DE1617803A1 - Ein bisher unbekanntes Antibioticum sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Ein bisher unbekanntes Antibioticum sowie ein Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Description
Patentanwälte
Dr.W.Schalk,DipMng.PvWirth
b
b
Dr. V. 5cK:-feclri<owarzik
Dr. P. Weia^olcl, Pr. D. Gudel
SandoZ Äff. jSjiunkfurtlM;,Qr,Eschenheimer S* 39
Dr. P. Weia^olcl, Pr. D. Gudel
SandoZ Äff. jSjiunkfurtlM;,Qr,Eschenheimer S* 39
Basel Gase 100-2265
Ein bisher unbekanntes Antibioticumsowie ein
Verfahren zu dessen Herstellung
Dievorliegende Erfindung; betrifft das neue Antibioticum der
Formel I (siehe Formelblatt), im nachstehenden mit Ovalicin
bezeichnet, sowie ein Verfahren zu dessen Herstellung.
Erfindungsgemäss gelangt man zum Ovalicin, indem man einen
bisher unbekannten Stamm der Pilzspecies Pseudeurotium ovalis
Stolk in einer Nährlösung züchtet und das Antibioticum aus
der Fermentationsbrühe auf an sich bekannte Weise, z.B. durch
Extraktion oder Adsorption, isoliert und reinigt.
Der neue, erfindungsgemäss verwendete Stamm von Pseudeurotium
Gvalis Stolk vfurde aus einer Erdprobe (Rio de Janeiro) isoliert und eine Probe davon beim United States Department of
.Agriculture (Northern Utilization Research and
- 2 - 100-2263
Development Division), Peoria, 111./USA unter der Nummer t
NRRL 3194 deponiert.
Der neue Stamm der Pilzspecies Pseudeurotium ovalis Stolk
entspricht morphologisch den Umschreibungen, wie sie von A.C. Stolk, Antonie van Leeuwenhoek ,21, 1955 und C. Booth,
Mycological Papers No. 83, 19öl# gegeben wurden.
Er wächst bei 27 ° auf Malz-Hefeextrakt-Agar mit einem dichten,
flachen, graurosa Luftmycel. Die kleistokarpen Perithecien
entwickeln sich auf dem Substratmycel und werden vom Luft
mycel bedeckt. Sie sind rund, rotbraun und 9O-I8O/& im Durchmesser.
Die hinfälligen Asci sind 7,5-9 χ β,5-8/£. gross. Sie
enthalten 8 elliptische, glatte und hellbraune bis olivfarbene Ascosporen, die 5,5-Ö.x 3,5-%/i messen. Gleichzeitig
mit der Hauptfruchtform bildet sich die Nebenfruchtform aus,, die Sporotrichum-ähnlich ist.
Für die Herstellung VOn Ovaiicin lassen
sich auch Stämme verwenden, wie sie z.B. durch Selektion oder Mutation unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder
Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Massnahmen, z.B.
durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien aus dem neuen Stamm von Pseudeurotiuia ovalis Stolk
gewonnen Vier den können.. ·
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- 5 - 100-2265
Der neue Stamm von Pseudeurotium ovalis Stalk lässt sich auf
vielerlei Nährböden, die.die üblichen Nährstoffe enthalten,
züchten. So verwendet ein solcher Stamm die für kohlenstoff-.heterotrophen
Organismen.üblicherweise benutzten Nährstoffe, ■
beispielsweise Glucose, Stärke, Dextrin, Lactose, Rohrzucker' usw. als Kohlenstoffquelle, organische und anorganische,
stickstoffhaltige Verbindungen, wie Pepton. Hefe- oder-Fleisch-.
extrakte, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Aminosäuren usw.
.als Stickstoff quelle sowie die üblichen Mineralsalze und Spurenelemente.
... ; .
Vorzugsweise wird ein flüssiges- Nährmedium mit Konidien oder
Mycel des.neuen Stammes von Pseudeurotiüm ovalis beimpft. Die
Züchtung erfolgt beispielsweise unter aeroben Bedingungen in einer Oberflächenkultur oder aber submers unter Schütteln oder
in Permentern mit Begasung durch Luft oder Sauerstoff unter Rühren. Die Bebrütungstemperatur kann 20 bis 350C betragen.
Vorzugsweise liegt aber die Temperatur zwischen 25 und 3Q°C
bei einem pH von 5-7, wobei die Kultur während 4 bis ip Tagen
inkubiert wird." -
Zur Isolierung von Övalicin hat sich insbesondere
die Extraktion des Kulturfiltrates mit AethylenchlOrid bewährt,
jedoch können auch andere organische Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Essigester, Butylacetat, Chloroform oder
p.utenol· verwendet werden. Anschliessend werden die Extrakte
vorrt Lösungsmittel befreit, z.B. durch Destillation, und der
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Rückstand zur Isolierung des gewünschten Antibioticums auf
chromatographischem Wege an adsorbierenden Mitteln, wie aktivierte Tonerde, Kieselgel, Magnesiumsilikat und dgl.
oder mittels Gegenstromverteilung gereinigt.
Ovalicin kann wie folgt charakterisiert werden: Ovalicin ist ein farbloses, kristallines Neutralprödukt der Summenformel
p11O,-, mit dem Schmelzpunkt 89-92° und der spezifischen
20
Drehung [<x]D = -117° (c = 0,40 in Chloroform). Strukturformel von Ovalicin: siehe Formelblatt.
Drehung [<x]D = -117° (c = 0,40 in Chloroform). Strukturformel von Ovalicin: siehe Formelblatt.
UV.-Spektrum: Maximum bei 284,5 ry*-(logC"= 1,65) und starke
Endabsorption bei 210-mAClogf« 2,1) (in= Methanol)
(Fig. 1)
IR.-Spektrum: Banden bei 5500, ca. 3000, 1725, 1600, 1460,
IR.-Spektrum: Banden bei 5500, ca. 3000, 1725, 1600, 1460,
1590, 1120, 1040, 1050, 1000, 970, 880, 840 cm"1
(in Methylenchlorid) (Fig. 2)
Ovaliein zeigt eine hohe cytostatische Wirksamkeit und kann
zur therapeutischen Bekämpfung von Tumorerkrankungen und von
Krankheiten, die mit unerwünschten Immunitätsreaktionen einhergehen, an Mensch und Tier verwendet werden. Diese Wirkung
wird durch die Hemmung der Vermehrung von Tumorzellen (Zellen des Mäuse-Mastocytoms P-815) in vitro bestimmt, die sich in geeigneter
Nährlösung innert 40 Stunden auf das vier- und fünffache der Ausgangszahl vermehren. Die DE-50 (Konzentration, welche die
Vermehrung um 50 # hemmt) von Ovalicin ist 10~" g/ml.
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- 5 - - '■ ■ . ■ 100-2265
Ovalioln besitzt auch eine spezifisch amö- ]
bostatische Wirkung, insbesondere gegen Entamöba histolytica.
Die akute Toxizität von Ovalicin bei der weissen Maus ist
DL-50 Ξ>ΐ6θ mg/kg i.p, Schliesslich weist das neue Anti-"
bioticum eine bedeutende antivirale Aktivität auf. Das erfindungsgemäss hergestellte Antibioticum SL Ι84β
kann als Arzneimittel allein, und zwar "sowohl in reiner kristalliner oder amorpher Form als auch als Rohkonzentrat
oder in entsprechenden Arzneiformen für orale, enterale oder parenterale Verabreichung verwendet werden.Die Dosierung
der verfahrensgemass hergestellten Verbindung beträgt 50 bis 1000 mg pro Tag.
Zwecks Herstellung geeigneter Arzneimittel wird dieses mit
anorganischen oder organischen, pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verarbeitet. Als Hilfsstoffe werden verwendet
z.B. ...""■ für Tabletten und Drageesj Milchzucker, Stärke, Talk,
Stearinsäure usw. für Sirupe: Rohrzucker-, Invertzucker-,
Glucöselösungen u.a.' für Injektionspräparate; Wasser, Alkohole, Glycerin,
pflanzliehe OeIe und ,dergl.
für SuppOsitorien; natürliche oder gehärtete OeIe,
Wachse u.a.. mehr.
Zudem können die Zubereitungen geeignete KonservierungS'-,
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Stabilisierungs-j Netzmittel, Lösungsvermittler, Süss-
und Farbstoffe, Aromantien usw. enthalten. In dem nachfolgenden Beispiel, welches die Ausführung des
Verfahrens erläutert,. den Umfang der Erfindung aber in keiner Weise einschränken soll, erfolgen alle Temperaturangaben
in Celsiusgraden. Die Schmelzpunkte sind auf dem Kofler-Block bestimmt.
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100-2265
OCH.
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- 8 - 100-2265
Beispiel; .
In einem Fermenter v/erden 100 Liter einer Nährlösung, die pro Liter 20 g Glucose, 2 g Malzextrakt (Schweiz.'Ferment AG),
2 g Bacto-Yeast-Extrakt, 2g Pepton", 2 g KH^PO^, 2 g MgSO^ *
THpO und 'entmineralisiertes Wasser ad 1000 ml enthält, mit
10 Liter einer Vorkultur von Pseudeurotium ovalis, Stamm NRRL 3194, angeimpft und unter Belüftung (75 Liter/Min.) und Rühren
(150 Umdrehungen/Min.) 111 Stunden bei 27°"inkubiert. Die Kulturbrühe wird filtriert und das Filtrat vom pH 5--o
mit dreimal 50 Liter Aethylenchlorid extrahiert. Der Aethy- ..
lenchlorid-Extrakt wird einmal mit 5 Liter Wasser gewaschen,
über MgSO^ getrocknet und nach Filtration in Vakuum zur
Trockne gebracht. Der Rückstand wird an 300 g Kieselgel
(Merck 0,2 - 0,5 mm) chromatographiert. Zur Elution wird Chloroform-Methanol (99,5 : 0,5) verwendet (Fraktionsgrösse
100 ml). Die Fraktionen 28-39 geben aus Aether-Pentan färbloses,
kristallines Ovalicin vom Schmelzpunkt 89-92°. . Die 10 JLiter Vorkultur von Pseudeurotium ovalis v/erden mit
der gleichen, Nährlösung und unter den gleichen Umweltsbedingungen,
wie das obige Beispiel angibt, hergestellt.
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Claims (3)
1. Das neue Antibioticum der Formel I (siehe Formelblatt),
im nachstehenden mit Ovalicin bezeichnet*
2. Verfahren zur Herstellung des neuen Antibioticums der
Formel I (siehe Formelblatt), im nachstehenden mit Ovalicin
bezeichnet, dadurch gekennzeichnet, dass man den Stamm NRRL >194 der Pilzspecies Pseüdeurotium ovalis Stolk oder seine
Mutanten in einer Nährlösung züchtet und hierauf Ovalicin aus der Nährlösung isoliert.
3. Arzneimittel, dadurch gekennzeichnet, dass es das neue
Antibioticum der Formel I (siehe Formelblatt), im nachstehenden
mit Ovalicin bezeichnet, enthält.
Patentanwalts
00983 6/2271
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