DE19935694A1 - Reduktive Methylierung von Aminen im statischen Mikromischer - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise aliphatischen, allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Methylierungsreagenzien.

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise von aliphatischen, allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Me­ thylierungsreagenzien.

Die reduktive Methylierung ist in der organischen Chemie eine häufig durchgeführte Reaktion. Der erste Schritt dieser Reaktion besteht in der Reaktion eines Amins mit Formaldehyd. Das als Zwischenprodukt ent­ stehende Imin wird anschließend reduziert. Die Reduktion kann kataly­ tisch mit Wasserstoff (Organikum, S. 475, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg und Leibzig, 1996; Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) oder chemisch mit komplexen Hydriden (G.W. Gribble, C.F. Nutaitis, Synthesis (1987), 709) durchgeführt werden. Beide Reaktionen sind nicht ohne besondere Sicherheitsmaßnahmen in den technischen Maßstab zu überführen.

Eine andere sehr bekannte Reaktion ist die Leukart-Wallach-Reaktion (Organikum, p. 534, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg and Leipzig, 1996). Hierbei werden Amine mit Carbonylverbindungen durch Ameisensäure reduktiv umgesetzt. Nachteil dieser Reaktion ist, daß hö­ her alkylierte Amine als Nebenprodukte entstehen und unter stark sau­ ren Bedingungen mit 85%iger Ameisensäure im Überschuß gearbeitet werden muß.

Eine Variante dieser Reaktion ist die Eschweiler-Clarke-Reaktion, die sich gut zur Permethylierung von Aminen eignet (Jerry March, Advan­ ced Organic Chemistry 3^rd Ed. (1985) 799-800, John Wiley & Sons, New York).

Aus der Literatur ist weiterhin eine Reaktion bekannt, in der Salze der phosphorigen Säure als Reduktionsmittel verwendet werden (Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984). Nachteil dieser Reaktion ist, daß mit stark ätzender phosphoriger Säu­ re, welche mit Natronlauge auf pH 5-9 abgestumpft wird, und mit Formaldehyd, das als kanzerogen eingestuft ist, gearbeitet werden muß.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfach und preiswert durchführbares Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen zur Verfügung zu stellen, von dem möglichst keine Umweltgefährdung ausgeht. Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es auch, ein einfach und preiswertes Verfahren zur Her­ stellung von N-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin zur Verfügung zu stellen.

Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur reduktiven Me­ thylierung von primären und sekundären Aminen, indem

• a) aus 30%iger phosphoriger Säure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH₂PO₃-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit
• b) einem organischen Amin, oder dessen Hydrochlorid, -bromid,- oder -jodid, vorzugsweise einem aliphatischen, allylischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung,
• c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gegebe­ nenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.

Bei dem im Verfahren verwendeten Mikroreaktor handelt es sich um ei­ nen temperierbaren miniaturisierten Durchflußreaktor, mit dessen Hilfe das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann.

Vorzugsweise handelt es sich um einen miniaturisierten Durchflußre­ aktor, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufwei­ sen.

Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch verfolgt.

Zur Durchführung des Verfahrens wird die Durchflußrate im Mikroreak­ tor so eingestellt, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der maximalen Reaktionsdauer entspricht.

Gegenstand der Erfindung ist somit ein entsprechendes Verfahren, worin als Verfahrensparameter die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt ist, daß eine Verweilzeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird. Insbesondere wird eine Durchflußrate von 3 µl/min bis 10 ml/min. vor­ zugsweise von 5 bis 100 µl/min eingestellt.

Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 95°C. Vorzugswei­ se erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C.

Als organisches Amin kann im erfindungsgemäßen Verfahren eine Ver­ bindung ausgewählt aus der Gruppe der primären und sekundären ali­ phatischen, benzylischen, allylischen, aromatischen und der heterocy­ clischen Aminen eingesetzt werden. Insbesondere kann als Amin 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.

Sofern das umzusetzende Amin für die Reaktion gelöst werden muß, kann im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel ein Lösungs­ mittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dioxan verwendet werden.

Zur reduktiven Methylierung von primären oder sekundären Aminen ist eine Lösung einsetzbar, hergestellt aus einer NaH₂PO₃-Lösung und ei­ ner wäßrigen Formaldehydlösung, worin NaH₂PO₃ und Formaldehyd im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2, enthalten sind. Gleichzeitig beträgt das molare Verhältnis des organi­ schen Amins zum Methylierungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1,1 : 1,3.

Da N-methylierte Chinolinderivate in der pharmazeutischen Industrie wichtige Zwischenprodukte darstellen, soll hier modellhaft die N- Methylierung von 1,2,3,4-Tetrahydriisochinolin zu N-Methyl-1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin betrachtet werden:

Von den oben genannten Reaktionen erschien es am sinnvollsten, die in der Literatur beschriebene reduktive Methylierung mit Salzen der phosphorigen Säure als Reduktionsmittel näher zu untersuchen, da in diesem Fall weder feste Substanzen noch Wasserstoff oder Hydride in der Reaktion eingesetzt werden.

Weiterhin wurde diese Reaktion favorisiert, weil alle Reaktionspartner dieser Umsetzungen in Lösung sind. Es bietet sich daher an, zu versu­ chen, den in den letzten Jahren in verschiedensten Veröffentlichungen und Patentanmeldungen beschriebenen miniaturisierten Durchflußre­ aktoren für diese Reaktionen auf seine Einsetzbarkeit zu untersuchen. Ein besonderer Vorteil dieser Reaktoren besteht darin, daß sich zu je­ dem Zeitpunkt nur geringe Mengen Reaktionsgemisch im Reaktor be­ finden. Daher bietet sich dieser Reaktortyp an für Reaktionen, die unter Verwendung besonders aggressiver oder umweltgefährdender Chemi­ kalien durchgeführt werden müssen.

Durch Versuche wurde gefunden, daß unter der Voraussetzung, daß während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen, reduktive Methy­ lierungen mit dem folgenden in der Literatur (Loibner, H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) beschriebenen Verfahren durchgeführt werden können.

Für die durchgeführten Experimente wurden entsprechende Reaktoren eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in der Herstellung von Silikon-Chips angewendet werden (Schwesinger, N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Of­ fenbach 1998). Bevorzugt werden solche Reaktoren hergestellt, indem dünne Siliziumstrukturen miteinander verbunden werden. Es können aber auch vergleichbare Reaktoren eingesetzt werden, die aus ande­ ren, gegenüber den Reaktionsmedien inerten Werkstoffen, hergestellt sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, daß sie sehr dünne Kanäle aufweisen, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.

Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Methylierungen, die mit

• - wässriger Formaldehydlösung und Salzen der phosphorigen Säure

durchgeführt werden, im statischen Mikromischer mit guten bis sehr guten Ausbeuten verlaufen. Es wurde auch gefunden, daß die Selekti­ vität dieser Reaktionen durch Variation verschiedener Parameter, wie beispielsweise Konzentration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflußt werden kann.

Der Vorteil der Methylierung in Mikrofluidsystemen gegenüber üblicher­ weise eingesetzten Reaktortypen liegt in einem besseren Massen- und Wärmetransport, einer verbesserter Kontrolle der Reaktionszeit und er­ höhter Sicherheit in Bezug auf eine eventuelle Umweltgefährdung. Hierfür verantwortlich sind insbesondere die im System befindlichen sehr geringen Reagenzmengen.

Besonders gute Versuchsergebnisse wurden durch die Verwendung von wäßrigen Formaldehydlösungen und Natriumdihydrogenphosphit- Lösungen zur reduktiven Aminierung erzielt.

Optimierungsversuche haben gezeigt, daß diese Reaktion mit guten bis sehr guten Produktausbeuten in dem betrachteten miniaturisierten Durchflußreaktor in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt wer­ den kann. Auf diese Weise kann zu jeder Zeit mit sehr geringen Men­ gen gearbeitet werden. Es kann gleichzeitig auch pro Zeiteinheit in aus­ reichenden Mengen Produkt erhalten werden, da einerseits im Gegen­ satz zu einem Batch-Verfahren keine Leerlaufzeiten entstehen und an­ dererseits aufgrund des geringen Platz- und Investitionsbedarfs für ei­ nen einzelnen Mikroreaktor parallel in verschiedenen Reaktoren mehre­ re Reaktionen durchgeführt werden können.

Im erfindungsgemäßen Verfahren können als primäre Amine aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, ver­ zweigten, cyclischen und heterocyclischen Amine, allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der Piperidine und Pyrro­ lidine
benzylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Benzylamin, N-Alkyl­ benzylamin, N-Cycloalkyl-benzylamin, N-Allyl-benzylamin, N- Propargylbenzylamin und heteroaromatischen Methylamine
(Ar-CH₂-NH₂),
aromatische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Aniline und heteroa­ romatischen Amine
eingesetzt werden, und als sekundäre Amine
aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, der verzweigten, und der cyclischen Amine, der Piperidine und der Pyrroli­ dine,
allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der N-Alkyl-N-allyl- und der Propargylamine
benzylische Amine, und
aromatische Amine,
eingesetzt werden.

Vorzugsweise werden bei Raumtemperatur flüssige Verbindungen als Amine eingesetzt. Es ist aber auch möglich, wie in den Beispielen ge­ zeigt, das Amin vor dem Vermischen im temperierten Mikroreaktor zu erwärmen und zu verflüssigen. Vorteilhafter ist es jedoch, es in einem solchen Fall in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zu lösen. Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind solche aus der Gruppe der Kohlenwasserstoffe, Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole, Ester, Tetrahydrofuran, und Dioxan. In dem erfindungsgemäßen Verfah­ ren können organische Amine, vorzugsweise primäre und sekundäre aliphatische, allylische, aromatische oder heteroaromatische Verbin­ dungen, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin reduktiv N- methyliert werden.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das flüssige oder gelöste primäre oder sekundäre Amin mit einer wäßrigen formal­ dehydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösung umgesetzt, wobei das molare Verhältnis Amin zu Formaldehyd im Bereich von 0,8 : 1 bis 1 : 1,5 liegen kann. Vorzugsweise wird mit Lösungen gearbeitet, in denen das Verhältnis zwischen 1 : 1 bis 1,1 : 1,3 liegt, insbesondere mit sol­ chen bei 1 : 1. Das gewählte Verhältnis ist jeweils auf die Reaktivität des Amins abzustimmen und der optimale Wert kann daher sehr unter­ schiedlich sein. Einen Einfluß auf das Ergebnis hat aber nicht nur das molare Verhältnis des Amins zum Formaldehyd. Auch das als Redukti­ onsmittel enthaltene Natriumdihydrophosphit hat einen entscheidenden Einfluß auf das Ergebnis. Im allgemeinen können wäßrige formalde­ hydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösungen mit einem molaren Ver­ hältnis von NaH₃PO₃ zu Formaldehyd von 1 : 1 bis 1 : 1,5 eingesetzt werden. Vorzugsweise werden solche mit einem Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1, 2 verwendet und führen zu guten Ausbeuten.

Während Testversuche mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin bei einer Durchflußrate von 100 µl/min und einer Reaktionstemperatur von 20°C zu keiner Produktbildung führten, wurden unter sonst gleichen Ver­ suchsbedingungen aber einer Temperatur von 60°C neben 57,9% Ausgangsmaterial eine Ausbeute an N-methyliertem Produkt von 35,8% gefunden.

In weiteren Versuchen wurde auch die Durchflußrate verändert (siehe Fig. 1). Bei einer Durchflußrate von 10 µl/min und einer Reaktionstem­ peratur von 30°C wurde eine Produktausbeute von 25,75% neben 75,3% Ausgangsverbindung gefunden. Durch Erhöhen der Reaktion­ stemperatur auf 60°C verschob sich das Verhältnis in optimaler Weise zugunsten des erwünschten Produkts. Es wurden 95,7% Produkt und 4,3% Ausgangsmaterial gefunden.

Im einzelnen wurde gefunden, daß je nach eingesetztem Amin gute bis sehr gute Ausbeuten erzielt wurden bei Durchflußraten von 3 µl/min bis 10 ml/min. Besonders hohe Ausbeuten wurden erzielt, bei Durchflußra­ ten von 5 bis 100 µl/min und sonst optimal eingestellten Verfahrensbe­ dingungen.

Wesentlich beeinflußt wird die erzielte Ausbeute insbesondere von der Reaktionstemperatur. Während bei 20°C die Reaktionsgeschwindigkeit im allgemeinen sehr niedrig ist, können bereits bei 25°C, insbesondere jedoch bei 30°C gute Produktausbeuten erzielt werden. Durch weiteres Erhöhen der Reaktionstemperatur auf Temperaturen bis etwa 70°C kann eine Ausbeutesteigerung auf nahezu quantitative Werte erreicht werden. Insbesondere bei der Umsetzung von 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin erfolgt, wie oben bereits beschrieben, bei einer Temperatur von 60°C unter sonst optimalen Bedingungen eine nahezu quantitative Umsetzung.

Durch Variation sowohl der Durchflußrate als auch der Temperatur wird demnach die Produktausbeute und gegebenenfalls auch die Bildung von Nebenprodukten in einer reduktiven Aminierung stark beeinflußt. Einem Fachmann ist es jedoch möglich, diese Parameter, abgestimmt auf die jeweilige Reaktion optimal einzustellen.

Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflußreaktor bei sonst gleichbleibenden Prozessbedingungen jedoch mit höheren Durchflußraten durchzuführen als derjenigen, die zu maximalen Pro­ duktausbeuten bei einer Temperatur von 60°C führte, waren mit ver­ minderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist, daß durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion offen­ sichtlich nicht beendet werden kann.

Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es dem Fachmann jedoch auch möglich, durch Variation des verwendeten mi­ niaturisierten Durchflußreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleich­ zeitig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es ihm möglich ist, die Durchflußgeschwindigkeit zu steigern und gleichzei­ tig die erzielbare Produktmenge zu erhöhen. Es ist aber auch möglich, das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander ge­ schaltete miniaturisierte Durchflußreaktoren zu führen, so daß bei er­ höhter Durchflußgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.

Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors ist auch zu verstehen, daß einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchfluß­ reaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflußreaktor befindli­ chen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den mit­ einander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems be­ kannt.

Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesonde­ re solche miniaturisierten Durchflußreaktoren geeignet, deren Kanäl­ chen einen Durchmesser von wenigstens 25 µm aufweisen. Einsetzbar sind selbst noch Mikroreaktoren deren Kanälchen Durchmesser von 1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile nachweisbar sind.

Wird die reduktive Methylierung eines primären oder sekundären Amins in einem Durchflußreaktor mit einem größeren Durchmesser der durch­ strömten Kanälchen durchgeführt, ist, wie oben bereits angedeutet, die Durchflußrate so anzupassen, daß die Verweilzeit des Reaktionsge­ mischs im Reaktor so lang ist, daß die gewünschte Reaktion beendet werden kann, und eine optimale Produktausbeute erzielt werden kann. Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslaßka­ nal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entsprechend langen temperierbaren Kapillaren mit geeignetem Durchmesser zu ver­ binden. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete Produkt aufgearbeitet werden.

Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durch­ flußreaktors ist, daß

• - das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
• - die Kanälchen so weit sind, daß ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder daß sie durch Inhomogenitäten verstopfen,
• - die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
• - eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Re­ aktors gewährleistet ist,
• - dichte und sichere Anschlußmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reakti­ onskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
• - eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so daß die Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
• - eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.

Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rah­ men des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht je­ doch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken. Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben schon gesagt, sind auch solche reduktiven Methylierungen von Aminen zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen miniaturisierten Durchflußreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch die verwendeten Durchflußreaktoren zur Herstellung von größeren Pro­ duktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmengen er­ lauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors sowohl eine gleichmäßige Temperierung als auch homogene Vermi­ schung gewährleisten.

Beispiele

Es wurden Ausgangslösungen hergestellt aus:

• a) 10 ml 30%iger phosphoriger Säure in handelsüblicher Qualität wur­ den mit 45 ml einer 1 N NaOH-Lösung vermischt. Die resultierende Lö­ sung hatte einen pH-Wert von 6. Zu einem Aliquot von 10 ml dieser NaH₃PO₃-Lösung wurden 1 ml einer 35%igen wäßrigen Formalde­ hydlösung gegeben.
• b) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,3 g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst.

Zwei 2-ml-Einwegspritzen wurden je mit der 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin-Lösung und der NaH₂PO₃/Formaldehyd-Lösung gefüllt. Die beiden Einwegspritzen wurden einerseits mit einer "Harvard Apparatus pump 22" verbunden und andererseits an einen statischen Silikon-Mikromischer angeschlossen, an dessen Auslaßkanal seiner­ seits eine 30 cm lange Teflonkapillaren angeschlossen war.

Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch mit einem Merck Hitachi HPLC-instrument (L 6200 pump, variable wavelength UV- detector and D 2500 chromato integrator) verfolgt. Als Trennsäule wur­ de eine Merck Lichrocart RP Select B 250/4 verwendet. Als Lösungs­ mittel wurde ein Gemisch aus 5% Acetonitril und 95% Wasser, worin wiederum 1% Trifluoressigsäure enthalten war, eingesetzt. Die Wel­ lenlänge des Detektors wurde auf 215 nm eingestellt.

Claims (15)

1. Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß

• a) aus 30%iger Phosphorsäure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH₃PO₃-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit
• b) einem organischen Amin, vorzugsweise einem aliphatischen, ally­ lischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung,
• c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gege­ benenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Re­ aktionsgemisch isoliert wird.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren miniatu­ risierten Durchflußreaktor handelt.

3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.

4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Reaktionsverlauf gaschromatographisch verfolgt wird.

5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.

6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprü­ che, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der maximalen Reaktionsdauer entspricht.

7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß eine Verweil­ zeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird.

8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine Durchflußrate von 3 µl/min bis 10 mllmin, vorzugsweise von 5 bis 100 µl/min eingestellt wird.

9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 95°C erfolgt.

10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C erfolgt.

11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß als organisches Amin eine Verbindung ausgewählt aus der Gruppe der primären und sekundären aliphatischen, benzylischen, allylischen, aromatischen, der heterocyclischen Amine und 1,2,3,4- Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.

12. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methyl- Pyrrolidon und Dioxan verwendet wird.

13. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß zur reduktiven Methylierung eine Lösung verwendet wird, die hergestellt ist aus einer NaH₂PO₃-Lösung und einer wäßrigen Form­ aldehydlösung, und worin NaH₂PO₃ und Formaldehyd im molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2, ent­ halten sind.

14. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet, daß das molare Verhältnis des organischen Amins zum Methylie­ rungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1, 1 : 1,3 beträgt.

15. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von N- Methyl-1,2,3,4-Tetrahadroisochinolin.