DE2040458A1

DE2040458A1 - Scopolaminverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben

Info

Publication number: DE2040458A1
Application number: DE19702040458
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl-Chem D Schickfluss; Gottfried Dipl-Chem Dr Werner
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1972-02-17

Description

Scopolaminverbindungen und Verfahren zur Herstellung derselben.
Die vorliegende Erfindung betrifff Scopolaminverbindungen, insbesondere Derivate des Nor-(-)-scopolamins und Apo-norscopolamins sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, daß Scopolamin ein wertvolles Arzneimittel darstellt, das eine verbreitete therapeutische Anwendung gefunden hat. Wie Atropin zeigt auch Scopolamin eine komplexe Wirksamkeit: es wirkt auf das periphere und zentrale Nervensystem ein. In den meisten Anwendungsfällen wird jedoch eine der beiden Wirkungen bei dem therapeutischen Einsatz als stö rend empfunden, so daß ein Bedarf an Scopolaminpräparaten besteht, bei denen die Intensität einer der beiden Wirkungskomponenten verändert wurde.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von Derivaten des Nor-(-)-scopolamins und Apo-norscopolamins, die gegenüber Scopolamin eine modifizierte pharmazeutische Wirkung haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die HerstellUng von solchen Derivaten des Nor-(-)-scopolamins und Apo-norscopolamins.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind nun Scopolaminverbindungen der Formel I bzw. Ammoniumsalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, wobei R1 die Gruppe R2 eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls durch hydroxylsubstituierte Alkylgruppe bedeuten und T1 für Wasserstoff, eine Arylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe und R5 für Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe steht, wobei auch die Gruppen -R2Yt und -R3, die zur Vervollständigung eines Cycloalkylrestes notwendigen Atome darstellen können, und die Gruppe -R2Y1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe darstellen kann.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Scopolaminverbindungen geschieht allgemein durch Umsetzung von Nor-(-)-scopolamin oder hpo-norscopolamin mit Epoxydverbindungen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Druck in einem Bombenrohr ausgeführt, wobei ein geeignetes Lösungsmittel, vorzugsweise ein niedermolekulares Alkanol verwendet wird. Zweckmäßig,werden höhere Temperaturen, vorzugsweise Temperaturen un etwa 100 0C angewendet. Das Epoxyd wird zweckmäßig im Überschuß eingesetzt.
Selbstverständlich hängt die Reaktionsdau-er von den Ausgangsverbindungen ab. Sie beträgt etwa 10 bis 30 Stunden. Als Reaktionsprodukte bei der Umsetzung von Nor-(-)-Soopolamin werden in der Hauptsache die "normalen" Produkte erhalten. Als Nebenprodukte erhält man N-(2-Hydroxy-alkyl)-Derivate des Apo-norscopolamins. Die Trennung der Reaktionsprodukte wird zweckmäßig durch Chromatographie vorgenommen, vorzugsweise wird dafür Kieselgel und Benzol verwendet, das' steigende Mengen an Methanol enthält.
In besserer Ausbeute erhält man selbstverständlich die N-(2-Hydroxy-alkyl)-Derivate des Apo-norscopolamin, wenn man dieses selbst als Umsetzungsprodukt einsetzt.
Die hergestellten Scopolaminverbindungen lassen sich mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren in üblicher Weise in größtenteils gut kristallisierende Ammoniumsalze überführen. Ob die freien Scopolaminverbindungen oder deren-Ammoniumsalze therapeutisch verwendet werden, wird durch Gründe- dert'Zweckmäßigkeit bestimmt.
Selbstverständlich ist es zweckmäßig, je nach der Anwendungsform der Scopolaminverbindungen diese mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu verabreichen. So können die neuen Scopolaminverbindungen mit pharmazeutisch üblichen Materialien zu Tabletten, Tropfen, Ampullen usw. verarbeitet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiele 1 - 9 Beispiel 1: N-(2-Hydroxy-butyl)-nor-(-)-scopolamin und N-(2-Hydroxy-butyl)-apo-norscopolamin-hydrochlorid. - 3,7 g (12,8 mMol) Nor-(-)-scopolamin und 2,5 g (34,7 mMol) Butylenoxiß werden in 50 ccm Methanol ge](5st und im Eornbenrolir 16 Stdn. auf 1000 erbitzt. Nach dem Eindampfen wird der Rückstand in CHCl3, aufgenommen und mit 2n HCl ausgeschüttelt. Die saure, wäßr. Lösung wird mit K2CO3 basisch gemacht und 3 mal mit je 100 ccin CHCl3 ausgeschüttelt. Der Extrak-t wird über ltieselgel chromatographiert und mit Benzol, das steigen de Mengen Methanol enthält, eluiert. Aus der 1,5 Vol. - % Methanol enthaltenden Fraktion isoliert man 150 mg N-(2-Hydroxy-butyl)-apo-norscopolamin, das als Hydrochlorid kristallin erhalten wird.
Schmp. 153 - 1550 (aus Äthanol/Äther) ; Ausbeute 120mg (2,5%). -IR-Spektrum KBr) : 3300 - 3120 (011), 1715 (CO-Ester), 1620 (C=C), 852 cm-¹ (Epoxid). - UV-Spektrum $Äthanol) : #max (log.#)=251 nm (2,25).
Die Elution mit Benzol, das 2% Methanol enthält, ergibt N-(2-Hydroxy-butyl)- nor-(-)-scopolamin und daraus das Hydrochlorid.
Ausbeute 2,6 g (51 B;), Schmp. 172 - 1740 (aus Äthanol/Äther). -IR-Spektrum (KBr): 3280 und 3100 (OH), 1730 (CO-Ester), 1595 und 1490 (Phenyl), 856 und 846 cm 1 (Epoxid).
Die in nachstehender Tabelle enthaltenen N-Hydroxyalkyl-Derivate wurden analog dargestellt.
Beispiel IIydroxyalkyl- Schmp. Ausbeute Gruppe ( 2 2-Hydroxy-ät 177-178 48 3 2-Hydroxy-propyl 189-190 4 2,3-Dihydroxy-propyl 169-171 38 5 (1-Hydroxy-cyclohexy 187-190 39 methyl 6 2-Hydroxycyclo-hexyl 126-128 40 7 2-1tydroxy-2-phenyl- 195-197 57 äthyl 8 N-(2-Hydroxy-propyl)- 188-189 apo-norscopolamin-HCl 9 N-(-Hydroxy-butyl)-apo- 153-155 40 ncrscopolamin 1101

Claims

Patentansprüche Verfahren zur erstellung von Scopolaminverbindungen der allgemeinen Formel I bzw. Ammoniumsalzenmit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, wobei R1 die Gruppe R2 eine Einfachbindung oder eine gegebenenfalls durch hydroxylsubstituierte Alkylgruppe bedeuten und Y1 für Wasserstoff, eine Arylgruppe oder eine Cycloalkylgruppe und R3 für Wasserstoff oder eine niedermolekulare Alkylgruppe steht, wobei auch die Gruppen -R2Y1 und -R3, die zur Vervollständigung eines Cycloalkylrestes notwendigen Atome darstellen können, und die Gruppe -R2?1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie gebunden sind, eine Cycloalkylgruppe darstellen kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Scopolaminverbindung der Formel II mit einer Epoxydverbindung der Formel III worin die Substituenten R2, R3 und Y1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, umgesetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Epoxydverbindung der Formyl III eine solche umgesetzt wird, in der R2 eine gegebenenfalls hydroxylsubstituierte geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomen und Y1 und R3 Wasserstoff bedeuten.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Epoxydverbindung der Formel III eine solche umgesetzt wird, in der R2 eine Einfachbindung, Y1 einen Phenylrest und R3 Wasserstoff bedeuten.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Epoxydverbindung der Formel III eine solche umgesetzt wird, in der der Substituent -R2,£1 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an dem er gebunden ist, eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit etwa 5-6 Kohlenstoffatomen, und R3 Wasserstoff bedeuten.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Epoxydverbindung der Formel III eine solche umgesetzt wird, in der die Stibstituenten -R2Y1 und -R3 zusammen mit den, den Epoxydring tragenden Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkylgrup pe, vorzugsweise eine solche mit etwa 5-6 Kohlenstoffatomen, bedeuten.
6. Scopolaminverbindungen der Formel I bzw. Ammoniumsalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, wobei R1, R2,, Y1 und R3 die oben genannte Bedeutung besitzen.
7. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine gegebenenfalls hydroxylsubstituierte geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomen,und Y1 und R3 Wasserstoff bedeuten.
8. Scopolaminverbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R2 eine Einfachbindung, Y1 einen Phenylrest und R3 Wasserstoff bedeuten.
9. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß der Substituent -R2Y1 zusammen mit dem Kohlenstoff, an dem er gebunden ist, eine Oycloalkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit etwa 5-6 Kohlenstoffatomen, und R3 Wasserstoff bedeuten.
10. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Substituenten -R2Y1 und -R3 zusammen mit den, den den Epoxydring tragenden Kohlenstoffatomen eine Cycloalkylgruppe, vorzugsweise eine solche mit etwa 5-6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
11.Arzneimittel,dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine Scopolaminverbindung der Formel I bzw. ein Ammoniumsalz mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure von dieser enthält.