DE69308789T2

DE69308789T2 - Verfahren zur Reduktion eines alpha, beta-un-gesättigte Ketons

Info

Publication number: DE69308789T2
Application number: DE69308789T
Authority: DE
Inventors: Teruo Iizuka; Mitsuru Imuta; Makoto Kobayashi
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1992-12-21
Filing date: 1993-12-20
Publication date: 1997-06-19
Anticipated expiration: 2013-12-21
Also published as: ES2098685T3; CN1094721A; CA2111820C; DE69308789D1; ATE150017T1; CN1045600C; US5459264A; CA2111820A1; AU671687B2; KR100277366B1; AU5253993A; EP0604150B1; KR940014285A; EP0604150A1; TW372968B

Description

1. Gebiet der Erfindung:

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons und insbesondere ein Verfahren zum Erhalt einer Desoxyverbindung durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons.

2. Beschreibung des Standes der Technik:

Bei der Synthese zahlreicher Medikamente oder medizinischer Materialien hat man eine Entziehung von Sauerstoff unter Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons angewendet. Beispielsweise ist versucht worden, eine durch die folgende Formel V wiedergegebene Desoxyverbindung zu erhalten, die für die Herstellung von Prostaglandinen und Derivaten davon ein geeignetes Ausgangsmaterial ist, indem ein durch die folgende Formel III wiedergegebenes α,β-ungesättigtes Keton einer 1,2-Reduktion unterworfen wird. Bei Ausführung der 1,2-Reduktion nach herkömmlichen Verfahren kann die Desoxyverbindung V nicht durch einen einzigen Schritt sondern durch komplizierte multiple Schritte erhalten werden, wie nachfolgend beschrieben wird. Reduktion
In dem obigen Reaktionsschema ist Pr eine Hydroxyschutzgruppe.
Herkömmliche Verfahren zur 1,2-Reduktion des α,β-ungesättigten Ketons III werden stets von einer 1,4-Reduktion als Nebenreaktion begleitet. Bei der 1,4-Reduktion wird die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons III zu einer Hydroxylgruppe reduziert, und eine Doppelbindung wird verlagert. Als Ergebnis wird aus dem α,β-ungesättigten Keton III über ein Intermediat VI ein Nebenprodukt VII gebildet, welches keine Doppelbindung aufweist.
Herkömmliche Verfahren zum Erhalt der Desoxyverbindung V durch Zuführen des α,β-ungesättigten Ketons III zu der 1,2-Reduktion sind bekannt, wobei eine Carbonylgruppe über zwei Schritte reduziert wird. Nach einem beispielhaften Verfahren wird die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons III reduziert, um eine Allylalkoholverbindung IV zu erhalten, und dann wird die Allylalkoholverbindung IV zu der Desoxyverbindung V dehydroxyliert. Ein anderes beispielhaftes Verfahren wird beschrieben im Journal of Organic Chemistry, Vol 43, S. 2299 (1978). Nach diesem Verfahren wird das α,β-ungesättigte Keton III zum entsprechenden Hydrazon umgewandelt, und anschließend wird das Hydrazon reduziert, um die Desoxyverbindung V zu erhalten. Diese Verfahren weisen die folgenden Probleme auf:
Bei dem erstgenannten Verfahren, wenn das α,β-ungesättigte Keton III reduziert wird, erfolgt die 1,4-Reduktion gleichzeitig, wie oben beschrieben wird. Dies führt zur Bildung des oben genannten Nebenprodukts VII, etc. zusammen mit der Allylalkoholverbindung IV. Aus diesem Grund ist ein komplizierter Schritt zur Abtrennung der Allylalkoholverbindung IV von dem Nebenprodukt VII, etc. erforderlich, was zu einer geringen Produktivität führt. Bei dem letztgenannten Verfahren verursacht die Reduktion von Hydrazon die Verlagerung der Doppelbindung. Demgemäß ist es nicht möglich, lediglich eine Carbonylgruppe zu reduzieren.
Alternativ ist in Synthesis, S. 639 (1974), über ein Verfahren zur Reduktion einer Carbonylgruppe berichtet worden, bei dem man das α,β-ungesättigte Keton mit einer Silylverbindung unter Verwendung von Trifluoressigsäure als ein Säurekatalysator reagieren läßt. Nach diesem Verfahren wird durch die 1,4-Reduktion eine große Menge an Nebenprodukt generiert. Daher kann eine durch die 1,2-Reduktion generierte Desoxyverbindung nicht selektiv erhalten werden.

ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reduktion eines α,β- ungesättigten Ketons umfaßt die Behandlung des α,β-ungesättigten Ketons mit einer Silylverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure und Alkohol, um die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons selektiv zu reduzieren.
Nach einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das α,β-ungesättigte Keton eine durch die folgende Formel I wiedergegebene Verbindung:
in der R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono(niederes alkyl)amino, Di(niederes alkyl)amino, Carboxy, Aryl, einer heterocyclischen Gruppe, Aralkyl, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkanoyl, Aroyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Hydroxycarbamoyl, Carbazoyl, Carbamoyloxy, und Derivaten davon mit einem Substituenten.
Nach einer anderen Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das α,β-ungesättigte Keton eine durch die oben genannte Formel I wiedergegebene Verbindung, in der R² ein Cycloalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R³ Wasserstoff und R&sup4; niederes Alkyl sind.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das α,β-ungesättigte Keton eine durch die oben genannte Formel I wiedergegebene Verbindung, in der R² eine Gruppe ist, die aus denjenigen der folgenden Formel ausgewählt wird:
in denen Y CH&sub2;, Sauerstoff, Schwefel oder SO&sub2; ist; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9;, R¹¹, R¹² und R unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe sind; R&sup8; durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
und
R¹&sup0; durch die Formel:
wiedergegeben wird, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl, R³ Wasserstoff und R&sup4; niederes Alkyl sind.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist das α,β-ungesättigte Keton eine durch die folgende Formel IX wiedergegebene Verbindung:
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Alkohol ein Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Alkohol Isobutanol.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Silylverbindung R¹nSiH4-n, und n ist 2 oder 3 und R¹ ist Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Silylverbindung Triethylsilan.
Nach einer weiteren Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist die Lewis-Säure AlCl&sub3;.
Demgemäß werden durch die vorliegend beschriebene Erfindung die folgenden Vorteile ermöglicht: (1) Bereitstellung eines
Verfahrens zum effektiven Erhalt einer Desoxyverbindung von einem α,β-ungesättigten Keton durch selektive Reduktion der Carbonylgruppe ohne Reduktion einer α,β-ungesättigten Bindung; (2) Bereitstellung eines Verfahrens zum Erhalt einer Desoxyverbindung von einem α,β-ungesättigten Keton durch selektive Reduktion einer Carbonylgruppe ohne Verlagerung einer Doppelbindung in dem α,β-ungesättigten Keton, sowie ohne Verursachung der Allyl-Umgruppierung, und ohne eine in einem Molekül des α,β- ungesättigten Ketons enthaltene funktionelle Gruppe wie eine Estergruppe, eine Ethergruppe, und einen Lactonring zu beeinflussen; (3) Bereitstellung eines Verfahrens zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons mit hoher Ausbeute, bei dem die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons reduziert wird, um eine Desoxyverbindung in einem einzigen Ansatz zu erhalten, wodurch die zur Synthese der Desoxyverbindung erforderliche Zeit verkürzt wird; und (4) Bereitstellung eines Verfahrens zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons, welches allgemein zur Reduktion des α,β-ungesättigten Ketons eingesetzt werden kann, und welches zur Synthese von Prostaglandinen besonders geeignet ist.
Diese und andere Vorteile der vorliegenden Erfindung werden dem Fachmann auf dem betreffenden Gebiet beim Lesen und Verstehen der folgenden detaillierten Beschreibung ersichtlich.

BESCHREIBUNG DER BEVORZUGTEN AUSFÜHRUNGSFORMEN

Das erfindungsgemäße Verfahren zur Reduktion eines α,β- ungesättigten Ketons schließt den Schritt der Behandlung des α,β-ungesättigten Ketons mit einer Silylverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure und Alkohol ein, um die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons selektiv zu reduzieren, wodurch eine Desoxyverbindung erhalten wird.
Ein Beispiel für das erfindungsgemäß zu reduzierende α,β- ungesättigte Keton schließt eine durch die folgende Formel I wiedergegebene Verbindung ein:
in der R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono(niederes alkyl)amino, Di(niederes alkyl)amino, Carboxy, Aryl, einer heterocyclischen Gruppe, Aralkyl, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkanoyl, Aroyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Hydroxycarbamoyl, Carbazoyl, Carbamoyloxy, und Derivaten davon mit einem Substituenten.
Beispiele für das niedere Alkyl schließen unverzweigte oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, s-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, Neopentyl, s-Pentyl, t-Pentyl, n- Hexyl, Isohexyl, Neohexyl, s-Hexyl, t-Hexyl, und dergleichen. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für das niedere Alkenyl schließen unverzweigte oder verzweigte Alkenylgruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen ein, wie Ethenyl, Propenyl, Butenyl, Pentenyl, Hexenyl, Heptenyl, Octenyl, Propadienyl, Butadienyl, Pentadienyl, Hexadienyl, Heptadienyl, Octadienyl, und dergleichen. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für das Cycloalkyl schließen Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen ein, wie Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, und dergleichen. Diese Gruppen können durch mindestens einen Substituenten substituiert werden. Beispiele für den Substituenten schließen Hydroxy, Acetyloxy und dergleichen ein. Das Cycloalkyl kann mit einem Lactonring kondensiert werden.
Das Cycloalkyl-niedere Alkyl bezieht sich auf eine Gruppe, die durch Substitution des oben genannten niederen Alkyls durch das oben genannte Cycloalkyl erhalten wird. Beispiele für das Cycloalkyl-niedere Alkyl schließen Cyclopropylmethyl, Cyclobutylethyl, Cyclohexyl-n-propyl und dergleichen ein.
Beispiele für das niedere Alkoxy schließen unverzweigte oder verzweigte Alkyloxygruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ein, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, s-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, Neopen tyloxy, s-Pentyloxy, t-Pentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy, Neohexyloxy, s-Hexyloxy, t-Hexyloxy, und dergleichen. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Das Mono(niederes alkyl)amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, bei der ein Wasserstoffatom durch eine der oben genannten niederen Alkylgruppen substituiert ist. Beispiele für das Mono(niederes alkyl)amino schließen Methylamino, Ethylamino, n- Propylamino, Isopropylamino, n-Butylamino, Isobutylamino, s- Butylamino, t-Butylamino, n-Pentylamino, Isopentylamino, n-Hexylamino, Isohexylamino und dergleichen ein.
Das Di(niederes alkyl)amino bezieht sich auf eine Aminogruppe, bei der zwei Wasserstoffatome durch irgendwelche unter schiedlichen oder identischen zwei Vertreter der oben genannten niederen Alkylgruppen substituiert sind. Beispiele für das Di(niederes alkyl)amino schließen Dimethylamino, Diethylamino, Methylethylamino, Methylpropylamino, Ethylpropylamino, Dipropylamino, Dibutylamino, Dipentylamino, Dihexylamino, Pentylhexyl amino und dergleichen ein.
Irgendwelche unterschiedlichen oder identischen zwei Gruppen, die zwei Wasserstoffatome in einer Aminogruppe substituieren, können zusammen mit einem Stickstoffatom in der Aminogruppe einen Ring ausbilden. Der Ring kann ferner Stickstoff, Sauerstoff und/oder Schwefel aufweisen. Beispiele für eine derartige cyclische Gruppe schließen Polymethylen-cyclisches Imino (z.B. Pyrrolidino, Piperidino, Piperazino, etc.), N-substituiertes Piperazino, Morpholino, Thiomorpholino, Homopiperazino, N-substituiertes Homopiperazino und dergleichen ein.
Beispiele für das Aryl schließen Phenyl, α-Naphthyl, β- Naphthyl und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für die heterocyclische Gruppe schließen eine aromatische heterocyclische Gruppe und eine gesättigte heterocyclische Gruppe ein.
Beispiele für die aromatischen heterocyclischen Gruppen schließen aromatische heterocyclische Gruppen mit 5 bis 6 Mitgliedern ein, die jeweils in ihrem Ring mindestens ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom aufweisen und in der Lage sind, mit einem anderen aromatischen Ring kondensiert zu werden. Spezifische Beispiele für die aromatische heterocyclische Gruppe schließen Pyrrolyl, Indolyl, Carbazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Benzimidazolyl, Indazolyl, Indolizinyl, Pyridyl, Chinolyl, Isochinolyl, Acridinyl, Phenanthridinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Phenazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, Purinyl, Pteridinyl, Isoxazolyl, Benzisoxazolyl, Oxazolyl, Benzoxazolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, Benzoxadiazolyl, Isothiazolyl, Benzisothiazolyl, Thiazolyl, Benzthiazolyl, 1,2,3-Thiadiazolyl, 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,2,5- Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, Benzthiadiazolyl, Furyl, Benzofuranyl, Thienyl, Benzothienyl und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für die gesättigte heterocyclische Gruppe schlie ßen eine gesättigte heterocyclische Gruppe mit 3 bis 8 Mitgliedern ein, die jeweils in ihrem Ring mindestens ein Sauerstoffatom, Schwefelatom oder Stickstoffatom aufweisen. Spezifische Beispiele für die heterocyclische Gruppe schließen Azetidinyl, Pyrrolidinyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiomorpholinyl, Piperazinyl, Oxiranyl, Thietanyl, und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Das Aralkyl bezieht sich auf eine Gruppe, die durch Substitution eines Wasserstoffatoms des oben genannten niederen Alkyls durch das oben genannte Aryl erhalten wird. Beispiele für das Aralkyl schließen Benzyl, Phenethyl, Phenylpropyl, α-Naphthylmethyl, β-Naphthylmethyl und dergleichen ein.
Beispiele für das Aryloxy schließen Phenyloxy, α-Naphthyloxy, β-Naphthyloxy und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für das Aralkyloxy schließen Phenethyloxy, Phenylpropyloxy und dergleichen ein.
Das Alkanoyl bezieht sich auf eine Gruppe, in der das oben genannte niedere Alkyl an Carbonyl gebunden ist. Beispiele für das Alkanoyl schließen Acetyl, Propionyl, Butyryl, etc. ein.
Beispiele für das Aroyloxy schließen Benzoyloxy, Naphthoyloxy und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner einen Substituenten aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Das Alkylthio bezieht sich auf eine Gruppe, in der das oben genannte niedere Alkyl an ein Schwefelatom gebunden ist. Beispiele für das Alkylthio schließen Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio, Hexylthio und dergleichen ein.
Das Alkoxycarbonyl bezieht sich auf eine Gruppe, in der das oben genannte niedere Alkoxy an Carbonyl gebunden ist. Beispiele für das Alkoxycarbonyl schließen Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl und dergleichen ein.
Beispiele für das Aryloxycarbonyl schließen Phenyloxycarbonyl, α-Naphthyloxycarbonyl, β-Naphthyloxycarbonyl und dergleichen ein. Diese Gruppen können ferner eine Substituentengruppe aufweisen wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc.
Beispiele für das Aralkyloxycarbonyl schließen Phenethyloxycarbonyl, Phenylpropyloxycarbonyl und dergleichen ein.
Spezifische Beispiele für das α,β-ungesättigte Keton schließen Verbindungen ein, die durch die Formel I wiedergegeben werden, in der R² ein Cycloalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R³ Wasserstoff und R&sup4; niederes Alkyl sind.
Vorzugsweise ist R² in der oben genannten Cycloalkylgruppe oder heterocyclischen Gruppe eine Gruppe, die aus denjenigen der folgenden Formeln ausgewählt werden:
in denen Y CH&sub2;, Sauerstoff, Schwefel oder SO&sub2; ist; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7; R&sup9;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe sind; durch die folgende Formel wiedergegeben wird:
und
R¹&sup0; durch die Formel:
wiedergegeben wird, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl sind.
Wenn das α,β-ungesättigte Keton einen Substituenten aufweist, welcher wahrscheinlich durch Reduktion beeinflußt wird, wie Hydroxy, Amino, Carboxy, etc., wird der Substituent vorzugsweise durch irgendeine bekannte Schutzgruppe geschützt.
Zum Schützen einer Hydroxylgruppe können von den Gruppen, die im allgemeinen als Hydroxyschutzgruppen eingesetzt werden, solche verwendet werden, die im Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht freigesetzt werden. Beispiele für derartige Schutzgruppen schließen zahlreiche Schutzgruppen ein, die in Protective groups in oranganic synthesis beschrieben werden. T.W. Greene, John Wiley & Sons, Inc., New York, S. 10, 1981. Spezifische Beispiele hierfür schließen Schutzgruppen des Alkyl(thio)ether-Typs wie Methyl, Methoxymethyl, Methylthiomethyl, 2-Methoxyethoxymethyl, 1-Ethoxyethyl, und dergleichen; Schutzgruppen des Silylether-Typs wie Triethylsilyl, t-Butyldimethylsilyl, t-Butyldiphenylsilyl, und dergleichen; Schutzgruppen des Acyl-Typs wie Acetyl, Benzoyl, p-Methylbenzoyl, o-Methoxybenzoyl, p-Phenylbenzoyl, und dergleichen; und Schutzgruppen des Aralkyl-Typs wie Benzyl, p-Methoxybenzyl und dergleichen ein. Vorzugsweise ist das α,β-ungesättigte Keton eine durch die folgende Formel IX wiedergegebene Verbindung
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Carbonylgruppe des durch die folgende Formel III wiedergegebenen α,β- ungesättigten Ketons zum Erhalt der Desoxyverbindung V in einem einzigen Ansatz reduziert. 1,2-Reduktion
in der Pr eine Hydroxyschutzgruppe ist.
Im Fall des durch die Formel III wiedergegebenen α,β-ungesättigten Ketons wird aufgrund guter Kristallinität von sowohl dem Ausgangsmaterial als auch dem resultierenden Produkt vorzugsweise z.B. p-Phenylbenzoyl als Schutzgruppe eingesetzt.
Beispiele für den bei dem erfindungsgemäßen Verfahren verwendeten Alkohol schließen einen Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ein. Eine Alkylgruppe des Alkohols kann unverzweigt oder verzweigt sein. Spezifische Beispiele eines derartigen Alkohols schließen Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, Isobutanol, Isopentanol und dergleichen ein. Insbesondere wird Isobutanol bevorzugt verwendet.
Es wurde bestätigt, daß, wenn die Menge an Alkohol erhöht wird, die Nebenreaktionen (insbesondere die 1,4-Reduktion) unterdrückt und die Selektivität der 1,2-Reduktion erhöht werden. Die minimale Menge des zu verwendenden Alkohols braucht nicht festgelegt zu werden. Die Zugabe von mindestens 0,1 Äquivalent an Alkohol wird jedoch als ausreichend betrachtet, um die Selektivität der 1,2-Reduktion zu steigern. Die maximale Menge an Alkohol braucht auch nicht festgelegt zu werden. Die Zugabe von mehr als 10 Äquivalenten an Alkohol wird jedoch als ausreichend betrachtet, um eine andere Nebenreaktion zu verursachen, wodurch die Ausbeute an der Desoxyverbindung verringert wird, obgleich die 1,4-Reduktion unterdrückt wird. Zur Ausführung der vorliegenden Erfindung beträgt die einzusetzende Menge an Alkohol demgemäß vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 Äquivalente, noch bevorzugter etwa 1 bis 4 Äquivalente, und am bevorzugtesten 2 bis 3 Äquivalente pro Äquivalent des α,β-ungesättigten Ketons.
Beispiele für die im erfindungsgemäßen Verfahren verwendete Silylverbindung schließen Verbindungen ein, die durch die Formel: R¹nSiH4-n wiedergegeben werden, in der n 2 oder 3 ist und R¹ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist. Spezifische Beispiele für die Silylverbindung schließen Trimethylsilan, Triethylsilan, Tripropylsilan, Tributylsilan, Diethylsilan, Trichlorsilan und dergleichen ein. Insbesondere wird Triethylsilan bevorzugt verwendet.
Die Silylverbindung wird verwendet in einer Menge von 2 bis 3 Äquivalenten, vorzugsweise zwei Äquivalenten pro Äquivalent des α,β-ungesättigten Ketons.
Beispiele für die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte Lewis-Säure schließen AlCl&sub3;, CeCl&sub3;, TiCl&sub4; und dergleichen ein. Insbesondere wird AlCl&sub3; bevorzugt verwendet.
Die Lewis-Säure wird verwendet in einer Menge von 1 bis 6 Äquivalenten, vorzugsweise 4 bis 6 Äquivalenten pro Äquivalent des α,β-ungesättigten Ketons.
Die Reduktion nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erfolgt vorzugsweise in einem Lösungsmittel. Das Lösungsmittel wird in geeigneter Weise auf Grundlage der Art des α,β-ungesättigten Ketons ausgewählt. Beispiele für das zu verwendende Lösungsmittel schließen halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid, Dichlorethan, Chloroform und dergleichen; Essigester wie Ethylacetat und dergleichen; aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol und dergleichen; Ether wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Dioxan, Ethylenglykoldimethylether und dergleichen; aliphatische Kohlenwasserstoffe wie Hexan, Heptan, Cyclohexan, Pentan und dergleichen; Acetonitril; Dimethylformamid; Dimethylsulfoxid, etc. ein. Insbesondere werden die halogenierten Kohlenwasserstoffe bevorzugt verwendet. Das Lösungsmittel kann allein oder in Kombination verwendet werden.
Die Reduktion erfolgt bei einer Temperatur im Bereich von -35 ºC bis 0 ºC, vorzugsweise im Bereich von -35 ºC bis -30 ºC. Wenn die Reduktion bei einer Temperatur im Bereich von -35 ºC bis -30 ºC durchgeführt wird, kann eine Desoxyverbindung in be sonders hoher Ausbeute und mit guter Selektivität erhalten werden.
Die auf diese Weise erhaltene Desoxyverbindung (z.B. die durch die Formel V wiedergegebene Verbindung) wird bei der Herstellung eines Medikaments wie zur Synthese von Prostaglandinen vorzugsweise als Ausgangsmaterial eingesetzt.
Die vorliegende Erfindung wird nachfolgend durch veranschaulichende Beispiele beschrieben.

Beispiel 1

Synthese von [3ar-[3aα, 4α(1E), 5β, 6aα]]-Hexahydro-4-(3-oxo-1- octenyl)-2-oxo-2H-cyclopenta[b]furan-5-yl(1,1'-biphenyl)-4-carboxylat
Die Zielverbindung wird durch die folgende Formel VIII wiedergegeben, und die Verbindung wird nachfolgend mit Desoxylacton bezeichnet.
Zunächst werden 10 ml Methylenchlorid zu 560 ml (2,15 Äquivalente) Triethylsilan zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene Mischung wurde unter Stickstoff auf -35 ºC abgekühlt, bevor der Mischung nacheinander 1,79 g (6 Äquivalente) wasserfreies AlCl&sub3; und 0,5 g (3 Äquivalente) Isobutanol zugegeben wurden, wobei dies unter Rühren erfolgte, um eine gemischte Lösung zu erhalten. Anschließend wurden der auf diese Weise erhaltenen gemischten Lösung 5 ml Methylenchloridlösung mit 1 g (1 Äquivalent) α,β-ungesättigtem Keton (nachfolgend bezeichnet als Enon) gemäß folgender Formel IX tröpfchenweise zugegeben, und man ließ den Ansatz unter Rühren 2 Stunden lang bei -30 ºC reagieren. Nach der Reaktion wurden der Reaktionslösung 10 ml Wasser zugegeben, und eine Methylenchloridschicht wurde abgetrennt. Die Methylenchloridschicht wurde mit 10 ml Wasser gewaschen und anschließend unter vermindertem Druck konzentriert.
Die HPLC-Analyse ergab, daß das durch Konzentration unter vermindertem Druck als Rückstand erhaltene Reaktionsprodukt 87 % Desoxylacton, welches ein erwünschtes Produkt ist, und 6 % Nebenprodukt enthält, welches keine durch die 1,4-Reduktion generierte Doppelbindung aufweist. Das Nebenprodukt wird durch die folgende Formel X wiedergegeben:
Das auf diese Weise erhaltene Reaktionsprodukt wurde bei Raumtemperatur in 3 ml Ethanol (95 %) gelöst. Anschließend wurde die Ethanollösung unter Rühren für 1 Stunde auf Eis gekühlt, was zur Bildung eines kristallinen Präzipitats führte. Das präzipitierte Kristall wurde mittels Filtration gesammelt. Das Kristall wurde mit 3 ml kaltem Ethanol (95 %) gewaschen und getrocknet, um 775 mg Desoxylacton VIII (Ausbeute: 80 %) in Form von weißem kristallinen Pulver zu erhalten.
Unabhängig davon wurden 10 ml Methylenchlorid dem Filtrat zugegeben. Die gemischte Lösung wurde mit Wasser gewaschen und unter vermindertem Druck evaporiert. Der auf diese Weise erhaltene Rückstand wurde einer Silicagel-Chromatographie zugeführt und mit Ethylacetat-Hexan (1 : 1) eluiert, um 38 mg des Nebenprodukts X (Ausbeute: 3,8 %) in Form eines farblosen Öls zu erhalten.
Der Schmelzpunkt des weißen kristallinen Pulvers wurde gemessen. Das weiße kristalline Pulver und das farblose Öl wurden durch Infrarot-Absorptionsspektroskopie (IR) und magnetische Kernresonanzspektroskopie (NMR) analysiert. Diese Ergebnisse sind nachfolgend dargestellt.

Desoxylacton VIII (weißes kristallines Pulver)

Schmelzpunkt: 73 bis 74 ºC
IR(CHCl&sub3;): 1765, 1710, 1605, 972 cm&supmin;¹
NMR(CDCl&sub3;): 80,85 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,18 bis 1,70 (m, 8H), 1,90 bis 3,00 (m, 8H), 5,02 bis 5,38 (m, 3H), 5,52 bis 1,70 (m, 1H), 7,38 bis 7,70 (m, 7H), 8,10 (m, 2H).

Nebenprodukt X (farbloses Öl)

IR(neat): 3500, 1765, 1710, 1605 cm
NMR(CDCl&sub3;): 80,87 (t, J = 6 Hz, 3H), 1,20 bis 1,90 (m, 13H), 2,21 bis 3,11 (m, 6H), 3,60 (m, 1H), 5,12 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 7,35 bis 7,70 (m, 7H), 8,05(m, 2H).

Beispiel 2

Die Reaktion erfolgte nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 mit der folgenden Abweichung:
Triethylsilan in Methylenchlorid wurde unter Stickstoff auf -5 ºC abgekühlt. Anschließend wurden der Lösung nacheinander wasserfreies AlCl&sub3; und Isobutanol zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene gemischte Lösung und eine Methylenchloridlösung des Enons ließ man unter Rühren 1 Stunde lang bei 0 ºC reagieren.
Die HPLC-Analyse ergab, daß das Reaktionsprodukt 75 % Desoxylacton VIII und 14 % Nebenprodukt X enthält.
Aus dem auf diese Weise erhaltenen Reaktionsprodukt wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 668 mg Desoxylacton (Ausbeute 69 %) in Form weißen kristallinen Pulvers erhalten. Das Desoxylacton wurde mittels IR- und NMR-Analyse unter Verwendung des in Beispiel 1 erhaltenen Desoxylactons als Standard identifiziert.

Beispiel 3

Die Reaktion erfolgte durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit der folgenden Abweichung:
Triethylsilan in Methylenchlorid wurde unter Stickstoff eisgekühlt. Anschließend wurden der Lösung nacheinander wasserfreies AlCl&sub3; und Isobutanol zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene gemischte Lösung und eine Methylenchloridlösung des Enons ließ man unter Rühren 30 Minuten lang bei Raumtemperatur reagieren.
Die HPLC-Analyse ergab, daß das Reaktionsprodukt 66 % Desoxylacton VIII und 26 % Nebenprodukt X enthält.
Aus dem auf diese Weise erhaltenen Reaktionsprodukt wurden in derselben Weise wie in Beispiel 1 581 mg des Desoxylactons (Ausbeute: 60 %) in Form weißen kristallinen Pulvers erhalten. Das Desoxylacton wurde mittels IR- und NMR-Analyse unter Verwendung des in Beispiel 1 erhaltenen Desoxylactons als Standard identifiziert.

Beispiel 4

Diereaktion wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß 0,1 g Isobutanol (0,6 Äquivalente) zugegeben wurden.
Die HPLC-Analyse erfolgte in derselben Weise wie in Beispiel 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Desoxylacton wurde mittels IR- und NMR-Analyse unter Verwendung des in Beispiel 1 erhaltenen Desoxylactons als Standard identifiziert.

Beispiele 5 bis 9

Die Reaktion wurde durch dasselbe Verfahren wie in Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß Isobutanol in einer in Tabelle 1 dargestellten Menge zugegeben wurde. Die HPLC-Analyse erfolgte in derselben Weise wie in Beispiel 1. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 dargestellt. Das Desoxylacton wurde mittels IR- und NMR-Analyse unter Verwendung des in Beispiel 1 erhaltenen Desoxylactons als Standard identifiziert. Tabelle I

Vergleichsbeispiel 1

Die Reaktion wurde nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß Alkohol in dem Verfahren nicht zugegeben wurde. Die HPLC-Analyse erfolgte in derselben Weise wie in Beispiel 1 und ergab, daß das Reaktionsprodukt 54 % Desoxylacton VIII und 26 % Nebenprodukt X enthält. Aus diesem Ergebnis folgt, daß die Ausbeute an Desoxylacton in Abwesenheit von Alkohol gering war.

Beispiel 10

Die Reaktion wurde in derselben Weise wie in Beispiel 1 mit der Abweichung durchgeführt, daß 0,33 g CeCl&sub3; 7H&sub2;O (4 Äquivalente) zusätzlich zu AlCl&sub3; als Lewis-Säure zugegeben wurden.
Die HPLC-Analyse ergab, daß das Reaktionsprodukt 75 % Desoxylacton VIII und 8 % Nebenprodukt X enthält.

Beispiel 11

Die Reaktion erfolgte nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 mit der folgenden Abweichung:
Triethylsilan in Methylenchlorid wurde unter Stickstoff auf -5 ºC abgekühlt. Anschließend wurden der Lösung nacheinander 0,25 g wasserfreies TiCl&sub4; (6 Äquivalente) und 0,5 g Isobutanol (3 Äquivalente) zugegeben. Die auf diese Weise erhaltene gemischte Lösung und eine Methylenchloridlösung des Enons ließ man unter Rühren 3 Stunden lang bei 0 ºC reagieren.
Die HPLC-Analyse ergab, daß das Reaktionsprodukt 62 % Desoxylacton VIII und 4 % Nebenprodukt X enthält.

Beispiele 12 bis 17

Die Reaktion erfolgte nach demselben Verfahren wie in Beispiel 1 mit der Abweichung, daß die in Tabelle 2 dargestellten Alkohole jeweils in einer Menge von 3 Äquivalenten verwendet wurden. Jede zusammensetzung der Reaktionsprodukte ist in Tabelle 2 dargestellt. Die Ergebnisse aus Beispiel 1 und Vergleichsbeispiel 1 sind ebenfalls in Tabelle 2 dargestellt. Tabelle 2

Claims

1. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons, bei dem man das α,β-ungesättigte Keton mit einer Silylverbindung in Gegenwart einer Lewis-Säure und Alkohol behandelt, um die Carbonylgruppe des α,β-ungesättigten Ketons selektiv zu reduzieren.

2. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 1, bei dem das α,β-ungesättigte Keton eine durch die folgende Formel I wiedergegebene Verbindung ist:

in der R², R³ und R&sup4; unabhängig voneinander ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkyl-niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Amino, Mono(niederes alkyl)amino, Di(niederes alkyl)amino, Carboxy, Aryl, einer heterocyclischen Gruppe, Aralkyl, Aryloxy, Aralkyloxy, Alkanoyl, Aroyloxy, Alkylthio, Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, Aralkyloxycarbonyl, Hydroxycarbamoyl, Carbazoyl, Carbamoyloxy, und Derivaten davon mit einem Substituenten.

3. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 2, bei dem R ein Cycloalkyl oder eine heterocyclische Gruppe, R³ Wasserstoff und R&sup4; niederes Alkyl sind.

4. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 3, bei dem R² eine Gruppe ist, die aus denjenigen der folgenden Formeln ausgewählt wird:

in denen Y CH&sub2;, Sauerstoff, Schwefel oder SO&sub2; ist; R&sup5;, R&sup6;, R&sup7;, R&sup9;, R¹¹, R¹² und R¹³ unabhängig voneinander Wasserstoff oder eine Hydroxyschutzgruppe sind; R&sup8; durch die folgende Formel wiedergegeben wird:

und

R¹&sup0; durch die Formel:

wiedergegeben wird, wobei R¹&sup4; und R¹&sup5; unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl sind.

5. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 1, bei dem das α,β-ungesättigte Keton eine Verbindung ist, die durch die folgende Formel IX wiedergegeben wird:

6. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesattigten Ketons nach Anspruch 1 oder 5, bei dem der Alkohol ein Alkanol mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen ist.

7. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 6, bei dem der Alkohol Isobutanol ist.

8. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 1 oder 5, bei dem die Silylverbindung R¹nSiH4-n ist und n 2 oder 3 ist und R¹ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder Halogen ist.

9. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 8, bei dem die Silylverbindung Triethylsilan ist.

10. Verfahren zur Reduktion eines α,β-ungesättigten Ketons nach Anspruch 1 oder 5, bei dem die Lewis-Säure AlCl&sub3; ist.