DE2027832B2 - Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat - Google Patents

Description

0OC-CH-CH₂SH

dadurchgekennzeichnet, daß man Thiamphenicol-glycinathydrochlorid mit einer stöchiometrischen Menge Dicyclohexylamin in Dimethylformamid umsetzt, das ausgefällte Dicyclohexylammoniumhydrochlorid abfiltriert, der Lösung die stöchiometrische Menge Acetylcystein zusetzt und das gebildete Thiamphenicol-glycinatacetylcysteinat ausfällt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Fällmittel Chloroform oder Äthyläther verwendet.

Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat ist eine Verbindung von großem therapeutischen Wert, da es in sich die starke schleimlösende Wirkung von Acetylcystein und die antibakterielle Wirksamkeit von Thiamphenicol-glycinat vereinigt, überraschenderweise ist die antibakterielle Wirksamkeit um 20 bis 50% größer als die von Thiamphenicol-glycinat (GB-PS 10 64970).

Gemäß dem bekannten Verfahren wird Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat dadurch hergestellt, daß Thiamphenicol-glycinat mit Acetylcyslein in einem organischen Lösungsmittel, vorzugsweise Methylalkohol, umgesetzt und die Lösung getrocknet wird.

In der Praxis ergeben sich infolge der beschrankten Stabilität von Thiamphenicol-glycinat, die dessen Aufbewahrung und Handhabung erschweren, große Schwierigkeiten.

Es erschien daher zweckmäßig, an Stelle von Thiamphenicol-glycinat eines seiner stabilen Säureadditionssalze zu verwenden.

Jedoch ergaben in dieser Richtung durchgeführte Versuche, nämlich Thiamphenicol-glycinat-hydrochlorid mit Acetylcystein gemäß dem bekannten Verfahren in einem organischen Lösungsmittel und in Anwesenheit einer tertiären Base, wie Pyridin, Trimethylamin, umzusetzen, unbefriedigende Resultate in bezug auf die erzielte Ausbeute.

Demgegenüber läßt sich nach dem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung Thiamphenicol-glycinatacetylcysteinat industriell in hohen Ausbeuten herstellen.

Das Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat wird mit einem Fallmittel aus der Lösung ausgefällt.

Geeignetes Lösungsmittel für die Reaktion zwischen Thiamphenicol-glycinat-hydrochlorid und Dicyclohexylamin ist Dimethylformamid, das imstande ist, das Thiamphenicol - glycinat - hydrochlorid, Dicyclohexylamin, Acetylcystein und Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat in Lösung zu bringen, jedoch auf Dicyclohexylammonium-hydrochlorid keine oder nur eine geringe Lösungswirkung besitzen. Es wurde auch gefunden, daß beim Arbeiten mit Dimethylformamid als Lösungsmittel Chloroform und Äthyläther geeignete Fällmittel sind. Die Ausfällung des Endproduktes erfolgt schneller und vollständiger, wenn die Mischung auf O" C oder noch tiefere Temperaturen abgekühlt wird.

Das Dicyclohexylamin wird leicht durch Zersetzung des Dicyclo-hexylamrnoniumhydrochlorids gewonnen und dem Verfahren wieder zugeführt. Die Ausbeuten betragen etwa 80 bis 90%.

Beispiel

Einer Lösung von 2 kg (4,45 Mol) i)( + )Threo-1 - (p - methylsulfonylphenyl) - 2 - dichloracetamid-3-aminoacetoxy-1 - propanolhydrochlorid, gelöst in 81 Dimethylformamid, wird unter Vermischen 0,805 kg (4,45 Mo!) Dicyclohexylamin zugesetzt.

Nach 30minütigem Mischen wird das ausgefällte Dicyclohexylammoniumhydrochlorid abfiltriert und mit 21 Dimethylformamid gewaschen. Der so erhaltenen Dhnethylformamidlösung werden unter Vermischen 0,726 kg (4,45 Mol) Acetylcystein zugesetzt, und wenn dieses vollständig gelöst ist, werden 281 Chloroform zugefügt. Die Mischung wird auf OC abgekühlt, der Niederschlag abfiltriert und nach Waschen mit absolutem Äthylalkohol getrocknet.

Es werden 2,1kg i>( + )Threo-l-(p-methylsulfonylphenyl)-2-dichloracetamid-3-aminoacetoxy-1 -propanol-acetylcysteinat erhalten, was einer Ausbeute von 82%'entspricht; Fp. 158 bis 159 C (Zers); [«]/ = +15,3"(C = 1,5 in H₂O).

Analyse.

Berechnet .
gefunden ..

N 7,29, Cl 12,3, S 11,12%;
N 7,19. Cl 12,3 S !1,09%.

Claims (1)

1. Patentansprüche: 1. Verfahren zur Herstellung von Thiamphenicol-glycinat-acetylcysteinat der Formel

   CH₃SO₂-^

   NHCOCHCl₂

   CH₂O-CO-CH₂-NH₃'

   D-threo

   NHCOCH₃