AT350716B - Verfahren zur herstellung neuer antibiotika - Google Patents
Verfahren zur herstellung neuer antibiotikaInfo
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Description
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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung der neuen Antibiotika S 7481/F-l der Formel
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und S 7481/F-2.
Erfindungsgemäss gelangt man zu den neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2, indem man einen Stamm der PilzspeciesTrichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai auf oder in einem Nährmedium züchtet, die neuen Antibiotika aus der Fermentationsbrühe auf an sich bekannte Weise durch extraktive und/oder adsorptive Arbeitsmethoden isoliert und hierauf chromatographisch oder mittels Gegenstromverteilung reinigt.
Der neue erfindungsgemäss verwendete Stamm der Pilzspecies Trichoderma polysporum wurde aus einer in Norwegen gefundenen Erdprobe isoliert und eine Kultur davon beim United States Department of Agriculture (Northern Research and Development Division), Peoria, Ill., USA unter der Nummer NRRL 8044 deponiert.
Der neue Stamm NRRL 8044 von Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) Rifai wächst auf 2% Malzextraktagar zwischen 6 und 33 , das Wachstumsoptimum liegt um 240, wo in 12 Tagen 40 bis 54 mm im Durchmesser messende, reinweisse, oberflächlich samtartige und ungefältelte Kolonien gebildet werden. Bei der höchsten, noch gutes Wachstum erlaubenden Temperatur (330) wird hingegen überhaupt kein Luftmycel, dafür eine sehr stark gefältelte Kolonie gebildet. Mit zunehmender Kulturtemperatur bildet sich an der Kolo-
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Agar diffundiert.
Zur Bildung der Konidiophoren, welche sowohl zerstreut, als auch in dichteren Gruppen, vor allem aber am Kulturgefässrand stehen, benötigt der neue Stamm von Trichoderma polysporum bei 240 auf Malzextraktagar 15 bis 20 Tage. Die Morphologie der Nebenfruchtform weicht in einigen Merkmalen geringfügig von der Beschreibung für diese Art ab (M. A. Rifai 1969 : A Revision of the genus Trichoderma in Mycologi-
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116).3, 8 p., während für die Art 4 bis 6, 3 angegeben sind. Die Phialiden des neuen Stammes von Trichoderma polysporum sind, insbesondere am Ende ihrer Entwicklung, lang ausgezogen, was für diese Art atypischist.
Schliesslich sind die Konidien etwas kleiner als dies in der Artbeschreibung angegeben ist, nämlich 2, 0 bis
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NRRL 8044 bildet unter allen genannten Kulturbedingungen keine echten Chlamydosporen.
Der neue Pilzstamm NRRL 8044 lässt sich auf vielartigen Nährböden, die die üblichen Nährstoffe für Pilze enthalten, züchten. So verwenden diese Stämme die für die kohlenstoffheterotrophen Organismen üblicherweise verwendeten Nährstoffe, z. B. Saccharose, Glucose, Maltose, Lactose, Stärke, Malzextrakt als
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Kohlenstoffquelle, organische und anorganische stickstoffhaltige Verbindungen, wie Cornsteep, Sojapepton,
Hefe- oder Fleischextrakte, Natriumnitrat, Ammoniumsulfat, Ammoniumnitrat, Aminosäuren usw., als
Stickstoffquelle sowie die üblichen Mineralsalze und Spurenelemente.
Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 kann man in der Weise herstellen, dass ein flüssiges
Medium mit einer Konidien- und Mycelsuspension des Stammes NRRL 8044 beimpft und die Kultur 11 bis
18 Tage, vorzugsweise 13 Tage, bei 25 bis 30 C, vorzugsweise bei 27 C, und bei einem pH-Wert von 4, 3 bis 6, 2, vorzugsweise von 5, 6 in einem Stahlfermenter unter Rühren (170 Umdrfinin) und Belüftung (l l Luftfinin ; 1 Nährlösung) inkubiert wird.
Sobald eine maximale Menge an Antibiotika produziert ist, werden diese aus der Kulturbrühe durch ex- traktive und/oder adsorptive Methoden auf an sich bekannte Weise gewonnen.
Eine Methode, die sich als zweckmässig erwiesen hat, besteht in der Extraktion der bei der Züchtung des Pilzstammes NRRL 8044 erhaltenen Kulturbrühe mit Hilfe eines mit Wasser nicht mischbaren Lösung- mittels, gegebenenfalls nach vorhergehender mechanischer Zerkleinerung. Als Lösungsmittel kommen in
Frage vorzugsweise Äthylenchlorid, jedoch können auch Chloroform, Essigester, Methylenchlorid oder Bu- tylacetat verwendet werden. Die organische Phase wird abgetrennt, getrocknet und eingedampft. Der Rück- stand wird chromatographiert, vorzugsweise mit einer Methanollösung an Sephadex LH-20, wobei die gegen
Aspergillus niger aktiven Fraktionen vereinigt und nochmals an Aluminiumoxyd mit Toluol, dem 10 bis 50% Äthylacetat zugesetztwerden, chromatographiert werden. Die Erkennung der Aktivstoffe erfolgt wieder durch
Aktivitätsprüfung gegen Aspergillus niger.
DieReinigung der beiden Antibiotika erfolgt durch erneutes Chro- matographieren.
Für die Herstellung der neuen Antibiotika lassen sich auch Stämme verwenden, wie sie z. B. durch Se- lektion oder Mutation unter der Einwirkung von Ultraviolett- oder Röntgenstrahlen oder durch Anwendung anderer Massnahmen, z. B. durch Behandlung von Laboratoriumskulturen mit geeigneten Chemikalien ge- wonnen werden können.
Die neuen Antibiotika S 7481/F-l und S 7481/F-2 zeichnen sich durch interessante chemotherapeutische und pharmakologische Eigenschaften aus und können daher als Heilmittel verwendet werden. So hemmen beide Antibiotika das Wachstum von Aspergillus niger. Insbesondere zeichnet sich die Substanz S 7481jE-1 durch eine immunosuppressive Wirkung aus. Sowohl S 7481/F-l als auch S 7481/F-2 zeigen zudem entzün- dungshemmende Eigenschaften. Hervorzuheben ist, dass die beiden Antibiotika zytostatisch wenig aktiv sind.
Die immunosuppressive Wirkung von S 7481/F-1 kann wie folgt gezeigt werden : a) Lokale Hämolyse im Gel in vitro, Jerne-Test :
Die Hemmung der Hämolysenhöfe in % gegenüber Kontrollen beträgt bei einer Dosis von 2 x 60 mg/kg
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o.99, 5%. Es wird sowohl die Bildung von Immunoglobulin M- wie auch von Immunoglobulin G-Antikör- pern gehemmt. b) Hämagglutinationstest (HAT) an der Maus :
Erfasst werden die gegen Schaferythrozyten gebildeten Antikörper. Die Hemmung wird im suppressi-
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00c) Hauttransplantationstest bei der Maus :
Bei H-2 histoinkompatiblen Mäusen wird die Überlebenszeitverlängerung des Hauttransplantates ge- genüber unbehandelten Kontrolltieren nach einer Dosis von 10 x 200 mg/kg p. o. knapp signifikant verlängert : zirka 16 Tage länger als Kontrollen. d) Experimentelle allergische Enzephalomyelitis (EAE) an der Ratte :
Die experimentell hervorgerufenen Nervengewebsschädigungen, die bei unbehandelten Kontrolltieren
8 von 10 Tieren lähmte, ergab bei der gleichen Anzahl Versuchstieren, die mit 13 x 25 mgtkg i. p. behandelt worden sind, einen 100% igen Schutz. e) Oxazolon-Test an der Maus :
Die Abnahme der Ohrschwellung wird als suppressiver Index (SI) ausgedrückt ;
SI = 0, 6 nach
6 x 75 mg/kg p. o. f) Zytopenien im Knochenmark und Blut :
Die hohe orale Gabe von 6 x 500 mg,. -kg zeigt keine signifikante Depression der blutbildenden Zellen im Knochenmark und keine Leukopenie im Blut am 1., 3. und 7. Tag nach der letzten Substanzver- abreichung.
Auf Grund ihrer immunosuppressiven Wirkung kann die Verbindung S 7481/F-1 zur Prophylaxe und Behandlung von Krankheiten, die mit der Beeinflussung der Abwehrreaktion im negativen Sinn zusammenhän- gen, angewandt werden.
Die neuen Antibiotika S 7481/F-1 und S 7481/F-2 besitzen ebenfalls eine Arthritis-hemmende Wirkung.
So wirken sie z. B. im Freund-Adjuvans-Arthritis-Latenzzeitversuch an der Ratte in Dosen von zirka
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<tb> 1992 <SEP> 2843. <SEP> 2617 <SEP> 125. <SEP> 6412 <SEP> 225
<tb> 2745 <SEP> 1740. <SEP> 2343 <SEP> 76.
<SEP> 8994 <SEP> 20
<tb> 2785 <SEP> 1681. <SEP> 6486 <SEP> 74. <SEP> 3102 <SEP> 165
<tb> 3027 <SEP> 1327. <SEP> 1484 <SEP> 58. <SEP> 6455 <SEP> 187
<tb> 3042 <SEP> 1305. <SEP> 1757 <SEP> 57. <SEP> 6745 <SEP> 223
<tb> 3047 <SEP> 1297. <SEP> 8515 <SEP> 57. <SEP> 3509 <SEP> 253
<tb> 3051 <SEP> 1291. <SEP> 9921 <SEP> 57. <SEP> 0920 <SEP> 40* <SEP>
<tb> 3091 <SEP> 1248. <SEP> 0468 <SEP> 55. <SEP> 1501 <SEP> 844
<tb> 3159 <SEP> 1133. <SEP> 7890 <SEP> 50. <SEP> 1011 <SEP> 172
<tb> 3184 <SEP> 1097. <SEP> 1679 <SEP> 48. <SEP> 4828 <SEP> 566
<tb> 3189 <SEP> 1089. <SEP> 8437 <SEP> 48. <SEP> 1592 <SEP> 276
<tb> 3239 <SEP> 1016. <SEP> 6015 <SEP> 44. <SEP> 9227 <SEP> 206
<tb> 3305 <SEP> 919. <SEP> 9218 <SEP> 40. <SEP> 6505 <SEP> 158
<tb> 3327 <SEP> 837. <SEP> 6953 <SEP> 39. <SEP> 2264 <SEP> 192
<tb> 3332 <SEP> 880. <SEP> 3710 <SEP> 33.
<SEP> 9028 <SEP> 222
<tb>
<Desc/Clms Page number 5>
Tabelle (Fortsetzung)
EMI5.1
<tb>
<tb> Adresse <SEP> Frequenz <SEP> (Hz) <SEP> 6 <SEP> (ppm) <SEP> Intensität
<tb> 3357 <SEP> 843.7500 <SEP> 37. <SEP> 2845 <SEP> 167
<tb> 3363 <SEP> 834. <SEP> 9609 <SEP> 36. <SEP> 8961 <SEP> 30 <SEP> * <SEP>
<tb> 3380 <SEP> 810. <SEP> 0585 <SEP> 35. <SEP> 7957 <SEP> 567
<tb> 3387 <SEP> 799. <SEP> 8046 <SEP> 35. <SEP> 3426 <SEP> 304
<tb> 3411 <SEP> 764. <SEP> 6434 <SEP> 33.7891 <SEP> 182
<tb> 3449 <SEP> 703. <SEP> 9843 <SEP> 31. <SEP> 3294 <SEP> 167
<tb> 3454 <SEP> 701. <SEP> 6601 <SEP> 31. <SEP> 0057 <SEP> 518
<tb> 3475 <SEP> 670. <SEP> 8984 <SEP> 29. <SEP> 6464 <SEP> 544
<tb> 3478 <SEP> 666. <SEP> 5839 <SEP> 29. <SEP> 4522 <SEP> 179
<tb> 3486 <SEP> 654. <SEP> 7851 <SEP> 28. <SEP> 9343 <SEP> 310
<tb> 3543 <SEP> 571. <SEP> 2890 <SEP> 25. <SEP> 2447 <SEP> 287
<tb> 3549 <SEP> 562.
<SEP> 5000 <SEP> 24. <SEP> 8563 <SEP> 631
<tb> 3553 <SEP> 556. <SEP> 6406 <SEP> 24. <SEP> 5974 <SEP> 843
<tb> 3566 <SEP> 537. <SEP> 5076 <SEP> 23. <SEP> 7559 <SEP> 1000
<tb> 3574 <SEP> 525. <SEP> 8789 <SEP> 23. <SEP> 2381 <SEP> 762
<tb> 3582 <SEP> 514. <SEP> 1601 <SEP> 22. <SEP> 7202 <SEP> 58 <SEP> * <SEP>
<tb> 3596 <SEP> 493. <SEP> 6523 <SEP> 21. <SEP> 8140 <SEP> 606
<tb> 3607 <SEP> 477. <SEP> 5390 <SEP> 21. <SEP> 1020 <SEP> 231
<tb> 3622 <SEP> 455. <SEP> 5664 <SEP> 20. <SEP> 1310 <SEP> 165
<tb> 3628 <SEP> 446. <SEP> 7773 <SEP> 19. <SEP> 7427 <SEP> 254
<tb> 3645 <SEP> 421. <SEP> 8750 <SEP> 18. <SEP> 6422 <SEP> 285
<tb> 3650 <SEP> 414. <SEP> 5507 <SEP> 18. <SEP> 3186 <SEP> 314
<tb> 3654 <SEP> 408. <SEP> 6914 <SEP> 18. <SEP> 0597 <SEP> 278
<tb> 3659 <SEP> 402. <SEP> 8320 <SEP> 17. <SEP> 8007 <SEP> 277
<tb> 3674 <SEP> 379. <SEP> 3945 <SEP> 16.
<SEP> 7651 <SEP> 224
<tb> 3689 <SEP> 359. <SEP> 8867 <SEP> 15. <SEP> 8588 <SEP> 202
<tb> 3751 <SEP> 222. <SEP> 6562 <SEP> 9. <SEP> 8389 <SEP> 139
<tb> 3933 <SEP> 0. <SEP> 0000 <SEP> 0. <SEP> 0000 <SEP> 111 <SEP> = <SEP> Tetramethylsilan <SEP>
<tb>
Claims (1)
- * Registrierte Signale von CDCI, und höheren Rauschspitzen PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung zweier neuer Antibiotika S 7481/F-l der Formel <Desc/Clms Page number 6> EMI6.1 sOwieS7481/F-2, dadurch gekennzeichnet, dass man den neuen Stamm NRRL 8044 der Pilzspecies Trichoderma polysporum (Link ex Pers.) in einem Nährmedium züchtet und sodann die Antibiotika aus dem Nährmedium isoliert und reinigt.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH1404374A CH603790A5 (en) | 1974-10-21 | 1974-10-21 | Antibiotics S 7481-F-1 and 2 |
| AT971876 | 1976-09-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ATA678876A ATA678876A (de) | 1978-11-15 |
| AT350716B true AT350716B (de) | 1979-06-11 |
Family
ID=4397462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| AT678876A AT350716B (de) | 1974-10-21 | 1976-09-14 | Verfahren zur herstellung neuer antibiotika |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| AT (1) | AT350716B (de) |
| CH (1) | CH603790A5 (de) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CZ278863B6 (en) * | 1992-09-07 | 1994-07-13 | Galena | Medicinal preparations with n-methylated cyclic undecapeptides |
| US6423233B1 (en) | 2000-08-15 | 2002-07-23 | Biogal Gyogyszergyar Rt. | Purification process |
-
1974
- 1974-10-21 CH CH1404374A patent/CH603790A5/de not_active IP Right Cessation
-
1976
- 1976-09-14 AT AT678876A patent/AT350716B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATA678876A (de) | 1978-11-15 |
| CH603790A5 (en) | 1978-08-31 |
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