DE2011981A1 - Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotieums - Google Patents

Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotieums

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DE2011981A1
DE2011981A1 DE19702011981 DE2011981A DE2011981A1 DE 2011981 A1 DE2011981 A1 DE 2011981A1 DE 19702011981 DE19702011981 DE 19702011981 DE 2011981 A DE2011981 A DE 2011981A DE 2011981 A1 DE2011981 A1 DE 2011981A1
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methylene chloride
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DE19702011981
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Annemarie Dr. Binningen; Harri Eugen Dr. Therwil; Closse (Schweiz)
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Sandoz AG
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Sandoz AG
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    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Description

2011&81
Dr. Annemarie Glosse
Dr. Eugen Harri
THERWIt' . Gase 10-3056
Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibioticums
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibioticums, das nachstehend mit SL 5564 bezeichnet wird.
Erfindungsgemäss gelangt man zu dem neuen Antibioticum SL 5364, indem man einen neuen Stamm der Pilzspecies
Sepedonium chrysospermum auf oder in einem Nährmedium
züchtet und das Antibioticum aus der Fermentationsbrühe und dem Myeel auf an sich bekannte Weise, z.B. durch
Extraktion oder Adsorption, isoliert und reinigt.. *
Der neue, erfindungsgemäss verwendete Stamm S 3364von Sepedonium chrysospermum wurde aus einer in England gefundenen Erdprobe isoliert und eine Probe davon beim
United States Departement of Agriculture (Northern
Utilization Research and Development Division), Peoria, 111., USA, deponiert» . ^
- 2 - 10-5056
Der neue Stamm der pilzspecles Sepedonium chrysospermum wächst auf einem Glueose-Malzextrakt-Hefeextrakt-Pepton-Agar bei 18 - 27° und bildet filziges, weisses bis beiges Luftmycei. Die Rückseite der1 Kolonie zeigt eine rotbraune Verfärbung des Substrats. Aeltere Kolonien bilden ein helles, klares Exsudat.Die Lufthyphen sind unregelmässig verzweigt, septiert, 5,0-5,5 yu im Durchmesser, blass orange gefärbt und in einer dünnen Schicht auf der Oberfläche des Agars ausgebreitet. Die Konidiophoren sind nicht scharf von den vegetativen Hyphen unterschieden, sie sind einfach oder geteilt, hyalin, meist septiert, unter dem Septum verdickt und haben einen Durchmesser von 4,0-4,5/1. Zwei Sporentypen werden gebildet: (i) dünnwandige ellipsoide oder birnenförmige Konidien, locker an den Enden langer Verzweigungen gruppiert, 9,0-11,0 χ 4,5-6,0/i, hyalin,
(ii) dickwandige Chlamydosporen-ähnliche Konidien, kugelförmig, deutlich warzig, mit grossen Oeltropfen, 11,5-16,0/1 Durchmesser, hell cadmiumfarbig, einzeln an Seitenverzweigungen.
009839/2305
; V 3 - 10-5056
Der neue Stamm der Pilzspecies Sepedonium chrysospermum · lässt eich auf vielerlei Nährböden, die die üblichen Nähr- ' stoffe enthalten« züchten. So verwendet ein solcher Stamm die für kohlenstoffheterotrophe Organismen Üblicherweise benutzten Nährstoffe, beispielsweise Glucose, Stärke, Dextrin, Lactose, Rohrzucker usw. als Kohlenstoffquelle, organische und anorganische, stickstoffhaltige Verbindungen, wie Trypton, Hefe- oder Fleischextraktei Ammoniumehlorid, Ammoniumnitrat, Aminosäuren usw. als Stickstoffquelle, so- | wie die Üblichen Mineralsalze und Spurenelemente.
Das neue Antibioticum kann man in der Weise herstellen, dass ein flüssiges Nährmedium mit einer Mycelsuspension des neuen Stammes yon.,Sepedonium chrysospermum beimpft und die Kultur bei l8° inkubiert wird. Die Züchtung kann unter aeroben Bedingungen in einer Oberflächenkultur oder submers unter Schütteln oder in Permentern mit Begasung durch Luft oder Sauerstoff unter Rühren erfolgen. Sobald nach etwa 8 fa- d gen eine maximale Menge an Antibioticum produziert worden ist, wird filtriert und das Antibioticum durch extraktive oder adsorptive Arbeitsmethoden auf an sich bekannte Weise aus der mycelfreien Kulturlösung und dem zuvor mechanisch zerstörten Mycel gewonnen.
Eine Methode, die sich als vorzugsweise geeignet erwiesen hat, besteht in der mechanischen Zerstörung des von der
- 4 - ~ 10-3056
KuItürbrühe abgetrennten Mycels, der Extraktion einer das Antibioticum aus dem Mycel enthaltenden wässerigen Lösung mit Chloroform und der Extraktion der mycelfreien Kulturlösung mit Essigester, jedoch können auch andere organisehe Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Chloroform, Butylacetat, Methylenchlorid oder Butanol, verwendet werden. Das neue Antibioticum kann aus den Extrakten chromatographisch isoliert werden.
Das neue Antibioticum SL 3364 kann wie folgt charakterisiert werden:
Orangefarbene Kristalle; C « 69,6 %\ H = 5,7 #; 0 ■ 24,2 % Schmelzpunkt I69 - I71 ° C
Spezifische Drehung: [o]J . -3880 (c « 0, 06 in Chloroform)
UV.-Spektrum (Methylenchlorid): λ max.= 243 nm (log B « 1,48),
308,5 nm (log S -161)
38o nm (log£ = 2,10) (Fig. 1)
IR.-Spektrum (Methylenchlorid): u.a. Banden bei 1740, 1717,
I63OJ I603 cm"1 (Fig. 2)
Das neue Antibioticum SL 3364 besitzt insbesondere eine hohe fungistatische Wirkung gegenüber verschiedenen Erregern von Pilzinfektionen. In vitro zeigt sich das neue Antibioticum
009839/2305
3364 besonders wirksam gegen Candida aibicans, Candida ~ tropicalls, Saccharomyees cerevisiae, Histoplasraa capsulatum und Trichophyton mentagrophytes.
Das erfindungsgemäss hergestellte Antibioticum SL y*&\ kann als Arzneimittel allein,und zwar sowohl in öliger Form als auch als Rohkonzentrat oder in entsprechenden Arzneiformen für topicale, orale, entefale oder parenterale Verabreichung verwendet werden. Zwecks Herstellung geeigneter Arzneiformen wird dieses mit anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet z.B.
für Tabletten und Dragees: Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucoselösungen usw. für Injektionspräparate: Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliche OeIe und dergl. (| für Suppositorien: natürliche, oder gehärtete
OeIe, Wachse,- u.a.mehr für Salben: Eulenin, Glycerin, Vaseline,
Paraffinöl u.a.
Zudem können die Zubereitungen geeignete Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss- und Farbstoffe, Atromantien usw. enthalten.
&09&aS/230S
- - ORiGiNALlNSPECTED
- 6 - 10-3056
In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des Verfahrens erläutert, den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben in Celsiusgraden. Die Schmelz- bzw. Zersetzungspunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.
009839/2305
ORIGINAL INSPECTED
-7- 10-5056 ,,
Beispiel:
In einem Fermenter werden 1Ö Liter einer Nährlösung, die pro litter ·.
ho g Cerelose
5 g Trypton
3 NaNO",
1 g K2HPO4
500 mg KCl
500 mg MgSO4 ν? H2O
10 mg FeSO·. · 7 H0O
und . entmineralisiertes Wasser
enthält, mit einer Mycelsuspension des Stammes S 3364 von Sepedonium chrysospermum beimpft und unter Belüftung (II* Luft/Min./L Nährlösung) und unter Rühren (150 Ü./foin.) 8 Tage bei 18° inkubiert. Die Kulturbrühe wird über eine Celite-Vorschwemmschicht filtriert und das Antibioticum aus dem Filtrat mit Essigester extrahiert. Das Mycel wird mit Methanol.im Ultra-Turrax aufgeschlossen, abfiltriert und mit Methanol/VJasser (9:1) gewaschen. Das Methanol destilliert man ab und extrahiert die wässerige Phase mit Chloroform. Die so erhaltenen Rohextrakte werden an mit Salzsäure gewaschenem und getrocknetem Kieselgel Merck (0,05 - Oj2 mm) chromatographiert. Das neue Antibioticum SL 5564 eluiert man mit Chlorofom/Methanol (99:1) und kristallisiert mehrmals aus Methanol um. Man erhält das
0 09839/2305
BAD
- 8 - 10-5056
neue Antibioticum in Form orangefarbener Kristalle vom Schmelzpunkt I69 - I7I0.
Die zur Beimpfung verwendete_ Mycelsuspension wird in zwei Stufen hergestellt. Zuerst züchtet man eine Kultur des ursprünglich isolierten Stammes 8 Tage bei 27° auf einem Agarmedlum der folgenden Zusammensetzung:
20 g Cerelose 20 g Fadenagar
2 g Malzextrakt
2 g Hefe-Extrakt
2 g Pepton
2 g KH2PO4
2 g MgSO4 * 7 H2O
und entmineralisiertes V/asser ad 1 L.
•Diese Kultur wird in der zweiten Stufe 7 Tage bei 27° in dem vorstehend aufgeführten Fermentermedium unter Schütteln inkubiert und sodann die daraus hergestellte Mycelsuspension, wie im Beispiel beschrieben, verwendet.
009833/230

Claims (2)

" Patentansprüche:
1. Pas Antibioticum SL 3364 mit folgenden Charakteristika:
Zusammensetzung: C '= 69,6 $; H = 5,7 #; 0 = 24,2 % Schmelzpunkt: I69 - 1710 C •Spezifische Drehung: [α]* = -388tf (c = 0,06 in Chloroform)
UV.-Spektrum: Maxima bei 2^5 nm (log^'= 1,48)
■508,5^ nm (log£'= 1,61) und
38Ο nm (log£'= 2,10 ) |
(in Methylenchlorid)
IR.-Spektrum: u.a. Banden bei l?40, 1717, l6j0,,.,
1603 cm"1 (in Methylenchlorid).
2. Verfahren zur Herstellung des neuen Antibioticums SL 3364, dadurch gekennzeichnet, dass man den neuen Stamm S 3364 der Pilzspecies Sepedonium chrysospermum in einem Nährmedium züchtet und hierauf das Antibioticum SL 3364 nach an sich bekannten Methoden aus dem Hährmediura und dem Myeel isoliert und reinigt.
3700/SI/im a A if D 0 Z A G
oofsat/23Qi
DE19702011981 1969-03-18 1970-03-13 Verfahren zur Herstellung eines neuen Antibiotieums Pending DE2011981A1 (de)

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