DE2038263A1

DE2038263A1 - Neue Bis-trijodisophthalsaeuremonoamide,Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Roentgenkontrastmitteln

Info

Publication number: DE2038263A1
Application number: DE19702038263
Authority: DE
Inventors: Losee Kathryn A; Jack Bernstein
Original assignee: ER Squibb and Sons LLC
Current assignee: ER Squibb and Sons LLC
Priority date: 1969-08-04
Filing date: 1970-07-31
Publication date: 1971-02-18
Also published as: CH534132A; FR2068459B1; FR2068459A1; US3660469A

Description

¹¹ Neue Bis-tri3odisophthalsäuremunoamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Röntgenkontrastmitteln "

Priorität: %. August 1969, V.St.A., Nr. 847 449

Die Erfindung betrifft neue Bis-trijodisophthalsäuremonoamide der allgemeinen Formel Cl)

COOH

R₂-NCONH-¹

NHCON-R,

I *

R,

(D

und deren Salze und aliphatische Ester, wobei R ein Wasserstoffatom oder ein Niederalkyl- oder Niederalkoxyrest ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 3 R-Reste einen Niederalkoxyrest larstellen, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Niederalkylrest, R₂ einen Alkylrest, eine Phenylgruppe, substituierte Phenylgruppe oder einen Aralkylrest, R» ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und n den Wert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten. 109808/2256

2033263

Die Bezeichnung "ITiederalkyl-" und "lliederalkoxyrest" bedeutet einen geradkettigen oder verzweigten Rest mit bis .zu 4 C-Atomen.

Fur den Fall, dass Rp und/oder R^ einen Alkylrest bedeuten^ so besitzt dieser vorzugsweise bis zu 6 C-Atome,, Pur den Fall, dass Rp einen Aralkylrest bedeutet,, so besitzt dieser vorzugsweise bis zu 8 C-Atome. Spezielle Beispiele sind die Benzyl- oder Phenäthylgruppe.

Bevorzugte Phenylsubstituenten sind ein Niederalkyl» oder liiederalkoxyrest oder ein "Halogenatom. _ " · . ' , .^

Spezielle Beispiele für liiederalkoxyreste sind Methoxy-₉ Äthoxy-, Propoxy-, Isopropoxy- oder I so but oxy gruppen«,

Die Alkylenkette zwischen den beiden Hingen

"kann eine geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasser— ' stoffkette von 2 bis 7 C-Atomen sein.

Beispiele für Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel(I) sind Alkalisalze, wie Natrium- oder Kaliumsalze„ Erdalkalisalze, wie Calciumsalze, liamoniumsalze, oier Aminsalze „ wie H-Methylglucosaminsalze«

Beispiele für aliphatische Beter der-Verbindungen-der allgemeinen Formel Cl) sind . 'die Methyl-* Äthyl-_s Butyl- @ϋ®τ Hexylester.

109808/22&S '■ " -.

Bevorzugt werden solche Verbindungen der allgemeinen Formel(l)_; in denen die Alkylenbrüeke eine nicht-substituierte Kohlenwasserstoffkette von 2 bis 3, vorzugsweise 3, Kohlenstoffatomen ist, und in denen Ri und R-, ein Wasserstoffatom und Rp eine Methyl-Gruppe darstellen, sowie die liatrium- und Π-Methylglueοsaminsalze dieser Verbindungen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I werden hergestellt durch Umsetzung e^ner Verbindung der allgemeinen Formel (iI)

COOK

I ^Rl	/¹N	R

CON-	Uc A	— 1Ϊ

	1 t
-CH-	i-CH —

... .. -00—^J-UH₂ (II)

i/. T

in der R, R^ und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formeln (l11) oder (iv)

Ii₀ - Il = C = O oder R₀-H-CO-X

(III) (IT)

in denen H₂ und R^ die vorgenannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom, vorzugsweise ein Chloratom, ist.

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (il)ist in der USA.-Patentanmeldung 649 831/ 67 beschrieben.

Geeignete Verbindungen der allgemeinen Formel (ill) sind z.B. ali* phatische Isocyanate, wie Methyl-, Äthyl- oder Hexylisocyanat, aromatische Isocyanate, wie Phenyl- oder p-Chlorphenylisocyanat oder Aralkylisocyanate, wie Benzylisocyanat.

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BAD ORIÖINAL

Geeignete Verbindungen der cllgemeinen Formel (ivjsind z.B. Dimethyl-, Diäthyl- oder Dibutylcarbamylchiorid,

Die Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Jl)mit der Verbindung der allgemeinen Formel (lllfwird in einem inerten Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, Dimethylacetamid„ Ä'thylenglykoldimethylather oder Diäthylenglykoldimethyläther^ vorzugsweise bei erhöhten Temperaturen und unterhalb des Siedepunktes des Lösungsmittels durchgeführt» Das Umsetzungsprodukt wird nach Abdestillieren des Lösungsmittels, und Versetzen des Rückstandes mit Wasser isoliert. Man kann das Umsetzungsprodukt auch durch Zugabe von V/asser zum Reaktionsprodukt ausfällen und durch Filtration abtrennen.

Die Umsetzung zwischen der Verbindung der allgemeinen Formel ^II) und der Verbindung der allgemeinen Formel (iv)wird ebenfalls in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Halogenwasserstoffakzeptors, wie Pyridin, N-Methylmorpholin--oder Triäthylaiain, durchgeführt.

Zur Herstellung von Salzen der Verbindungen der allgemeinen Formel (1)werden diese Verbindungen mit einer anorganischen oder organischen Base, wie einem Alkalihydroxid, Z₀B₀ Natriumhydroxid oder einem Amin, wie li-Hethylglucosamin₉ umgesetzte Die Herstellung der Ester kann erfolgen, indem man die Verbindungen der allgemeinen Formel (i)mit einem Bis-(niederalkyl)=sulfat_p wie Dimethylsulfat, oder mit einem Diazoalkan₉ wie Diazomethan_ΰ umsetzt ο Die Salze, insbesondere die unlöslichen Salge^ stellen häufig eine geeignete Verbindung ζητ Isolierung und Reinigung der Verbindungen der allgemeinen Formel (l)dar _o

109808/225S

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (i)eignen sich als Röntgenkontrastmittel zur Sichtbarmachung von tierischen Systemen oder Organen. Vorzugsweise dienen die Lösungen der pharmakoIogisch applezierbaren Salze, z.B. der Natrium- oder Methylglucosaminsalze, zur intravaskulären Injektion auf dem Gebiet der Urographie, der Vasographie, z.B. derAngiocardiographie, Arteriographie, Nephrographie oder Venographie. Die wasserunlöslichen Ester eignen sich zjr Sichtbarmachung von Organhohlräumen und Kavitäten mit äusseren Öffnungen, durch die das Kontrastmittel eingebracht und nach erfolgter Untersuchung wieder entfernt werden kann. Es können Lösungen mit 20 bis 50 ^ü/o_t vorzugsweise etwa 37 $» an gebundenem Jod, d.h. Lösungenj die etwa 20 bis 75 S einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) auf 100 ml Wasser*enthalten, verwendet werden.

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1

Eine Lösung aus 5,5 g N,N^l-Trimethylen-bis-(5-amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoamid) in 50 ml Dimethylformamid wird mit 2 g Methylisoeyanat versetzt und 6 Stunden auf einem Dampfbad erhitzt. Nach Abdestillieren des Dimethylformamids unter vermindertem Druck wird der Rückstand in verdünnter wässriger Salzsäurelösung aufgenommen. Der ausgefällte Feststoff wird abfiltriert, mit verdünnter Salzsäure gewaschen und an der Luft getrocknet. Hierbei erhält man das gewünschte Ν,Ν'-Trimethylenbis-/5-(3-methylureido)-2,4t6-tri3odisophthalsäuremonoamid7 als weissen Feststoff. Das Produkt kann gereinigt werden, indem man es ±n verdünntem Natriumhydroxid löst, vom Unlöslichen filtriert

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und dann erneut mit verdünnter Salzsäure ausfällt«, Man erhält so das gereinigte Produkt vom F₀ 235 bis 24O⁰C (Zers,)«

Beispiel 2

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge NjN'-Äthylen-Ms-CS-amino-^^söj-trijodisophthalsäure-. monoamid) anstelle des IJ,li^>-Trimethylen~bis~(5~amino-2,4₅6--tri~ jodisophthalSE.uremonoaraid) das gewünschte W-,N^r-Äthylen-bis-/5-(3-raethylureido)-2,4s6-

Beispiel 3

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge n-Butylisocyanat anstelle des Methylisocyanats das gewünschte N, Έ · -Trime thylen~M s~/5<° (3-n-butylur eido) -2 „ 4 j, 6-t rijodisöphthaisäuremonoamid/»

Beispiel 4.

Gemäss'Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge n-Hexylisocyanat anstelle dea Methylisocyanats das ge~ * wünschte H,N^l-a}riiaethylen-Ms-/5-"(5-n~hQxylureido)~2,4_!,6-trijodisophthalsäuremonoamid/.

Beispiel 5

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge N,N·-(2,3-Dimethoxytetraraethylen)-fois-(5-amino-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoaniid anstelle von I_sI⁸-!Trimethylen--bis-(5-amino-2,4f6-trijodisophthalsäuremonoamiä) das gewünschte N, N' -(2,3-Bimethoxytetramethylen)-bis»/B-(3'-methylureido >-2,4, -6-trijodisophthalsäuremonoamid/c ·

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■■■■■■- 7 -'

Beispiel 6

Gomäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge K,li^l-(2,2-Dinicthyltriraethylen)-bis-(5-aniino-2,4,6-triöodisouhthalsäuremonoamid) anstelle von !!,N'-Trimethylen-bis-CS-amino-2,4_f6-tri;jodisophthalsäuremonoamid) das gewünschte li,H^l-(2_f2-Dimetliyltrimethylen)-bis-/5-(3-methylureido)-2,4,6-tri j odi üophthalsäuremonoamid_7.

Beispiel 7

Gemäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge von Phenylisocyanat anstelle des I-Iethyl isocyanate daa gewünschte K, I»' -Triinethylen~bis-/*>-(3--phenylureido )-2,4 , 6-trij odis cvphthalsäuremonoaraidj.

Beispiel 8

Geraäss Beispiel 1 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge Penzylisocyanat anstelle des Methylisocyanate das gewünschte Ii ,11 ^l-Triinethylen-bis-/5-(3-'benzylureido )-2,4,6-tri-3odisophthalsäureraonoamid/.

B e i spi el 9

Eine Lösung aus 5,5 g N,!i^!-Trimethylen-bis-(5-amino-2,4,6-trijodis^phthalsäuremonoaniid in 50 nl Dinethylfornanid wird mit 5 ml K-Methylniorpholin versetzt. Unter heftigem Rühren werden 1,28 g Dinethylcarbanylchlorid tropfenweise zugesetzt. Das Reaktioiiscemisch wird 1 Stunde gerührt und dann 5 Stunden auf einem Dampfbad erwärmt.. Hach Abdestillieren des Dimethylförmamids unter vernindertem Druck wird der Rückstand rait IGO ml lOprozentiger Salzsäure aufgenonnen. Der ausgefällte Peststoff wird abfiltriert, in lOprozentigem ITatriunhydroxid gelöst, und

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BAD ORSGfNAL

»filtrieren vriru mit verdünnter Salzsäure ausgefällt, nierbei erhält man das gewünschte N,N^l-Trimethylen-bis-/5-(3,3-dimethylureido)-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoamid/.

Beispiel 10

Getnäss Beispiel 9 erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge Dibutylcarbamylchlorid anstelle von Dirnethylcarbamylchlorid das gewünschte N,N^f-Trimethylen-bis-/5-(3,3-dibutylureido)-2,4»6-trijodisophthalsäuremonoamid/.

Beispiel 11 ;;!■■:'

Eine Lösung aus 3 g lJ,N^l-Trimethylen-bis-/5-(3-raethylureido)-2_f 4,6-trijodisophthalsäureraonoamid/ in 50 ml Dimethylformamid· wird unter Rühren langsam mit einem Überschuss einer ätherischen Diazomethanlösung versetzt. Das Gemisch wird 2 Stunden gerührt. Nach Zusatz einiger Tropfen Essigsäure zur Zerstörung überschüssigen Diazomethane'werden die Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Nach Suspendieren des Rückstands in verdünntem Natriumhydroxid wird der unlösliche Dimethylester des N₁N¹-Trimethylen-bis-/5-(3-methylureido)-2,4,6-tri j odisophthalsäuremonoami^/ durch Filtration abgetrennt.

Beispiel 12

Eine Suspension aus 127 g N,N¹-Trimethylen-bis-^-C3-methylureido )-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoamid/ in 1 Liter Wasser wird mit 200 ml einer 1 η NaOH versetzt. Bei der Gefriertrocknung dieser Lösung erhält man das gewünschte Dinatriumsalz von N, N · -Trimethylen-bie-ZM 3-methylureido )-2,4,6-tri j odisophthalsäur emonoamid,/.

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In ähnlicher V/eise erhält man unter Verwendung der äquivalenten Menge N-Methy!glucosamin anstelle von Natriumhydroxid das N-Methylglucosaminsalz.

Beispiel 13

Eine für die intravenöse Urographie geeignete lösung wird nach folgender Rezeptur hergestellt:

Komponente g/100 ml

Wasser

N,lJ'-Trimethylen-bis-/"5-(3-methylureido)-2,4,6-trijodisophthalsäuremonoaraid, Natriumsalz 65»7

Natriumeitrat als Puffer · OV32O

Dinatriumäthylendiamintetraessigsäure- ■

dihydrat 0,040

p-Hydroxybenzoesäuremethylester 0,100

(als Konservierungsmittel)

p-Hydroxybenzoesäurepropylester - ■" _ 0,030 (als Konservierungsmittel)

Hierbei wird das Natriumsalz in einer begrenzten Menge an sterilem Wasser gelöst, und nach dem Einstellen eines Pu-Wertes von etwa 7 werden die restlichen Komponenten zugegeben. Schliesslich wird mit Wasser zu.100 ml ergänzt.

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Claims

Paten tansprüche

γ, Bis-tri jodisophthalsäuremonoarnide der allgemeinen Formel (I J

πλπτι . "

COOH

R₁ /Rv^--H₁ R₁ { 4

CO-Ii — CH —{■ C 4-^GH — ^ll

Λ /

-IIHCOIT-R₉

J R₃

(D

t und deren Salze und aliphatLs ehe Ester, wobei R ein Wasserstoff atom oder ein ITiederalkyl- oder lliederalkoxyrest ist, mit der Massgabe, dass nicht mehr als 3 R-Reste einen ITiederalkoxyrest darstellen, R-, ein ΐ/asserstofiatom oder einen Niederalkylrest, Ro einen Alleylrest, eine Phenylgruppe,substituierte Phenylgruppe öder einen Aralkylrest, R, ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest und η den Uert 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 bedeuten.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass * R und R-j^ ein V/asserstoffatom bedeuten.
3. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R, R₁ und R-z ein tfass erst off atom bedeuten und Rp eine Hethylgruppe ist.
4-. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass R und R^ ein Wasserstoffatom und Rg und R, eine Methylgruppe bedeuten.

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5. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4» dadurch gekennzeichnet, dass η den V:ert C hat. . .
6. Verbindungen nach Anspruch 1 bis 4_f dadurch gekennzeichnet, dass η den V/ert 1 hat.
7. I.'atriumsalze der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6.
8. K-Hethylglucocaminsalze der Verbindungen nach Anspruch 1 bis 6.
9. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formol (J^ dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der 'allgemeinen Formel (ll)

CTiH COOH

CH — H-CO—¹^ >*—lllL· (II)

in der R, R₁ und η die vorgenannte Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (ill) oder (iv)

R₉ - Ii = C = 0 R₉-N-CO-X

^c . oder < -ι-

^R3 (III) (IV)

in der R₂ und H, die vorgenannte Bedeutung haben und X ein Halogenatom ist, umsetzt.

10, Vervendung der Verbindungen der allgemeinen Formel (i) in Eontgenkontrastmitteln.

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■; . BAD