DE2040460A1

DE2040460A1 - Scopolaminverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2040460A1
Application number: DE19702040460
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl-Chem D Schickfluss; Gottfried Dipl-Chem Dr Werner
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1972-02-17

Description

Scopolaminverbindungen und Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Scopolaminverbindungen, insbesondere Carbamat- bzw. Thiourethanterbindungen des (-)-Scopolamins, Es ist bekannt, daß Scopolamin ein wertvolles Arzneimittel darstellt, das eine verbreitete therapeutische Anwendung gefunden hat. Wie Ätropin zeigt auch Scopolamin eine komplexe Wirksamkeit: es wirkt auf das periphere und zentrale Nervensystem ein. In den meisten Anwendungsfallen wird jedoch eine der beiden Wirkungen bei dem therapeutischen Einsatz als störend empfunden, so daß ein Bedarf an Scopolaminpräparaten besteht, bei denen die Intensität einer der beiden Wirkungskomponenten verändert wurde0 Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Derivaten des (-)-Scopolamins, die gegenüber Scopolamin eine modifizierte pharmazeutische Wirkung haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von solchen Derivaten des Scopolamins.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Scopolaminverbindungen der Formel I bezw. Ammoniumsalze mit pharmazeutisch verwendbaren Spuren von diesen, wobei R eine Alkyl-, Acyl-, Aryl- oder Aroylgruppe darstellt, und Y für Sauerstoff oder Schwefel steht.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Scopolaminverbindungen geschieht also allgemein durch Umsetzung der Hydroxylgruppe des Scopolamins mit Tsocyanat- oder Thiocyanatverbindungen.
Die Umsetzung wird vorzugsweise unter Druck in einem Bombenrohr durchgefiihrt, wobei ein geeignetes Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, verwendet wird. Es ist zweckmäßig, höhere Demperaturen, vorzugsweise lemperaturen zwischen etwa 80 und 100°C, anzuwenden. Die Isocyanat- bezw. Thiocyanatverbindung wird allgemein in stöchiometrischem Überschuss verwendet.
Ein Angriff des Epoxidringes findet unter diesen Bedingungen nicht statt.
Selbstverständlich hangt die Reaktionsdauer von den eingesetzten Ausgangsverbindungen ab. Sie beträgt etwa 10 bis 30 Stunden.
Die Reinigung des Reaktionsprodukts wird zweckmäßig auf chromabcgraphischem Wege vorgenommen, wofür vorzugsweise eine Benzol und Methanol enthaltende Mischung und Kies elgel verwendet wird.
Die hergestellten Scopolaminverbindungen lassen sich mit pharmazcutisch verwendbaren Säuren in üblicher Weise in die Ammoniumsalze überführen. Ob die freien Scopolaminverbindungen oder deren Ammoniumsalze therapeutisch verwendet werden, hängt von der Zweckmäßigkeit ab. Selbstverständlich ist es zweckmäßig, je nach der Anwendungsform der Scopolaminverbindungen diese mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu verabreichen.
So können die neuen Scopolaminverbindungen mit pharmazeutisch üblichen IIaterialien zu Tabletten, Tropfen, Ampullen usw. verarbeitet werden.
Die nachfolgenden Beispiel-e dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1: Methylearbamat des (-)-Scopolamin-hydrochlorids. - 4,5 g (14,8mMol (-)-Scopolamin und 2,4 g (42,1 mMol) Methylisocyanat werden in 60 cem Benzol gelöst und im Bombenrohr 18 Stdn. auf 100° erhitzt.
Nach dem Eindampfen nimm-t man den Rückstand in Benzol auf und chromatographiert an Kieselgel. Das mit Benzol/Methanol (98,5:1,5) erhaltene Eluat; liefert 4-,9 g einheitliche Base, die in ihr Hydrochlorid übergeführt wird. Die Kristallisation gelingt aus sorgfältig getrocknetem Äthanol, dem bis zur Trübung Äther zugesetzt wird. Ausbeute 4,2 g (71 %); Schmp. 120 - 1220. - IR-Spektrum (KBr): 3500-3200 (NH), 2800-2300 (NHf), 1720 (CO-Ester), 1700 (Ämid) -I), 1530 (Amid-II), 853 cm-1 (Epoxid) Folgende Alkylcarbamate des (-)-Scopolamin-hydrochlorids wurden analog dargestellt: Beispiel Carbamat Schmp. (°C) Ausbeute (c/a) 2 Äthyl 158-159 60 3 Propyl 151-152 63 4 Butyl 182-183 56

Claims

P a t e n t a n s p r ü c h e 1. Verfahren zur Herstellung von Scopolaminverbindungen der allgemeinen Formel I bzw Ammoniumsalzen mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, wobei R eine Älkyl-, Acyl- Aryl- oder Aroylgruppe bedeutet und für Y Sauerstoff oder Schwefel steht, dadurch gekennzeichnet, daß man (-)-Scopolamin der Formel II mit einer Isocyanat- oder Thiocyanatverbindung der Formel III YCNR (III) in der Y und R die oben genannte Bedeutung besitzen, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Isocyanatverbindung der Formel III eine solche eingesetzt wird, in der R eine greradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomcn bedeutet.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Isocyanatverbindung der Forjiel III eine solche) eingesetz-t wird, in der R eine Acylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Isocyanatverbindung der Formel III eine solche eingesetzt wird, in der R für eine Benzoylgruppe steht.
5. Verfahren nach Anspruch 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß die Isocyanat- bzw. Thiocyanatverbindung der Formel III in stöchiometrischem Überschuß eingesetzt wird.
6. Schpolaminverbindungen der Formel I bzw. Ammoniumsalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, wobei R und Y die oben genannte Bedeutung besitzen.
7. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.
8. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Acylgruppe mit etwa 1-6 Kohlentstoffatomen bedeutet.
9. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzoylgruppe bedeutet.
10. Anneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es mindestens eine copolaminverbindung der Formel I bzw. ein Ammoniumsalz mit einer pharmazeutisch verwendbaren Säure von dieser enthält.