DE2059377B2 - Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulfonyloxy-propyl)-aminen - Google Patents

Sulfonsäuresalze von Bis-(3-alkylsulfonyloxy-propyl)-aminen

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DE2059377B2
DE2059377B2 DE19702059377 DE2059377A DE2059377B2 DE 2059377 B2 DE2059377 B2 DE 2059377B2 DE 19702059377 DE19702059377 DE 19702059377 DE 2059377 A DE2059377 A DE 2059377A DE 2059377 B2 DE2059377 B2 DE 2059377B2
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Akira Kudo
Tsuneto Kuriyama
Hideo Matsuki
Michio Oita Nakanishi
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/63—Esters of sulfonic acids
    • C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton

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Description

Die Erfindung bezieht sich auf bestimmte Salze von Aminen der allgemeinen Formel
R-N(CH2CH2CH2OSO2RO2
(D
in der R H oder Methyl darstellt und R' Methyl, Äthyl oder Propyl ist, und zwar mit einer der folgenden Sulfonsäuren: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Sulfaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Kampfer - ßsulfonsäure, 4,4' - Biphenyldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure (α- oder /J-Naphthalinsulfonsäure), Naphthalmdisulfonsäure (z. R 1,5-Naphthalindisulfonsäure4 Benzolsulfonsäure, Benzoldisulfonsäure (z. B. 1 3-Benzoldisulfonsäure), und mono- oder disubstituier* Benzolsulfonsäure oder Benzoldisulfonsäure in denen die Substituenten aus C1 _u-Aikyl, CH3O, Cl oder NO2 bestehen (z. B. p-Dodecylbenzolsulfonsaure, η - Methoxybenzolsulfonsäure, ρ - Chlorbenzolsulfonskure 2 5-Dimethylbenzolsulfonsäure, 4-NitrotoluoI-2-sulfonsäure oder 4-Toluol-U-disulfonsäurel
Amine dei allgemeinen Formel 1 sind v. annte Verbindungen; sie sind als antineoplastic! /iittel brauchbar. Bisher sind die genannten Amme (I) m Form von Salzen mit anorganischen Sauren, z. B. den Hydrochloriden, angewendet worden. Die üblichen Salze, d.h die Hydrochloride, sind jedoch äußerst unstabil, zersetzen sich in kurzer Zeit und können daher nicht lange aufbewahrt werden. Außerdem sind die Hydrochloride ziemlich hygroskopisch.
Es ist nun gefunden worden, daß gewisse Sulfonsäuren nämlich die obengenannten, mit den Aminen (!) sehr stabile, nichthygroskopische Salze ergeben, die für eine langdauernde Aufbewahrung geeignet sind, ohne daß eine Zersetzung auftritt.
Die folgenden Ergebnisse veranschaulichen die Stabilität der neuen Salze gemäß der Erfindung:
Stabilitätsprüfung 1
1. Aufbewahrungsbedingungen der Prüfverbindung: Jede Prüfverbindung wurde in einer verschlossenen Ampulle in einem Thermostaten bei einer gegebenen Temperatur während einer gegebenen Zeitdauer aufbewahrt.
2. Ergebnisse:
Tabelle A
Verbindung Salz Aufbewahrungs-
bedingungen		 Aussehen nach
Aufbewahrung ·		 Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteilt
aus N MR-Werten
Hydrochlorid 41,5ÜC
4 Tage		 verflüssigt vollständig
R=CH3
R'=CH3 		4,4'-Biphenyl-
disulfonat
p-Toluolsulfonat		 41,5° C
41 Tage
6O0C
20 Tage
60" C
41 Tage
Raumtemperatur
4,5 Monate
etwa 50C
4,5 Monate
41,5C
10 Tage
41,5°C
35 Tage
41,5°C
54 Tage
6O0C
6 Tage		 keine Veränderung
keine Veränderung
etwas feucht
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
verflüssigt		 kein
kein
sehr schwach
kein
kein
kein
sehr schwach
sehr schwach
vollständig
R=H
R'=CH3 		Hydrochlorid 41,50C
14 Tage
6O0C
!Tag		 verflüssigt
verflüssigt		 vollständig
vollständig
Fortsetzung
Verbindung Salz Aufbewahrungs
bedingungen 		Aussehen nach
Aufbewahrung 		Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteilt
aus NMR-Werten
R = H
R'=CH3 		p-Toluolsulfonat Raumtemperatur
5 Monate
41,5° C
65 Tage
600C
65 Tage		 keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung		 kein
kein
kein
Tabelle B
Verbindung Salz Aufbewahrungs
bedingungen 		Aussehen nach
Aufbewahrung 		Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteilt
aus NMR-Werten
R = H
R'=CH3 		Hydrochlorid Raumtemperatur
1 Jahr		 verflüssigt vollständig
Benzolsulfonat
2,5-Dimethylbenzol-
sulfonat
4-Nitrotoluol-
2-sulfonat
p-Methoxybenzol-
sulfonat
p-Chlorbenzol-
sulfonat
Sulfamat
Cyclohexylsulfamat
a-Naphthalin-
sulfonat
p-Naphthalin-
sulfonat
Kampfer-/ii-sulfonat		 Raumtemperatur
1 Jahr
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.
desgl.		 keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
etwas feucht
etwas feucht
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung		 kein
kein
kein
kein
kein
sehr schwach
sehr schwach
kein
kein
kein
Tabelle C
Verbindung Salz Aufbewahrungs
bedingungen 		Aussehen nach
Aufbewahrung 		Zersetzungsgrad nach
Aufbewahrung, beurteilt
aus NMR-Werten
R=H
^=C2H5 		Hydrochlorid Raumtemperatur
1 Jahr		 verflüssigt vollständig
Äthansulfonat
p-Toluolsulfonat		 41,5°C
7 Tage
6O0C
ITag
Rau mtemperatur
1 Jahr
41,50C
30 Tage
600C
30 Tage
Raumtemperatur
1 Jahr
41,5°C
30 Tage
600C
30 Tage		 verflüssigt
verflüssigt
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung
keine Veränderung		 vollständig
vollständig
kein
kein
kein
kein
kein
kein
Stabilitätsprüfung 2
Dünnscbichtchromatographische Ergebnisse lassen erkennen, daß die Hydrochloride der Amine (I) sich wie folgt zersetzen:
CH2CH2CH2Cl
R — N(CH2CH2CH2OSO2R')2 · HCl
1. Aufbewahrungsbedingungen der Prüfverbindung:
Jede Prüfverbindung wurde in einer verschlossenen Ampulle in einem Thermostaten bei 600C 24 Stunden aufbewahrt.
2. Bedingungen der Dünnschichtchromatographie
Dünnschicht:
Siliciumdioxydgel G (Merck& Co., Inc.), aktiviert
bei 160° C während 1 Stunde.
Entwicklungslösungsmittel:
Chloroform zu Äthylacetat zu Benzol zu Äthanol zu Dioxan zu wäßrigem Ammoniak
= 3:1:2:2:1:0,1.
Farberzeugende Reagenz:
Joddampf.
3. Resultate
Salz Zersetzungs B
Verbindung produkte 0,83
(R,-Werte) —
Hydrochlorid A
R=H p-Toluolsulfonat 0,71 0,89
R'=CH3 — —
(Rf = 0,34) Hydrochlorid
R=CH3 p-Toluolsulfonat 0,72 0,83
R'=CH3 — -
(Rf = 0,59) Hydrochlorid
R=H p-Toluolsulfonat 0,71
R'=CH3CH2 —
(Rf = 0,60)·
Aus den vorstehenden Ergebnissen ergibt sich, daß bekannte Hydrochloride von Aminen (I) sich in kurzer Zeit zersetzen und eine große Menge von zwei Arten von Zersetzungsprodukten A und B ergeben, während die Sulfonate gemäß der Erfindung sich kaum zersetzen und während langer Zeit aufbewahrt werden können.
Die neuen und stabilen Sulfonate gemäß der Erindung können dadurch erzeugt werden, daß man «in Amin der allgemeinen Formel I mit einer de·· genannten Sulfonsäuren umsetzt.
Gewöhnlich wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie Äthanol oder Acetonitril, ausgeführt. Das Hydrochlorid des Amins der allgemeinen Formel I kann auch als Ausgangsmaterial verwendet werden. In diesem Fall wird das Hydrochlorid mit Alkali, gegebenenfalls Natriumcarbonat, umgesetzt, um das
R-N
CH2CH,CH2OSO2R'
R — N(CH2CH2CH2Cl)2
Amin freizusetzen, und dann wird das freie Amin mit der in Betracht kommenden Sulfonsäure behandelt. Das Amin der allgemeinen Formel I kann bekanntlich dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel
R-N(CH2CH2CH2OH)2
mit Methan- oder Äthansulfonsäureanhydrid oder Methan- oder Äthansulfonylchlorid umsetzt.
Die stabilen Salze gemäß Erfindung und die bekannten Salze sind gleichermaßen wirksam gegen den experimentellen Tumor. Die erstgenannten sind jedoch weniger toxisch als die letztgenannten.
Die stabilen Salze der Amine (I) gemäß Erfindung können für die Behandlung der Leukämie in Form einer pharmazeutischen Zubereitung mit einem geeigneten und üblichen Träger oder Hilfsmittel verabreicht werden; sie sind oral oder durch Injektionen ohne Schädigung des Patienten verabreichbar. Sie können zur Behandlung von Netzzellsarkom, Lymphosarkom. neurogenem Sarkom, Myom, Carcinom (gastrisch, hepatisch, pulmonar, mammar, ufnn), Chorioepithelioma malignum, Seminom, Hodkinscher Krankheit und Polycythämie eingesetzt werden.
Pharmazeutische Zubereitungen können intravenös, intramuskulär, intrathorakal oder intraperitoneal verabreicht, direkt in den Tumor infundieit, intraarterial verabreicht oder auf dem Wtge örtlicher Spülung verabreicht werden.
Die tägliche Dosis der Salze gemäß der Erfindung für erwachsene Menschen liegt gewöhnlich im Bereich von 10 bis 200 mg.
Beispiel 1
Eine Lösung von 5 g Bis-(3-methylsulfonyloxypropyl)-aminhydrochlorid in 20 ml Eiswasser wird mit 1 N-Natriumcarbonatlösung neutralisiert. Die entstandene Aminbase wird mit 5 Teilmengen von insgesamt 20 ml Chloroform extrahiert. Der vereinigte Extrakt wird über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand in 20 ml Äthanol gelöst. Zu der Äthanollösung wird langsam unter Rühren und Eiskühlung eine Lösung von 2,6 g p-Toluolsulfonsäure in 30 ml Äthanol zugegeben. Der erhaltene weiße Niederschlag wird durch Filtrieren isoliert und aus Äthanol umkristallisiert, Ausbeute 5,0 g • farbloses kristallines Bis-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-amin-p-toluolsulfonat vom Schmelzpunkt 115 bis il6°C
Beispiel 2
Wenn von 3 g Bis-(3-methylsulfonyloxy-propyl)-aminhydrochlorid und 1,8 g 4,4'-Biphenyldisulfonsäure ausgegangen und die Arbeitsweise des Beispiels 1 befolgt wird, werden 3,5 g farbloses kristallines Bis-
(3 - methylsulfonyloxy - propyl) - amin - 4,4' - biphenyldisulfonat [C28H48N2O18S6] vom Schmelzpunkt 134° C erhalten.
In ähnlicher Weise können auch die folgenden stabilen Salze erzeugt werden:
Beispiel R R' Salz • Bciizolsulfonat Schmelzpunkt
2,5-Dimethylbenzolsulfonat CC)
3 H Methyl p-Dodecylbenzolsuifonat 80
4 H Methyl 4-Nitrotoluol-2-sulfonat 104
5 H Methyl p-Methoxybenzolsulfonat 105
6 H Methyl p-Chlorbenzolsulfonat 99
7 H Methyl Suifamat 101
8 H Methyl Cyclohexylsulfamat 100
9 H Methyl a-Naphthalinsulfonat 116 bis 117
10 H Methyl /3-Naphthalinsulfonat 78
Ii H Methyl Äthansulfonat 129
12 H Methyl Kampfer-/?-sulfonat 103
13 H Methyl Äthansulfonat 57 bis 60
14 H Methyl p-Toluolsulfonat 87 bis 88
15 H Äthyl p-Toluolsulfonat 95 bis 96
16 H Äthyl 4,4'-Biphenyldisulfonat 66 bis 68
17 Methyl Methyl 77 bis 80
18 Methyl Methyl 105
40958»«

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Bis-l3-alkylsulfonyloxy-propyl)-amin-Salze der allgemeinen Formel
    R—N(CH2CH2CH2OSO2R')2 (1)
    in der R H oder Methyl und R' Methyl, Äthyl oder Propyl darstellt, mit einer der folgenden Sulfonsäuren: Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Sulfaminsäure, Cyclohexylsulfaminsäure, Kampfer - β -sulfonsäure, 4,4' - Biphenyldisulfonsäure, Naphthalinsulfonsäure, Napbthalindisulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Benzoldisulfonsäure, mono- oder disubstituierte Benzolsulfonsäure oder Benzoldisulfonsäure, in der die Substituenten eine C1- bis C12-AUCyI-, CH3O-, Cl- oder NO2-Gruppe darstellen.
    20
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