 aminoindan
und dessen Säurcadditionssalze.
4. N - Phenyl- N -ιίiäthyIaminoälhyl-2-aminoindan
und dessen Säureadditionssalze.
5. N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan
und dessen Säureadditionssalze.
6. N - Phenyl - N - dipropylaminopropyl - 2-aminoindan und dessen Säureadditionssalze.
7. N - Phenyl - N - piperidinäthvl - 2 -aminoindan und dessen Säureadditionssalze.
8. N-Phenyl-N-morpholinäthyl-2-aminoindan
und dessen Säureadditionssalze.
9. Verfahren zur Herstellung der neuen 2-Aminoindanderivate
nach Anspruch 1. dadurch gekennzeichnet, daß man ein N-Pheny 1-2-amino-indan
der allüemeinen Formel
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen sind N - Phenyl-N-diR,R2-aminoalkyl-2-aminoindane
der allgemeinen Forme!
(CH2In-N
R1-.
R.»
"■—N
mit Natriumamid (NaNH,) und einem chlorierten
Λιηίη der Formel
CI(CH,),, -N
R-'
in denen n. R1. R2 und R, die obengenannte Bedeutung
haben, umsetzt und die erhaltene Verbindung gegebenenfalls durch eine an sich bekannte
Reaktion 111 ein Säureadditionssalz übergeführt wird.
K). Verfahren nach Anspruch l). dadurch gekennzeichnet,
daß die Umsetzung des N-Phenyl-2-aminoindans mit Natriumamid und dem chloin
der η 2 oder 3 bedeutet und R1 und R2 jeweils eine
Methyl-, Äthyl-, Propyl- oder lsopropyigruppe darstellen oder zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom
einen Pyrrolidin-. Piperidin- oder Morpholinring bilden, wogegen R,. falls vorhanden, einen
oder mehrere den Phenylring in o-, m- und oder p-Stellung substituierende Methyl-, Methoxy-. Trifluoromethylreste
oder Chloratome darstellen kann.
Die bevorzugten Säurcadditionssalze der N-Phenyl-N-di
R, R2-aminoalkyl-2-aminoindanc sind die Additionssalze
mit Salzsäure, Fumarsäure und Oxalsäure und besonders die Mono- und Dihydrochloride.
Einige Beispiele erfindungsgemäßer Verbindungen sind
N- Phcny!-N-dimethylaminoäth\ l-2-aminoindan, N-Pheny 1-N-diä thy laminoä thy l-2-aminoindan,
N-Phenyl-N-dipropylaminoäthy l-2-aminoindan.
N- Pheny l-N-dimethy laminopropy 1-2-amino-(II) indan
N -pheny l-N-diäthy laminopropy l-2-aminoindan.
N-Pheny 1-N-dipropy laminopropy 1-2-aminoindan,
N- Pheny l-N-pyrrolidinä thy l-2-aminoindan.
N-Pheny l-N-pyrrolidinopropy l-2-aminoindan.
N-Phenyl-N-piperidinäthy l-2-aminoindan, N-Phenyl-N-piperidinopropy l-2-aminoindan.
N-Phenyl-N-morpholinäthyl-2-aminoindane,
N- Pheny i-N-morpholinopropy l-2-aminoindan.
N-l-Chlorophenyl-N-diäthylaminopropyl-2-indan.
N-2-Chlorophcnyl-N-diälhy laminopropy 1-2-iiidan.
N-3-Chloropheny I-N'-diä thy laminopropy 1-2-indan,
N-I-Metin lphcnyl-N-diäth\ iaminopropyl-2-indan.
N-I-Metin lphcnyl-N-diäth\ iaminopropyl-2-indan.
N-1.5-Met ho \y pheny I-N-diät hy laminopropy 1-2-indan.
IiII)
N-l-Trifluoromethylnhenyl-N-diäthykminopropyl-2-indan,
sowie deren Säureaddiiionssalze, besonders die Mono- und Dihydrochloride.
Die Erfindung betrifft des weiteren ein Verfahren zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen
Formel 1 und deren Säureadditionssalze.
Die neuen erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel i können durch Umsetzung eines
N-Phenvl-2-aminoindans der allüemeinen Formel
^-N
R,
mit Nairiumamid INaNH2) und einem chlorierten
Amin der Formel
CHCH, )„—N
(Uli
in denen η. R1. R2 und R, die obengenannte Bedeutung
haben, hergestellt werden
Die entstandenen Stoffe der Formel I können erfindungsgemäß in üblicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.
Die entstandenen Stoffe der Formel I können erfindungsgemäß in üblicher Weise in Säureadditionssalze übergeführt werden.
In dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das N - Phenyl - 2 - aminoindan (II) durch die Reaktion
mit Natriumamid in das Natriumsalz umgewandelt, und die Reaktion dieses Natriumsalzes mit dem chlorierten
Amin (III) führt alsdann zur Bildung eines N-Phenyl-N-diRjR2-aminoalkyl-2-aminoindans(I),
das in ein Säureadditionssalz übergeführt werden kann.
■ ο Die obengenannten Umseizungen werden vorzugsweise
in einem organischen Lösungsmittel, wie Benzol, und bei Rückflußtemperatur durchgeführt.
D;e gesamte Reaktionsfolge geht in ein und demselben
Reaktor vor sich, ohne daß das als Zwischen-
is produkt erhaltene NatriumsalzdesN-Phenyl-2-aminoindans
isoliert werden muß.
Das in dem erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindung dienende N-Phenyl-2-aniinoindan
der allgemeinen Formel II ist ein neuer Stoff, der nach drei verschiedenen Wegen hergestellt werden
kann:
Erstes Herstellungsverfahren
Dieses Verfahren besteht aus den zwei folgenden 2s Operationsphasen:
a) Umsetzung von 2-Keto-3-cyanoinden (Formel IV)
mit einem Anilin (Formel V) (J. C. S., 1961, S. 178)
zu 2-Phenylamino-3-cyanoindcn (Formel VI) nach ίο folgender Reaktion:
NH,
C)
-—cn
Wärme
(IV)
(V)
CN
(Vl)
b) Reduktion des 2-PhenyIamino-3-c\anoindans der Formel VI durch eine Bouvcault-Blancschc Reaktion
in N-Phenyl-2-aminoindan (11).
Zweites Herstellungsverfahren
In diesem Verfahren wird Mcthansiilfonsäureester
und 2-Indanol (Formel VII) mil einem Anilin der Formel
V umgesetzt. Die Verbindung der Formel VIl wird durch J. S a m el al. in J. Pharm. Sciences. VoI 53.
Ni 11 (1964). S. 1367 beschrieben.
Diese Umselzunu kann wie foliil dargestellt werden:
Drittes Herstellungsverfahren
Dieses Verfahren begreift diezwei folgenden Phasen: a) Umsetzung von 2-lndanon (Formel VIII) mit
einem Anilin der Formel V zu N-Phenyl-2-iminoindan (Formel IX) gemäß der Reaktion
NH,
OSC)2CH,
H
H
H
(VIi)
(V)
NH,
iL_J
4 R,-
(VIII)
(V)
R,
(IX)
(Ml
b) Reduktion des erhaltenen N-Phenyl-2-iminoindaiis
der Formel IX mit Hilfe von Natriumborohydrid in N-Phenyl-2-aminoindan.
Die erlindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle nhannakolotzischc Eigenschaften, welche
durch pharmakologische sowohl wie klinische Versuche bewiesen werden konnten.
Die besagten Versuche haben gezeigt, daß die Stoffe der allgemeinen Formel 1 für Lokalanästhesien, wie
auch als therapeutisches Mittel zur Behandlung von Herz-Arrhythmie gebraucht werden können.
Die geführten Versuche haben bewiesen, daß folgende Verbindungen wertvolle Lokalanästhetika sind:
N-Phenyl-N
N-Phenyl-N·
N-Phenyl-N·
indan,
N-Phenyl-N-N-Phenyl-N-
N-Phenyl-N-
N-Phenyl-N-
indan.
N-Phenyl-N-N-Phenyl-N-
■dimethylaminoäthj 1-2-aminoindan. ι ο
■dimethylaminopropyl-2-amino-
diäthylaminoäthyl-2-arninoindan.
diäthylaminopropy 1-2-aminoindan. dipropylaminopropyl-2-amino-
diäthylaminopropy 1-2-aminoindan. dipropylaminopropyl-2-amino-
piperidinäthy 1-2-aminoindan und
morpholinäthy 1-2-aminoindan.
morpholinäthy 1-2-aminoindan.
Durch pharmakologische Untersuchungen konnte festgestell! werden, daß verschiedene erfindungsgemäße
Verbindungen und besonders das N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan
bei Tcilanästhesie eine überraschend bessere Wirkung als die üblichen bekannten Lokalanästhetika, wie Lidokain. Tctrakain
und Prokain, besitzen.
Die im Vergleich zu den bekannten Lokalanästhetika bessere Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen
konnte sowohl bei Oberflächenanästhcsic wie auch bei Infiltrations- und Leitung sanästhcsie
bewiesen werden. Die größere Aktivität der erfindungsgemäßen Stoffe erlaubt entweder die Menge
des für eine gegebene Betäubung benötigten Wirkstoffes herabzusetzen oder aber die Dauer der Anästhesie
oder der Nervenlähmung zu verlängern.
Bei Verwendung des N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindans
steht die mittlere Aktivität zu der des Lidokains in einem Verhältnis von ungefähr
1 :20. zu der des Tetrakains I : 4 und zu der des Prokains 1 : 50. was so zu verstehen ist, daß die
neue Verbindung als Lokalanästhetikum ungefähr 2()mal stärker als das Lidokain. 4mal stärker als das
Tctrakain und 5()mal stärker als das Prokain wirkt.
Es wurde ebenfalls festgestellt, daß die erfindungsgemäßen
Stoffe sich zur Behandlung von Herz-Arrhythmie eignen. Das N-Phcnyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan
z. B. erlaub» die Wiederherstellung vom normalen Schlagrhythmus bei cxtrasystolischcn
Unregelmäßigkeiten im Falle von Ouabainvergifumg oder experimentellem Vorhofflatlem.
Klinische Versuche haben die Wirkung der erlindungsgemäßen
Verbindungen 111 den verschiedenen Anwendungsarten auch beim Mensch bestätigt.
Auf urologischem Gebiet wurde z. B. das N-Phenyl-N-diäthylaminopropyl-2-aminoindan
in Form einer ss 0.05 Gewichtsprozent des betreffenden Wirkstoffes
enthaltenden Salbe urethral bei einer Reihe männlicher Patienten angewandt und führte zu einer
ausgezeichneten Anästhesie des Harnleiters. Die Wirkung entspricht ungefähr der einer gleichen Salbe,
die aber an Stelle des N- Phenyl-N-diäthylaminopiopyl-2-aminoindans
2% lidokain enthielt.
In der Chirurgie wurde derselbe erfindungsgemäße
Stoff in der Form einer 0.25%igcn wäßrigen Lösung zu Subkutaninjekiionen bei leichten operativen Fin- (1S
griffen, wie die Entfernung eines Lipoms oder eines
anderen gutartigen Tumors, das Zunähen von Wunden usv\.. verwandt. Diese Versuche wurden bei einer
Gruppe von 10 Patienten ausgeführt, und die erzielten Resultate waren außergewöhnlich zufriedenstellend.
Auf proktologischem Gebiet wurde die erfindungsgemäße Verbindung ebenfalls in Form von 0,05% des
betreffenden Wirkstoffs enthaltenden Hämorrhoidenzäplchen zur Behandlung von 10 unter Hämorrhoiden
oder Analfissuren leidenden Patienten angewandt. In allen Fällen wurde der Schmerz schnell
gestillt und das Produkt bestens toleriert.
Die Erfindung betrifft infolgedessen ebenfalls pharmazeutische oder therapeutische Zusammenstellungen,
die als Wirkstoff mindestens eine Verbindung der Formel 1 oder ein Säureadditionssalz einer solchen
enthalten.
Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammenstellungen können in Form von Lösungen. Salben,
Suppositorien, Augen-Wasser oder -Salben usw.. für Lokalanästhesien gebraucht werden. Die zu Injektionen
oder Infiltrationen verwandten Lösungen enthalten zweckmäßig 0.05 bis 1 oder 2 Gewichtsprozent
der Wirkstoffe.
Die folgenden Beispiele sollen die Herstellung der neuen Stoffe der Formel I sowie verschiedene pharmazeutische
Anwendungsmöglichkeiten derselben erläutern.
Herstellung von N-Phenyl-2-aminoindan (II)
a) durch Umsetzung von 2-Keto-3-cyanoinden (IV)
a) durch Umsetzung von 2-Keto-3-cyanoinden (IV)
Das Erhitzen eines Gemisches von 0,3 Mol 2-Kcto-3-cyanoinden
(IV) und 0.3 Mol Anilin (V) auf ungefähr 95 C führt zu einer progressiven Verflüssigung,
aus der alsdann das sich formende rohe 2-Phcnylamino-3-cyanoinden
(Vl) ausfällt. Das Gemisch wird abgekühlt und aus Benzol rekristallisiert.
Analyse:
Berechnet ... C 82.73. H 5.2. N 12.06%;
gefunden C 82.4. H 5.4. N 11.88%.
gefunden C 82.4. H 5.4. N 11.88%.
Das erhaltene 2-Phenylamino-3-cyanoiden (Vl) wird durch eine Bouvcault-Blancschc Reaktion in N-Phcny
1-2-aminoindan (II) übergeführt.
1 Gewichtsteil 2-Phcnylamino-3-cyanoindcn wird in ein 50Äquivalcntteilc Äthanol enthaltendes Rcaktionsgefäß
eingebracht, das Gemisch wird zum Sieden gebracht, und bei Siedetemperatur werden
12 Gewichtsteile Natrium so schnell wie möglich zugefügt.
Nach vollständiger Auflösung des zugefügten Natriums wird die Mischung auf 500 g Eis gegeben.
Der Alkohol wird so schnell wie möglich abdcstillicrt und die wäßrige Phase mit Chloroform extrahiert.
Der Chloroform-Extrakt wird auf Natriumkarbonat getrocknet, das Lösungsmittel abgeschieden und der
Rückstand einer Destillation unterworfen. Das unter 0.05 Torr bei Π Γ C und /wischen 139 und 142 C
erhaltene 'öl wird in Pctrolctimälher (Kp. 30 bis 32 C) kristallisiert: Ausbeute 60%.
Analyse:
Berechnet
iiefunden .
iiefunden .
C 86.0X. 11 7.2. N 6.69%:
CX6..V Il 7.37. N 6.4%.
CX6..V Il 7.37. N 6.4%.
Das N - Phenyl - 2 - aminoindan - hydrochlorid besitzt einen Schmelzpunkt \on 175 his 1X0 C.
h) durch Umsetzung von 2-lndan\lmethansulfonsäureester (VlI I
Unter Rühren werden 35 g 2-lndanyl-Siilfonal (\'ll|
und 70 cm3 Anilin (V) aiii KH) C erhitzt. Die S
Rcaklionsmischung wird dann abgekühlt, um die Temperatur während ungefähr 25 Minuten auf 100 C
zu halten. Hs erfolgt dann ein Temperaturabfall, und die Mischung wird nochmals auf 100 C erhitzt.
Während diesem Erhitzen wird die rosarote Lösung immer dickflüssiger und erhärtet zum Schluß.
Das Rühren wird eingestellt und das Produkt für 2 Minuten auf 140 C erhitzt. Nach Abkälten auf
Raumtemperatur erhält man ein hulbsolidcs Produkt, welches durch 100cm' von wasserfreiem Äther extra- is
liiert wird, worauf das als Nebenprodukt anfallende Anilinmcthansulfonat abgefiltert wird. Nach Abdampfung
des Äthers wird der Rückstand einer Destillation unterworfen.
Ausbeule: 28.6 g oder 83%.
c) durch Umsetzung von 2-lndanon (VIII I
13,3 g 2-Indanon(Vlfl) und 3,3 g Anilin (V) werden
in einer Stickstoffatmosphäre mit 100 ml Methanol auf Rückflußtemperatur erhitzt. Nach ungefähr
30 Minuten bildet sich ein Niederschlag von N-Phenvl-2-iminoindan (IX).
Man fügt der Reaktionsmischung 4.Hg Natriumborohydrid
(NaBH4) zu und hält das Gemisch während einer Stunde auf Rückflußtemperatur. Dadurch
löst sich der Niederschlag allmählich auf. worauf die erhaltene Lösung durch Destillation getrocknet wird.
Zu dem trockenen Rückstand gibt man eine 50"·»ige wäßrige Salzsäurelösung, und das erhaltene Hydrochlorid
wird abgefiltert, getrocknet, mit Aceton gewaschen und aus einem Gemisch Melbanol-Acciun
rekristallisiert.
40
Herstellung von N-Phenyl-N-diällnlaminopropyl-2-aminoindan
und dessen Mono- und
Dihydrochloride!1)
Dihydrochloride!1)
104.6 g (0.5 Mol) N-Phcnyl-2-aminoindan und 2. 5 1 Benzol werden unter Stickstoff in ein Reaklionsgefäß
von 5 I vorgelegt. Darauf werden 37 g (0.95 Mol) Natriumamid zugefügt und das Gemisch bei Raumtemperatur
während 3 Stunden gerührt
Alsdann fügt man in kurzer Zeit 119.7g (0.S Moll
—Chloropropyl-diäthylamin zu. rührt während einer
Stunde bei Raumtemperatur und erhitzt dann die Reaktionsmasse \yährend 21 Stunden unter Stickstoff
und unter Rühren auf Rückflußtemperatur. Nach Erkalten wird das Gemisch auf Eis gegossen.
Die erhaltene wäßrige Phase wird durch 500 cm1 Benzol
extrahiert.
Der Benzolextrakt wird zweimal mit jeweils 200 cm1
Wasser gewaschen und dann das Benzol verdampft.
!Der Rückstand wird mit 5(K)Cm1 Salzsäure (2N)
behandelt und die erhaltene Lösung durch Destillation getrocknet, worauf der ölige Rückstand aus Äthanol
rekristallisicrt wird. Man erhält 176.9g (= Ausbeule
von 89.4%) des Dihydrochlorids des N-Phenyl-N - diäthylaminopropyi - 2 - aminoindans; Schmelzpunkt:
208 bis 210 C.
Das Dihydrochiorid wird in Monohydrochlorid umgewandelt durch Lösen von 26.36 g (0.066 Mol)
Jes Dihydrochlorids in 158 cmJ Wasser, tropfenweise
Zugabe der entsprechenden Menge (0.066 Mol) vor Ätznatron I N. Trocknen der wäßrigen Lösung durcr
Abdampfen und Zugabe von Benzol. Abfiltern des erhaltenen Nalriumehlorids (3.Sg) und Kristallisatior
aus der kalten Benzollösung. Man erhall 22.6 g (95"··»
eines bei 120 bis 121 C schmelzenden Monohydrochlorids.
Analyse:
a) Dihydrochiorid
Berechnet ... C 66.82. H S.15. N 7.0H. Cl 17.9%:
gefunden .... C 65.83. Il K.19. N 7.27%.
b) Monobydioch'orid
Berechnet ... C 73.61. HK.7. N 7.8. Cl 9.88%:
gefunden C 72.9. H 8.9. N 7.99. Cl 10.2%.
Herstellung von N-Phenyl-N-dimelhylaminopropyl-2-aminoiiidan
(Monohydrochlorid)
Diese Verbindung wird gemäß dem im Beispiel 2 angegebenen Verfahren hergestellt, nur daß an Stelle
des --Chloropropyldiäthylamins das ^-Ciiloropropyldimethylamin
verwandt wird. Man crnält mi! einer Ausbeute von 85% das Monohydrochlorid de
N - Phenyl - N -dimethylaminopropyl - 2-aminoindans
mit einem Schmelzpunkt von 150 bis 153 C.
Herstellung von N -Phenyl- N -di props la min opropyl-2-aminoindan
und dessen Dihydrochlorids
Diese Verbindung wird wie im Beispiel 2 hergestellt,
wobei das -/-Chloropropyl-diälhviainin durch das
;-Chloropropyldipropy!amin ersetzt wird. Das mit einer Ausbeute von 75% erhaltene Amin kocht
unter 0.85 Torr zwischen 172 und 175 C.
Analyse (Dihydrochiorid Schmelzpunkt: 175 bis 177 C [aus C2H5OH-AtIiCr]):
Berechnet ... C 68.07. H 8.57. N 6.6. CM 6.74"
uefundcn C 68.69. H 8.7 . N 6.36. Cl 16.20"
uefundcn C 68.69. H 8.7 . N 6.36. Cl 16.20"
Herstellung von N-Phenyl-diät hy la mmoäthyl-2-aminoindan
und dessen Monohydrochlorids
Die Herstellung dieses Stoffes geschieht in ähnlicher Weise wie im Beispiel 2 angegeben, wobei das
;■ - Chloropropyldiäthylamin durch das ;■ - Chloroäthyl-diälhylamin
ersetzt wird. Das erhaltene Amin (Ausbeute 90%) hai unter I Torr einen Dcstillationsncrcich
von 185 bis 190 C.
Analyse (Monohydrochlorid Schmelzpunkt: 127 bis 129 C rCHCi, + Äther und C2H5OH + Äther]):
Berechnet... C 73.12. H 8.4. N 8.1. CMO.3%:
gefunden .... C 72.S. H 8.7S. N 8.06. Cl 10.03%.
gefunden .... C 72.S. H 8.7S. N 8.06. Cl 10.03%.
Heiv.cllung von N-Phenyl-N-dimcthylannnoäthy!-
2-aminoindan und dessen Monohydrochlorids
Für die Herstellung dieses Stoffes verfährt man wie im Beispiel 2. nur daß an Steile des ^-Chloropropyldiätrnlamms
das ;-Chloroäthyl-dimethylamin eingesetzt wird. Das erhaltene Amin (Ausbeute 65%) ha!
609 509/487
linier 0.4 Torr einen Koehpunklbereich von 150 bis
153 C.
Schmelzpunkt: 215
■\nalyse (Monohydrochlond
217 C [wasserfreies C:H,OH]I: s
Berechnet ... C 72.01. II 7.95. N X.X4.CI 11.19",,:
gefunden C 71.9. 11 X.0I. N X.9X. Cl I 1.0K1V
Herstellung von N-l'henvl-N-piperidinäthvl-2-aminoindan
und dessen Monohvdrochlorids
Man \erfahrt wie im Beispiel 2. nur dal.! das ;-Chloropropyldiäthylainin
durch das --Chloroätln!-piperidin
ersetzt wird. Das mit einer Ausbeute von X0.5"» is
erhaltene Amin besitzt bei 0.X5 Toi r einen Destillationsbereich
von 170 bis 179 C.
Analyse (Monohydrochlond Schmelzpunkt: 229 bis 232 C [aus Wasser kristallisiert]!: ,o
Berechnet ... C 74.02. H X.19. N 7.X5. Cl 9.9" „:
gefunden C 74.43. H X.53. N 7.7. Cl 9.52",,.
Herstellung von N-Phenvl-N-morpholinätlnl-2-aminoindan
und dessen Monohvdrochlorids
Diese Verbindung wird genial.! der Arbeitsweise des Beispiels 2 hergestellt, nur dal.! das ;-Chloropropyl-diäthylamin
durch 1-Chloroäihvl-morpholin
ersetzt wird. Das mil einer Ausbeute von Χ6.5'Ί> erhaltene
Amin besitzt unter 0.45 Torr einen Destillationsbereieh
von 17X bis 1X4 C.
Analvse (Monohydrochlond Schmelzpunkt: 199.5 ^ bis 202.5 C [aus'Wasser]):
Berechnet . . .C 70.27. H 7.5«. N 7.X. Cl 9.X7",,: ücfunden .... C 70.26. H 7.52. N ,X. C! 9.72" „.
10
•le 9 his 15
Ii e i s ρ 1 e i
Nach der zweiten im Beispiel I beschriebenen Methode wurde eine Reihe von N-Phenv l-2-ammoindanen
der Formel II. m der R, verschiedene Subsliluenien darstellt, durch Einsetzung mil substituierten
Anilinen anstatt mit Anilin hergestelll. Die folgende Tabelle 1 gibt die hergestellten Verbindungen sowie
die Schmelzpunkte dieser Stolle und ihrer llvdrochlorid.e
an.
| iki- •piel Si |
I-Cl | CH1 | Schnid/- piinkl I Cl |
60 | MnIc- kul.ii- μονν teilt |
SdiiiKL·- pilllkl des Ihdro- chlonds I Ci |
1X4 |
| 9 | 2-Cl | 59 | 43 | 243.73 | 1X2 | 164 | |
| 10 | 3-CI | 42 | 100 | 243.73 | 15X | ||
| 11 | I-CH, | 9 X | 65 | 243.73 | 217 | ||
| !Ζ | 2-CF1 | 63 | 74 | 223.30 | 215 | 215 | |
| 13 | 3-OCH1 | 72 | 66 | 277.27 | 213 | 1X2 | |
| 14 | 1.5-CH, | 64 | 65 | 239.29 | 179 | ||
| 15 | 63 | 237.32 | |||||
Beispiel e 16 bis 22
(iemäU der im Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise
werden die in den Beispielen 9 bis 15 erhaltenen N — R_,-Phi:nyl-2-aminoindanc in eine Reihe vor
N — R, - Phenyl - N - diäthylaminopropyl - 2 - aminoindane umgesetzt, wobei R1 verschiedene Suhsti
meinen darstellt. Die folgende Tabelle 2 gibt dit Schmelzpunkte der erhaltenen Säurcadditionssalzi
sowie die anaiv tischen Ergebnisse der auf diese Weisi
erhaltenen Verbindungen an.
| Tabelle | -1 | I-Cl | A(JcIiH, Hi-.- | Sch 111 | el/piinkt | Molekul.ir- | ΛnaI>nc I", | ,1 (berechnet | .Lielundeni | Cl |
| Beispiel | »al/ der | gew iclil | 7.49 | |||||||
| Nr. | 2-Cl | 1 C) | C | H | N | 7.52 | ||||
| Fumarsäure | 126 | I2X | 473.00 | 66.01 | 7.03 | 5.92 | 7.93 | |||
| 16 | 3-Cl | 65.90 | 7.07 | 6.00 | X.OS | |||||
| Oxalsäure | 163 | 165 | 446.97 | 64.49 | 6.99 | 6.27 | 7.4^. | |||
| 17 | 1-CH1 | 64.13 | 6.XX | 6.3« | 7.6C | |||||
| Fumarsäure | 13X | 140 | 473.00 | 66.01 | 7.03 | 5.92 | ||||
| IX | 2-CF, | 65.9 X | 7.11 | 6.01 | ||||||
| Fumarsäure | 115 | 117 | 452.56 | 71.65 | X.01 | 6.1X | ||||
| !9 | 3-OCH1 | 71.71 | 7.9 H | 6.20 | ||||||
| Fumarsäure | 105 | 107 | 506.54 | 64.01 | 6.56 | 5.52 | ||||
| 20 | 1.5-CH1 | 64.13 | 6.4X | 5.4X | ||||||
| Oxalsäure | 125 | I2X | 442.53 | 67.84 | 7.74 | 6.32 | ||||
| 21 | 67.7X | 7.72 | 6.41 | |||||||
| Oxalsäure | 155 | 160 | 440.55 | 70.87 | S.23 | 6.41 | ||||
| 70.82 | X.30 | 6.50 | ||||||||
Beispiel 23 Injcktionslösungen
Wirkstoff (jeweils ein
Hydrochloric! einer Ver-
biiidum: der Formel Il 0.(X)5 g
Natriumchlorid O.'.)X5 n
Natriummelabisulfil er (sprechend
Natnumsullit (wasserfrei) einsprechend
Wasser für Injektion, ad 10 ml
b) Wirkstoff (wie oben) 0.005 u
Natriumchlorid 0.016 si
7
20
NairiummetabisuHit entsprechend
NatriumsuHit (wasserfrei) entsprechend
Wasser für Injektion, ad 2 ml
c| Wirkstoff (s. o.l 0.100 μ
Natriumchlorid 0.1 50 μ s
Natriummetabisullit entsprechend
Natriumsullit (wasserfreiI entsprechend
Wasser für Injektion, ad 20 ml
Beispiel 24 i"
Augen-Wasser
Wirkstoff 0.005 μ
Para-ox\beii/oesüureineth_\lester O.OIOg
Natriumchlorid 0.0X5 μ is
Wasser, ad 10 ml
Beispiel 25 Salbe (besonders für urelhrale Anwendung)
Wirkstoff 0.050 g
Para-oxyben/oesäurcmetrn lesler 0.100 μ
Hydroxy propy I methyl-ZeIIuI öse
"(15Ot)OcP)' 1.710g
Wasser, ad 100 g as
Suppositorien
Wirkstoff 0.002 μ
WilepsoP -Zapfchenmasse 2.085 μ
721
Die WitepsoP-Zäpfchenmasse isl ein von den Chemischen
Werken Witten der Dynamit Nobel AG hergestelltes Gemisch aus ΎπμΙν/eriden und Teilgly/eriden
\on C11 -(.',„-Fettsäuren pllan/lichen Ursprungs.
Beispiel 27
Salbe
Salbe
Wirkstoff 0.20(1 μ
Humalgin" C 7001) 4,000 μ
Iüitanol" (rl 35,000 μ
Cutina" MD·1) Ui,000 μ
Labralil" M2I3OBS Paste4)... 10.(K)Og
BulylhydroxyanisoF) Ο.ΟΙΟμ
Buiylhydroxytoluol 0.010 μ
Flüssiges Paraffin, ad 100 μ ""
'l I'olvplykdKilhcr ucs;illigtcr l'cllalknliiilc als nichtionisdier
l.imilyalor, hcrgeslclll um I lcnkcl Inlcrnalional (inihll IVVi-M-dciilsuhlanill.
Kondcns;i(i(iiisprodukt ^cs.nuutcr l'cU.ilknholc als öliges liinrührmillel. hergestellt von Henkel Inlernational (imhll (West-
Kondcns;i(i(iiisprodukt ^cs.nuutcr l'cU.ilknholc als öliges liinrührmillel. hergestellt von Henkel Inlernational (imhll (West-
ileulsehlainll.
Ί Mischung aus Mono- und Diglj/eriden gcsiilligter I ellalku hole als hauptsächliche* Tragmittel, hergestellt von Henke
Ί Mischung aus Mono- und Diglj/eriden gcsiilligter I ellalku hole als hauptsächliche* Tragmittel, hergestellt von Henke
Inlernational Cjmhll (Westdeutschland). ') l'olyoxyätlivlieile i.auryl-palmilyl-s(ear\l-i;l\/eriden als was
scrahstoßendes Kinführmiltel. hergestellt von (iallefosse-SIΊ>Λ
(Iraiikreiehl.
Ί und") Antioxvdantien.
Ί und") Antioxvdantien.
(2
Claims (1)
1. 2 - Aminoindanderivate der allgemeinen
Formel
!—N
(CH2),,-N rierten Amin der Formel 111 unter Rückflußtemperatur
in einem organischen Lösungsmittel vorgenommen wird.
II. Pharmazeutische Zusammenstellung Tür Lokalanästhesie
oder Behandlung von Herz-Arrhythmie, dadurch gekennzeichnet, daß sie mindestens
eines der neuen 2-Aminoindanderivaie nach einem der Ansprüche 1 bis 8 als Wirkstoff
in einem pharmazeutisch verwendbaren Träger enthält.
Applications Claiming Priority (2)
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| GB6207369 | 1970-11-26 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2060721A1 DE2060721A1 (de) | 1971-06-24 |
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| DE2060721C3 DE2060721C3 (de) | 1976-10-07 |
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ID=
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| AT298478B (de) | 1972-05-10 |
| FR2081383A1 (de) | 1971-12-03 |
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| SE372258B (de) | 1974-12-16 |
| GB1321424A (en) | 1973-06-27 |
| FR2081383B1 (de) | 1975-04-18 |
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| LU62232A1 (de) | 1971-05-11 |
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| ES386586A1 (es) | 1973-11-16 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |