DE2040459A1

DE2040459A1 - Scopolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2040459A1
Application number: DE19702040459
Authority: DE
Inventors: Rudolf Dipl-Chem D Schickfluss; Gottfried Dipl-Chem Dr Werner
Original assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Current assignee: Max Planck Gesellschaft zur Foerderung der Wissenschaften eV
Priority date: 1970-08-14
Filing date: 1970-08-14
Publication date: 1972-02-17

Description

Scopolaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Scopolaminderivate, insbesondere N-Oarbamoyl- und N-Thiocarbamoylverbindungen des Nor-(-)-scopolamins und Apo-norscopolamins sowie Verfahren zur Herstellung derselben.
Es ist bekannt, daß Scopolamin ein wertvolles Azneimittel darstellt, das eine verbreitete therapeutische Anwendung gefunden hat. Wie Atropin zeigt auch Scopolamin eine komplexe Wirksamkeit: es wirkt auf das periphere und zentrale Nervensystem ein.
In den meisen Anwendungsfällen wird jedoch eine der beiden Wirkungen bei dem therapeutischen Einsatz als störend empfunden,so daß ein Bedarf an Scopolaminpräparaten besteht, bei denen die Intensität einer der beiden Wirkungskomponenten verändert wurde.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist daher die Schaffung von neuen Derivaten des (-)-Scopolamins, die gegenüber Scopolamin eine modifizierte pharmazeutische Wirkung haben.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist die Herstellung von solchen Derivaten des Scopolamins.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Scopolaminverbindungen der Pormel I bzw. Ammoniumsalze mit pharmazeutisch verwendbaren Säuren von diesen, worin R1 die Gruppe oder ist, wobei Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe,darstellt und R2 für Wasserstoff, eine Alkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe und Y für = 0 oder = S steht.
Die Herstellung der neuen erfindungsgemäßen Scopolaminderivate wird also allgemein durch Umsetzung an der sekundären Aminogruppe von Nor-(-)-scopolamin- bezw. Apo-norscpolminverbindungen mit Isocyanat- oder Thiocyanatverbindungen vorgenommen.
Um zu den am Stickstoff der Carbamoyl- bzw. Thiocarbamoylgruppe unsubstituierten Scopolaminderivaten zu gelangen, ist es auch möglich, eine (-)-Scopolaminverbindung mit einem Halogencyan umzusetzen und die erhaltene N-Cyanverbindung in saurem Medium in die N-Carbamoylverbindung zu überführen.
Die Umsetzung der Nor-scopolamin- bzw. Apo-norscopolaminverbindung mit den Isocyanat- oder Thiocyanatverbindungen wird vorzugsweise bei Zimmertemperatur oder bei nur mäßig erhöhten Temperaturen vorgenommen, wobei zweckmäßig ein geeignetes Lösungsmittel, beispielsweise trockenes Aceton, verwendet wird.
Die Isocyanat- bzw. Thiocyanatverbindung wird allgemein in stöchiometrischem Verhältnis eingesetzt. Wird eine Acoylcyanat-bzw, eine Isocyanatverbindung als Ausgangsverbindung verwendet, so kann diese in situ, d.h. ohne Isolierung von der weiteren Umsetzung mit der Nor- bzww Apo-norscopolaminverbindung verwendet werden.
Selbstverständlich hängt die Reaktionsdauer von den eingesetzten Ausgangsverbindungen ab. Sie liegt im allgemeinen zwischen etwa 8-30 Stunden. Die Reinigung der Reaktionsprodukte wird zweckmäßig auf ohromatographischem ziege vorgenpmmen, wobei vorzugsweise Kieselgel und eine Mischung aus Benzol mit steigenden Mengen Methanol verwendet wird.
Die Umsetzung von Scopolamin oder eines O-acylierten Derivates von diesem mit Halogencyan wird zweckmäßig ebenfalls in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Benzol, vorgenommen.
Zur Reinigung der erhaltenen B-Cyanverbindung nach erfolgter Umsetzung kann eine Chromatographie an Kieselgel vorgenommen werden. Die N-Cyanverbindung läßt sich in saurem Medium in die entsprechende N-Carbamoylverbindung überführen, die ebenfalls chromatographisch gereinigt werden i-nn. An diesem Darstellungsverfahren muß als Überraschend angesehen werden, daß lediglich die Nitrilgruppe hydrolysiert wird, während Ester bindungen im Molekül nicht wesentlich angegriffen werden.
Selbstverstandlich ist es zweckmäßig, je nach der Anwendungsform der Scopolaminverbindungen diese mit einem geeigneten pharmazeutischen Träger zu verabreichen. So können die neuen Scopolarninverbindungen mit pharmazeutisch üblichen Materialien zu Tabletten, Tropfen, Ampullen usw. verarbeitet werden.
Die nachfolgenden Beispiele dienen zur Erläuterung der vorliegenden Erfindung.
Beispiel 1: N-Carbamoyl-nor-(-)-scopolamin. -2,2 g (7,26 mMol) (-)-Scopolamin und 1,6g (15,1 mMol) Bromcyan werden in 60 ccm trockemen Benzol gelöst und 4 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach dem Ein dampfen nimmt man den Rückstand in Äthanol auf. Bei Zugabe von Äther bis zur Trübung kristallisieren 110 mg wasserlösliches (-)-Scopolaminmethobromid aus. Die Mutterlaugen werden in benzol. Lösung an Kieselgel ohromatographiert. Eluiert wird mit Benzol + steigenden mengen Methanol. Aus der 2% Methanol enthaltenden Fraktion isoliert man 1,6 g einheitliche Substanz von N-Cyan-nor-(-)-scopolamin, die aus Äthanol/Petroläther/ Äther (ca. 1:2:2) kristallisiert. Ausbeute 1,45 g (64%); Smp.
120-121°. -IR-Spektrum (KBr): 3450 und 3350 (OH), 2205 (CN), 1720 (CO-Ester), 1595 und 1490 (Phenyl), 860-830 cm 1 (Epoxid).
Nach der Elution von N-Cyan-nor-(-)-scopolamin von der Kieselgelsäule erhält man mit Benzol + 8% Methanol N-Carbamoyl-nor-(-)-scopolamin, das mittels Aceton/Äther kristallin gewonnen wird. Ausbeute 120 mg (5%); Smp. 193-194°. - IR-Spektrum (KBr):' 3400 (NH), 3200 (OH), 1720 (CO-Ester), 1645 (Amid-I.), 1585 (Amid II), 854 cm-¹ (Epoxid).
Beispiel 2 N-Carbamyl-O-acetyl-nor-(-)-scopolamin 1,04 g N-Cyano-O-acetyl-nor-(-)-scopolamin (2,92 mMol) werden in 10 ccm Eisessig gelöst und mit 1 ccm konzentrierter Schwefelsäure und 0,1 ccm Wasser versetzt; diesen Reaktionsansatz rührt man 4 Stunden bei Raumtemperatur. Darauf macht man mit Kaliumcarbonat alkalisch und extrahiert mit Äther. Die Rohausbeute beträgt 1,01 g, sie ist jedoch nicht einheitlich ; daher wird an Kieselgel chromatographiert. Als Elutionsmittel dient Benzol, dem steigende Mengen Methanol zugemischt werden.
Bei einem Alkoholgehalt von 2% werden 680 mg einer ainheitlichen Substanz von der säule gewonnen. Die Kristallisation gelingt aus Aceton/Äther, nach zweimaliger Umkristallisation erhält man 620 mg (60% d.Th.).
Fp: 123°C IR-Spektrum (KBr): 3470 (NH), 1740 - 1710 (zwei-Ester), 1660 (Amid I), 1600 (Amid II), 845 (Epoxid) Beispiel 3 N-(N-Methyl-carbamoyl)-nor-(-)-scopolamin. - Zu 1,2 g (d,1 mMol) Nor-(-)-scopolamin in 40 ccm trockenem Aceton gibt man 230 mg (4,0 mMol) Methylisocynat. Nach 10 Stunden bei 5° dampft man ein. Der Rückstand wird in CHCl3 aufgenommen und mit wenig 2n HCl ausgeschlittelt. Das aus der organischen Phase erhaltene Rohprodukt wird in benzol. Lösung an Kieselgel chromatographiert (Elution mit Benzol + steigende Mengen Methanol). Aus der 2% Methanol enthaltenden Fraktion gewinnt man 1,25 g Rtohprodukt, nach Kristallisation aus Aceton/Äther liegen 1,1 g (78%) N-(N-Methyl-carbamoyl)-nor-(-)-scopolamin vom Smp. 154° vor. - IR-Spektrum (KBr): 3400-3230 (NH,OH), 1720 (CO-Ester), 1620 (Amid-I), 1540 (Amid-II), 848 cm (Epoxid).
Analog wurden die in nachfolgender Tabelle enthaltenen N-Carbamoyl-Verbindunven dargestellt.
Weitere N-Carbamoyl-Derivate vin Nor-(-)-scopolamin (A), Aponorscopolamin (B) und (-)-Norscopin-(α-phenyl-8-chlor-propionsäure)-ester (C).
Beispiel Substanz Smp. (°C) Ausbeute (%) 4 N-(N-Äthyl-carbamoyl)-A 163 78 5 N-(N-?ropyl-carbamoyl)-A 154-155 81 6 N-(N-Butyl-carbamoyl)-A 143-144 79 7 N-(N-Phenyl-carbamoyl)-B 200-201 85 8 N-(N-Methyl-carbamoyl)-B 180-181 88 9 N-(N-Äthyl-carbamoyl)-B 141 67 10 N-(N-Methyl-carbamoyl)-C 184 72 11 N-(N-Äthyl-carbamoyl)-C 172 79 Beispiel 12 N-(N-Methyl-carbamoyl)-norscopolin. - Zu 800 mg (2,3 mMol) N-(N-Methyl-carbamoyl)-(-)-scopolamin in 50 ccm Äthanol + 25 ccm Wasser gibt man 1 g KOH und läßt 2 Stunden sieden. Danach enCt man ein, gibt zur wassrigen Phase E2CO3 bis zur Sättigung und schüttelt mit CHCl3 aus. Nach den Trocknen der organischen Phase mit CaCl2 und Eindampfen bleiben 500 mg Rohprodukt, nach dessen Umkristallisation aus Aceton/Äther 430 mg (94%) vom Smp.
197-198°C zurück. - IR-Spektrum (KBr): 1610 (Amid I), 1545 cm-¹ (Amid II).
Analog wurden weitere N-(N-Alkyl-carbamoyl)-Verbindungen des Norscopolins dargestellt : Beispiel Alkylgruppe Smp. (°C) Ausbeute (%) 13 Butyl 112-113 94 14 Phenyl 203-205 95 Beispiel 15 N-(N-Benzoyl-thiocarbamoyl)-nor-(-)-scopolamin. - 1,8 g (12,9 mMol) Benzoylchlorid und 0,98 g (12,9 mMol) Ammoniumthiocyanat werden in 40 ccm Acetom 1 Stunde bei 75° (Bad) gehalten. Danach filtriert man ausgefallenes NH4Cl ab. Zu der klaren Acetonlösung gibt man 3,7 g (12,8 mMol) Nor-(-)-scopolamin in 50 com Aceton.
Nach.24 Stunden bei Raumtemperatur dampft man ein, nimmt den Rückstand in CHCl3 auf und schüttelt mit 2n HCl aus. Nach dem Trocknen der organischen Phase mit CaCl2 und Eindampfen bleiben 3,5 g Rohprodukt zurück. Es wird mehrmals aus Aceton/Äther umkristallisiert. Ausbeute 2,9 g (54%) ; Smp. 169-170°. - IR-Spektrum (KBr) : 3520 (OH), 3340 (NH), 1720 (CO-Ester), 1675 (Amid I), 1530 (Amid II), 855 cm-¹ (Epoxid).
Beisniel 16 N'-Acetyl-N-thiocarbamoyl-nor-(-)-scopolamin. - 1g (12,8 nMol) Acetylchlorid und 1,25 g (12,9 mMol) Kaliumthiocyanat werden in 40 ccm Aceton gelöst und 90 Min. unter Rückfluß zum Sieden erhitzt., Vom ausgefallenen IfOl filtriert man ab und gibt das gelbe Filtrat zu 200 ccm Aceton, in denen 3,7 g Nor-(-)-scopolamin (12ß m@ol) gelöst sind. Nach 24 Stunden bei Raumtemperatur dampft man ein, nimmt den Rückstand in CHCl3 auf und schüttelt mit verdünnter HCl aus. Nach dem Trocknen der organischen Phase und Eindampfen bleiben 2,95 g Rohprodukt zurück. Das Rohprodukt wird an Kieselgel mit Benzol + steigenden Mengen Jiethanol chromatographiert. Bei 1,5% alkoholgehalt des Elutionsmittels isoliert man 2,55 g. Dieser Stoff kristallisiert aus Aceton/Äther und wird aus diesem Lösungsmittelgemisch umkristallisiert. Ausbeute 2,35 g (47%); Smp. 139-140°. - IR-Spektrum (KBr): 3400 (OH), 3270 (NH), 1740-1680 (CO-Ester und Amid I @nicht aufgelöst), 1520 (Amid II., Thioharnstoff), 855 cm-¹ (Epoxid).

Claims

P a t e n t a n sp r ü c h e

1. Scopolaminverbindungen der Formel I worin R1 die Gruppe oder ist, wobei Z Wasserstoff oder eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe, darstellt und R2 für Wasserstoff, eine Älkyl-, Acyl- oder Aroylgruppe und Y für = 0 oder = S steht.

2. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige Alkylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomen bedeutet.

3. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine geradkettige Acylgruppe mit etwa 1-6 Kohlenstoffatomon bedeutet.

4. Scopolaminverbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Benzoylgruppe bedeutet.

5. Verfahren zur Herstellung von Scopolaminverbindungen nach Anspruch 1, wobei R1, R2, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Nor-(-)-Scopolaminverbindung oder Apo-norscopolaninverbindung der Formel II mit einer Isocyanat- oder Thiocyanatverbindung der Formel III, YC1R2 (III) umsetzt.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß ein Molverhältnis zwischen der Scopolaminverbindung der Formel II und der Isocyanat- bzw. Thiocyanatverbindung der Formel III von etwa 1:1 angewendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung bei Zimmertemperatur durchgeführt wird.

8. Verfahren zur Herstellung einer Scopolaminverbindung nach Anspruch 1, wobei R1, Y und Z die oben genannten Bedeutungen besitzen und R2 Wasserstoff darstellt, dadurch gekenr.zeichnet, daß man eine (-)-Scopolaminverbindung der Formel IV, mit einer Halogencyanverbindung der Pormel X C N . wobei X ein Halogenatom, vorzugsweise Brom, ist, umsetzt und die erhaltene, gegebenenfalls gereinigte N-Cyanverbindung in saurem Kedium in eine Verbindung der Formel 1, überführt.

.9. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, daß es'mindestens eine-Scopolaminverbindung der Formel I enthält.