DE2059377C3 - Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulf onyloxy-propyl) -a minen - Google Patents
Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulf onyloxy-propyl) -a minenInfo
- Publication number
- DE2059377C3 DE2059377C3 DE19702059377 DE2059377A DE2059377C3 DE 2059377 C3 DE2059377 C3 DE 2059377C3 DE 19702059377 DE19702059377 DE 19702059377 DE 2059377 A DE2059377 A DE 2059377A DE 2059377 C3 DE2059377 C3 DE 2059377C3
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- acid
- methyl
- change
- propyl
- amines
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Salze von Aminen der allgemeinen Formel
R—N(CH2CH2CH2 OSO2R')2
(D
in der R H oder Methyl darstellt und R' Methyl, Äthyl
oder Propyl ist, und zwar mit einer der folgenden Sulfonsäuren: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure,
Sulfaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Kampfer - (isulfonsäure,
4,4' - Biphenyldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure (α- oder /i-Naphthalinsulfonsäure), Naphthalindisulfonsäure
(ζ. B. 1,5-Naphthalindisulfonsäure),
Benzolsulfonsäure, Benzoldisulfonsäure (z. B. 1,3-BenzoldisulfoQSäure), und mono- oder disubstituierte
Benzolsulfonsäure oder Benzoldisulfonsäure, in denen die Substituenten aus C1 _U-Alkyl, CH3O, Cl
oder NO2 bestehen (z. B. p-Dodecylbenzolsulfonsäure,
ρ - Methoxybenzolsulfonsäure, ρ - Chlorbenzolsulfonsäure,2,5-Dimethylbenzolsulfonsäure,
4-Nitrotoluol-2-sulfonsäure oder 4-Toluol-l,3-disulfonsäure).
Amine der allgemeinen Formel 1 sind bekannte Verbindungen; sie sind als antineoplastische Mittel
brauchbar. Bisher sind die genannten Amine (I) in Form von Salzen mit anorganischen Säuren, z. B.
den Hydrocbloriden, angewendet worden. Die üblichen Salze, & h. die Hydrochloride, sind jedoch äußerst
unstabil, zersetzen sich in kurzer Zeit und können daher nicht lange aufbewahrt werden. Außerdem sind
die Hydrochloride ziemlich hygroskopisch.
Es ist nun gefunden worden, daß gewisse Sulfonsäuren,
nämlich die obengenannten, mit den Aminen (I) sehr stabile, nichthygroskopische Salze ergeben, die
für eine langdauernde Aufbewahrung geeignet sind, ohne daß eine Zersetzung auftritt.
Die folgenden Ergebnisse veranschaulichen die Stabilität der neuen Salze gemäß der Erfindung:
Stabilitätsprüfung 1
1. Aufbewahrungsbedingungen der Prüfverbindung: Jede Prüfverbindung wurde in einer verschlossenen
Ampulle in einem Thermostaten bei einer gegebenen Temperatur während einer gegebenen
Zeitdauer aufbewahrt.
2. Ergebnisse:
| Verbindung | Salz |
Aufbewahrungs
bedingungen |
Aussehen nach
Aufbewahrung |
Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteil! aus NMR-Werten |
| Hydrochlorid | 41,5C 4 Tage |
verflüssigt | vollständig | |
| R=CH3 R' = CH3 |
4,4'-Biphenyl- disulfonat p-Toluolsulfonat |
41,5rC 41 Tage 60 C 20 Tage 60 C 41 Tage Raumtemperatur 4,5 Monate etwa 5 C 4,5 Monate 41,5 C 10 Tage 41,5 C 35 Tage 41,5"C 54 Tage 6O0C 6 Tage |
keine Veränderung keine Veränderung etwas feucht keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung verflüssigt |
kein kein sehr schwach kein kein kein sehr schwach sehr schwach vollständig |
|
R = H
R. ——C H3 |
Hydrochlorid | 41,5°C 14 Tage 60 C !Tag |
verflüssigt verflüssigt |
vollständig vollständig |
Fortsetzung
R=H
R'=CH3
R'=CH3
Salz
p-Toluoisulfonat
Aufbewahrungsbedingungen
Raumtemperatur
5 Monate
41,5°C
65 Tage
60C
65 Tage
Aussehen nach
Aufbewahrung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
aus NMR-Werten
kein kein kein
R = H
R'=CH3
R'=CH3
Salz
Hydrochlorid
Benzolsulfonat
2,5-Dimethylbenzolsulfonat
4-Nitrotdluol-2-sulfonat
p-Methoxybenzolsulfonat
p-Chlorbenzol-
sulfonat
Sulfamat
Cyclohexylsulfamat
u-Naphthalin-
sulfonat
/i-Naphthalin-
sulfonat
Kampfer-/f-sulfonat
Aufbewahrungsbedingungen
Raumtemperatur 1 Jahr
Raumtemperatur I Jahr
desgl.
desgl.
desgl. desgl. desgl.
desgl. desgl. desgl.
desgl. desgl. Tabelle C
Aussehen nach
Aufbewahrung
verflüssigt
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
etwas feucht
etwas feucht
keine Veränderung
etwas feucht
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
aus NMR-Werten
vollständig
kein kein kein kein kein
sehr schwach sehr schwach kein
kein kein
R'=C2H5
| Salz Hydrochlorid |
Aufbewahrungs bedingungen Raumtemperatur 1 Jahr |
Aussehen nach Aufbewahrung verflüssigt |
Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteilt aus NMR-Werten |
| Äthansulfonat p-Toluolsulfonat |
41,5 C 7 Tage 60X 1 Tag Raumtemperatur 1 Jahr 41,51C 30 Tage 600C 30 Tage Raumtemperatur 1 Jahr 41,5"C 30 Tage 60" C 30 Tage |
verflüssigt verflüssigt keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung keine Veränderung |
vollständig |
| vollständig vollständig kein kein kein kein kein kein |
Stabilitätsprüfung
Dünnschichtchromatographische Ergebnisse lassen erkennen, daß die Hydrochloride der Amine (I) sich wie
folgt zersetzen:
CH2CH2CH2Cl
R — N(CH2CH2CH2OSO2RV HCl
1. Aufbewahrungsbedingungen der Prüfverbindung:
Jede Prüfyerbindung wurde in einer verschlossenen
Ampulle in einem Thermostaten bei 60° C 24 Stunden aufbewahrt.
2. Bedingungen der Dünnschichtchromatographie
Ϊ
\
CH2CH2CH2OSO2R'
R-N(CH2CH2CH2Cl)2
Amin freizusetzen, und dann wird das freie Amin mit
der in Betracht kommenden Sulfonsäure behandelt. Das Amin der allgemeinen Foimei I kann bekanntlieh
dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
Dünnschicht:
Siliciumdioxydgel G (Merck&Co„ Inc.), aktiviert
bei 160° C während 1 Stunde.
Entwicklungslösungsmittel:
Chloroform zu Äthyiacetat zu Benzol zu Äthanol zu Dioxan zu wäßrigem Ammoniak
= 3:1:2:2:1:0,1.
Farberzeugende Reagenz:
Farberzeugende Reagenz:
Joddampf.
3. Resultate
| Salz | Zersetzungs | B | |
| Verbindung | produkte | 0,83 | |
| (RrWerte) | — | ||
| Hydrochlorid | A | ||
| R=H | p-Toluolsuifonat | 0,71 | 0,89 |
| R'=CH3 | — | — | |
| (Rf = 0,34) | Hydrochlorid | ||
| R=CH3 | p-Toluolsulfonat | 0,72 | 0,83 |
| R'=CH3 | — | — | |
| (Rf = 0,59) | Hydrochlorid | ||
| R=H | p-Toluolsulfonat | 0,71 | |
| R'=CH3CH2 | — | ||
| (Rf = 0,60) | |||
35
4S
R-N(CH2CH2CH2OH)2
Aus den vorstehenden Ergebnissen ergibt sich, daß bekannte Hydrochloride von Aminen (I) sich in
kurzer Zeit zersetzen und eine große Menge von zwei Arten von Zersetzungsprodukten A und B ergeben,
während die Sulfonate gemäß der Erfindung sich kaum zersetzen und während langer Zeit aufbewahrt
werden können.
Die neuen und stabilen Sulfonate gemäß der Erftndung
können dadurch erzeugt werden, daß man «ki Amin der allgemeinen Formel I mit einer der
genannten Sulfonsäuren umsetzt.
Gewöhnlich wird die Reaktion in einem Lösungsmittel,
wie Äthanol oder Acetonitril, ausgeführt. Das Hydrochlorid des Amins der allgemeinen Formel I 6$
Iwnn auch als Ausgangsmaterial verwendet werden. In diesem Fall wird das Hydrochlorid mit Alkali,
gegebenenfalls Natriumcarbonat, umgesetzt, um das mit Methan- oder Äthansulfonsäureanhydrid oder
Methan- oder Äthansulfonylchlorid umsetzt.
Die stabilen Salze gemäß Erfindung und die bekannten Salze sind gleichermaßen wirksam gegen
den experimentellen Tumor. Die erstgenannten sind jedoch weniger toxisch als die letztgenannten.
Die stabilen Salze der Amine (I) gemäß Erfindung können für die Behandlung der Leukämie in Form
einer pharmazeutischen Zubereitung mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Hilfsmittel verabreicht
werden; sie sind oral oder durch Injektionen ohne Schädigung des Patienten verabreichbar. Sie
können zur Behandlung von Netzzellsarkom, Lymphosarkom, neurogenem Sarkom, Myom, Carcinom
(gastrisch, hepatisch, pulmonar, mammar, uterin), Chorioepithelioma malignum, Seminom, Hodkinscher
Krankheit und Polycythämie eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können intravenös, intramuskulär, intrathorakal oder intraperitoneal verabreicht,
direkt in den Tumor infundiert, intraarterial verabreicht oder auf dem Wege örtlicher Spülung
verabreicht werden.
Die tägliche Dosis der Salze gemäß der Erfindung für erwachsene Menschen liegt gewöhnlich im Bereich
von 10 bis 200 mg.
Eine Lösung von 5g Bis-(3-methylsulfonyloxypropyl)-aminhydrochlorid
in 20 ml Eiswasser wird mit 1N-Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die entstandene
Aminbase wird mit 5 Teilmengen von ins* gesamt 20 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte
Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter verringertem Druck
abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst Zu der Äthanollösung wird langsam unter
Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,6 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Äthanol zugegeben. Der erhaltene
weiße Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 5,0 g
farbloses kristallines Bis-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-amin-p-toluolsulfonat
vom Schmelzpunkt 115 bis
Wenn; von 3 g Bis-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-aminhydrochlorid
und 1,8 g 4,4'-Biphenyldisulfonsäure ausgegangen und die Arbeitsweise des Beispiels 1
befolgt wird, werden 3,5 g farbloses kristallines Bis-
(3 - methylsulfonyloxy - propyl) - amin -4,4' - biphen;
sulfonat [C28H48N2O18S6] vom Schmelzpunkt 13
erhalten.
In ähnlicher Weise können auch die folgei stabilen Salze erzeugt werden:
| Beispiel | R | R' | Salz | Schmelzpunkt |
| CC) | ||||
| 3 | H | Methyl | Benzolsulfonat | 80 |
| 4 | H | Methyl | 2,5-Dimethylbenzolsulfonat | 104 |
| 5 | H | Methyl | p-Dodecylbenzolsulfonat | 105 |
| 6 | H | Methyl | 4-Nitrotoluol-2-sulfonat | 99 |
| 7 | H | Methyl | p-Methoxybenzolsulfonat | 101 |
| 8 | H | Methyl | p-Chlorbenzolsulfonat | 100 |
| 9 | H | Methyl | Sulfamat | 116 bis 1Π |
| 10 | H | Methyl | Cyclohexylsulfamat | 78 |
| 11 | H | Methyl | a-Naphthalinsulfonat | 129 |
| 12 | H | Methyl | /S-Naphthalmsulfonat | 103 |
| 13 | H | Methyl | Äthansulfonat | 57 bis 60 |
| 14 | H | Methyl | Kampfer-/?-sulfonat | 87 bis 88 |
| 15 | H | Äthyl | Äthansulfonat | 95 bis 96 |
| 16 | H | Äthyl | p-Toluolsulfonat | 66 bis 68 |
| 17 | Methyl | Methyl | p-Toluolsulfonat | 77 bis 80 |
| 18 | Methyl | Methyl | 4,4'-Biphenyldisulfonat | 105 |
SO
Claims (1)
- Patentanspruch:Bis-(3-alkylsulfonyloxv-propyl)-arain-Salze der allgemeinen FormelR-N(CH2CH2CH2OSO2RO2 (I)■ in der R H oder Methyl und R' Methyl, Äthyl oder Propyl darstellt, mit einer der folgenden Sulfonsäuren: Methansulfonsäure, Äthansulfon- ι ο säure, Sulfaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Kampfer - fi -sulfonsäure, 4,4' - Biphenyldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Naphthalindisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoldisulfonsäure, mono- oder disubstituierte Benzolsulfonsäure oder Benzoldisulfonsäure, in der die Substituenten eine C1- bis C12-AIlCyI-, CH3O-, Cl- oder NO2-Gruppe darstellen.20
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9697669A JPS4938815B1 (de) | 1969-12-02 | 1969-12-02 | |
| JP7108270 | 1970-08-12 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE2059377A1 DE2059377A1 (de) | 1971-06-09 |
| DE2059377B2 DE2059377B2 (de) | 1975-02-06 |
| DE2059377C3 true DE2059377C3 (de) | 1975-09-11 |
Family
ID=26412205
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19702059377 Expired DE2059377C3 (de) | 1969-12-02 | 1970-12-02 | Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulf onyloxy-propyl) -a minen |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT305228B (de) |
| BE (1) | BE759606A (de) |
| CA (1) | CA986132A (de) |
| CH (1) | CH550149A (de) |
| DE (1) | DE2059377C3 (de) |
| DK (1) | DK129231B (de) |
| FR (1) | FR2073444B1 (de) |
| GB (1) | GB1272497A (de) |
| NL (1) | NL7017295A (de) |
| SE (1) | SE377565B (de) |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2671105A (en) * | 1951-05-01 | 1954-03-02 | Merck & Co Inc | Sulfonic ester analogues of nitrogen mustards |
-
0
- BE BE759606D patent/BE759606A/xx unknown
-
1970
- 1970-11-23 CA CA098,789A patent/CA986132A/en not_active Expired
- 1970-11-25 GB GB5609270A patent/GB1272497A/en not_active Expired
- 1970-11-26 NL NL7017295A patent/NL7017295A/xx unknown
- 1970-11-30 FR FR7042983A patent/FR2073444B1/fr not_active Expired
- 1970-12-01 DK DK612570A patent/DK129231B/da unknown
- 1970-12-01 AT AT1080470A patent/AT305228B/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-01 SE SE1626670A patent/SE377565B/xx unknown
- 1970-12-02 CH CH1783470A patent/CH550149A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-12-02 DE DE19702059377 patent/DE2059377C3/de not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA986132A (en) | 1976-03-23 |
| DK129231B (da) | 1974-09-16 |
| SE377565B (de) | 1975-07-14 |
| AT305228B (de) | 1973-02-12 |
| FR2073444A1 (de) | 1971-10-01 |
| DE2059377B2 (de) | 1975-02-06 |
| BE759606A (fr) | 1971-04-30 |
| NL7017295A (de) | 1971-06-04 |
| DK129231C (de) | 1975-02-03 |
| DE2059377A1 (de) | 1971-06-09 |
| GB1272497A (en) | 1972-04-26 |
| FR2073444B1 (de) | 1974-08-23 |
| CH550149A (de) | 1974-06-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2059377C3 (de) | Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulf onyloxy-propyl) -a minen | |
| DE2323746A1 (de) | Mono- und diester der 2,5-dihydroxybenzolsulfonsaeure | |
| CH616932A5 (en) | Process for the preparation of 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines acting as potentiator for sulphonamides. | |
| DE69316633T2 (de) | Nichtmetabolisierbare clomiphene-analoge zur behandlung von tamoxifen-resistenten tumoren | |
| DE2123314A1 (de) | Neue Derivate von 6,6-Dimethyl-9alkyl-9-azabicyclo eckige Klammer auf 3.3.1 eckige Klammer zu nonan-301 und Verfahren zu deren Herstellung | |
| DE907892C (de) | Verfahren zur Herstellung von Sulfonaten | |
| DE61397T1 (de) | Loesliche, n2-substituierte derivate von 2,4-diamino-5-benzyl-pyrimidinen, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende arzneimittel. | |
| DE2115738A1 (de) | Pyndoindolderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
| KR900014305A (ko) | 소염제로서의 나프탈렌메탄아미노 유도체의 용도 및 이를 함유한 약학 조성물 | |
| DE3843059A1 (de) | Waessrige formulierungen, die ein piperidinylcyclopentylheptensaeure-derivat enthalten | |
| DE963514C (de) | Verfahren zur Herstellung schwerloeslicher kristallisierter Streptomycin- und Dihydrostreptomycinsalze | |
| DE2608994A1 (de) | Isochinolinderivate | |
| DE2614137C2 (de) | Benzo[b]thien(2)-ylaminoäthylketone, Verfahren zu ihrer Herstellung, sowie diese enthaltende Arzneimittel | |
| US3091630A (en) | 2-(dimethylaminoethoxy) ethyl trimethoxybenzoate and its hydrochloride | |
| DE1620564C (de) | ||
| DE3220185A1 (de) | 4-amino-benzylamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung, sowie ihre verwendung als pharmazeutica | |
| DE2053192C3 (de) | l-Amino-3-phenoxy-propanol-(2)derivate, deren therapeutisch verträgliche Salze und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE3782229T2 (de) | Verwendung von 2-oxo-imidazolidin-derivaten zur behandlung von nierenkrankheiten. | |
| DE2318043C3 (de) | Bis-eckige Klammer auf 4,7-dihydroxycumarinyl-(3) eckige Klammer zu- essigsäure und deren pharmakologisch verträgliche Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
| AT311332B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Esters von 3,3-Bis(p-hydroxyphenyl)-2-indolinon und dessen Salzen | |
| DE1695156C (de) | Tetrahydroisochinohn derivate Ausscheidung aus 1244788 | |
| DE750481C (de) | Verfahren zur Herstellung von in waessrigen Loesungen bestaendigen Abkoemmlingen des2-Methyl-4-amino-naphthols-(1) | |
| DE1939697C3 (de) | Aminoalkoholester und diese enthaltende Mittel | |
| DE1768653C3 (de) | Sulfamylbenzoesäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel | |
| DE706695C (de) | Verfahren zur Herstellung von wasserloeslichen Abkoemmlingen des Sulfanilamids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
| E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
| 8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |