DE19935694A1 - Reduktive Methylierung von Aminen im statischen Mikromischer - Google Patents
Reduktive Methylierung von Aminen im statischen MikromischerInfo
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise aliphatischen, allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Methylierungsreagenzien.
Description
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur reduktiven Methylierung
von primären und sekundären Aminen, vorzugsweise von aliphatischen,
allylischen, benzylischen und aromatischen, mit literaturbekannten Me
thylierungsreagenzien.
Die reduktive Methylierung ist in der organischen Chemie eine häufig
durchgeführte Reaktion. Der erste Schritt dieser Reaktion besteht in der
Reaktion eines Amins mit Formaldehyd. Das als Zwischenprodukt ent
stehende Imin wird anschließend reduziert. Die Reduktion kann kataly
tisch mit Wasserstoff (Organikum, S. 475, Johann Ambrosius Barth
Verlag, Heidelberg und Leibzig, 1996; Loibner, H., Pruckner, A. and
Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) oder chemisch mit
komplexen Hydriden (G.W. Gribble, C.F. Nutaitis, Synthesis (1987),
709) durchgeführt werden. Beide Reaktionen sind nicht ohne besondere
Sicherheitsmaßnahmen in den technischen Maßstab zu überführen.
Eine andere sehr bekannte Reaktion ist die Leukart-Wallach-Reaktion
(Organikum, p. 534, Johann Ambrosius Barth Verlag, Heidelberg and
Leipzig, 1996). Hierbei werden Amine mit Carbonylverbindungen durch
Ameisensäure reduktiv umgesetzt. Nachteil dieser Reaktion ist, daß hö
her alkylierte Amine als Nebenprodukte entstehen und unter stark sau
ren Bedingungen mit 85%iger Ameisensäure im Überschuß gearbeitet
werden muß.
Eine Variante dieser Reaktion ist die Eschweiler-Clarke-Reaktion, die
sich gut zur Permethylierung von Aminen eignet (Jerry March, Advan
ced Organic Chemistry 3rd Ed. (1985) 799-800, John Wiley & Sons,
New York).
Aus der Literatur ist weiterhin eine Reaktion bekannt, in der Salze der
phosphorigen Säure als Reduktionsmittel verwendet werden (Loibner,
H., Pruckner, A. and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984).
Nachteil dieser Reaktion ist, daß mit stark ätzender phosphoriger Säu
re, welche mit Natronlauge auf pH 5-9 abgestumpft wird, und mit
Formaldehyd, das als kanzerogen eingestuft ist, gearbeitet werden
muß.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfach und
preiswert durchführbares Verfahren zur reduktiven Methylierung von
primären und sekundären Aminen zur Verfügung zu stellen, von dem
möglichst keine Umweltgefährdung ausgeht. Aufgabe der vorliegenden
Erfindung war es auch, ein einfach und preiswertes Verfahren zur Her
stellung von N-Methyl-1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin zur Verfügung zu
stellen.
Die Lösung der Aufgabe erfolgt durch ein Verfahren zur reduktiven Me
thylierung von primären und sekundären Aminen, indem
- a) aus 30%iger phosphoriger Säure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH2PO3-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit
- b) einem organischen Amin, oder dessen Hydrochlorid, -bromid,- oder -jodid, vorzugsweise einem aliphatischen, allylischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung,
- c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gegebe nenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Reaktionsgemisch isoliert wird.
Bei dem im Verfahren verwendeten Mikroreaktor handelt es sich um ei
nen temperierbaren miniaturisierten Durchflußreaktor, mit dessen Hilfe
das Verfahren kontinuierlich durchgeführt werden kann.
Vorzugsweise handelt es sich um einen miniaturisierten Durchflußre
aktor, dessen Kanäle einen Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufwei
sen.
Der Reaktionsverlauf wird gaschromatographisch verfolgt.
Zur Durchführung des Verfahrens wird die Durchflußrate im Mikroreak
tor so eingestellt, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens der
maximalen Reaktionsdauer entspricht.
Gegenstand der Erfindung ist somit ein entsprechendes Verfahren,
worin als Verfahrensparameter die Durchflußrate im Mikroreaktor so
eingestellt ist, daß eine Verweilzeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird.
Insbesondere wird eine Durchflußrate von 3 µl/min bis 10 ml/min. vor
zugsweise von 5 bis 100 µl/min eingestellt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich von 0 bis 95°C. Vorzugswei
se erfolgt die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C.
Als organisches Amin kann im erfindungsgemäßen Verfahren eine Ver
bindung ausgewählt aus der Gruppe der primären und sekundären ali
phatischen, benzylischen, allylischen, aromatischen und der heterocy
clischen Aminen eingesetzt werden. Insbesondere kann als Amin
1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.
Sofern das umzusetzende Amin für die Reaktion gelöst werden muß,
kann im erfindungsgemäßen Verfahren als Lösungsmittel ein Lösungs
mittel ausgewählt aus der Gruppe Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran,
Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon und Dioxan verwendet werden.
Zur reduktiven Methylierung von primären oder sekundären Aminen ist
eine Lösung einsetzbar, hergestellt aus einer NaH2PO3-Lösung und ei
ner wäßrigen Formaldehydlösung, worin NaH2PO3 und Formaldehyd im
molaren Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2,
enthalten sind. Gleichzeitig beträgt das molare Verhältnis des organi
schen Amins zum Methylierungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1
bis 1,1 : 1,3.
Da N-methylierte Chinolinderivate in der pharmazeutischen Industrie
wichtige Zwischenprodukte darstellen, soll hier modellhaft die N-
Methylierung von 1,2,3,4-Tetrahydriisochinolin zu N-Methyl-1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolin betrachtet werden:
Von den oben genannten Reaktionen erschien es am sinnvollsten, die
in der Literatur beschriebene reduktive Methylierung mit Salzen der
phosphorigen Säure als Reduktionsmittel näher zu untersuchen, da in
diesem Fall weder feste Substanzen noch Wasserstoff oder Hydride in
der Reaktion eingesetzt werden.
Weiterhin wurde diese Reaktion favorisiert, weil alle Reaktionspartner
dieser Umsetzungen in Lösung sind. Es bietet sich daher an, zu versu
chen, den in den letzten Jahren in verschiedensten Veröffentlichungen
und Patentanmeldungen beschriebenen miniaturisierten Durchflußre
aktoren für diese Reaktionen auf seine Einsetzbarkeit zu untersuchen.
Ein besonderer Vorteil dieser Reaktoren besteht darin, daß sich zu je
dem Zeitpunkt nur geringe Mengen Reaktionsgemisch im Reaktor be
finden. Daher bietet sich dieser Reaktortyp an für Reaktionen, die unter
Verwendung besonders aggressiver oder umweltgefährdender Chemi
kalien durchgeführt werden müssen.
Durch Versuche wurde gefunden, daß unter der Voraussetzung, daß
während der Passage durch die Mikrosysteme alle Substanzen in der
gelösten flüssigen Phase bleiben und nicht ausfallen, reduktive Methy
lierungen mit dem folgenden in der Literatur (Loibner, H., Pruckner, A.
and Stütz, A., Tetrahedron Letters 25, 2535, (1984)) beschriebenen
Verfahren durchgeführt werden können.
Für die durchgeführten Experimente wurden entsprechende Reaktoren
eingesetzt, welche mit Hilfe von Technologien herstellbar sind, die in
der Herstellung von Silikon-Chips angewendet werden (Schwesinger,
N., Marufke, O., Stubenrauch, M., Hohmann, M. and Wurziger, H. in
MICRO SYSTEM Technologies 98, VDE-Verlag GmbH, Berlin and Of
fenbach 1998). Bevorzugt werden solche Reaktoren hergestellt, indem
dünne Siliziumstrukturen miteinander verbunden werden. Es können
aber auch vergleichbare Reaktoren eingesetzt werden, die aus ande
ren, gegenüber den Reaktionsmedien inerten Werkstoffen, hergestellt
sind. Gemeinsam ist diesen miniaturisierten Reaktoren, daß sie sehr
dünne Kanäle aufweisen, welche an sich sehr leicht zum Verstopfen
durch in der Reaktionslösung enthaltene oder gebildete Partikel neigen.
Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Methylierungen, die
mit
- - wässriger Formaldehydlösung und Salzen der phosphorigen Säure
durchgeführt werden, im statischen Mikromischer mit guten bis sehr
guten Ausbeuten verlaufen. Es wurde auch gefunden, daß die Selekti
vität dieser Reaktionen durch Variation verschiedener Parameter, wie
beispielsweise Konzentration, Temperatur oder Verweilzeit, beeinflußt
werden kann.
Der Vorteil der Methylierung in Mikrofluidsystemen gegenüber üblicher
weise eingesetzten Reaktortypen liegt in einem besseren Massen- und
Wärmetransport, einer verbesserter Kontrolle der Reaktionszeit und er
höhter Sicherheit in Bezug auf eine eventuelle Umweltgefährdung.
Hierfür verantwortlich sind insbesondere die im System befindlichen
sehr geringen Reagenzmengen.
Besonders gute Versuchsergebnisse wurden durch die Verwendung
von wäßrigen Formaldehydlösungen und Natriumdihydrogenphosphit-
Lösungen zur reduktiven Aminierung erzielt.
Optimierungsversuche haben gezeigt, daß diese Reaktion mit guten bis
sehr guten Produktausbeuten in dem betrachteten miniaturisierten
Durchflußreaktor in einem kontinuierlichen Verfahren durchgeführt wer
den kann. Auf diese Weise kann zu jeder Zeit mit sehr geringen Men
gen gearbeitet werden. Es kann gleichzeitig auch pro Zeiteinheit in aus
reichenden Mengen Produkt erhalten werden, da einerseits im Gegen
satz zu einem Batch-Verfahren keine Leerlaufzeiten entstehen und an
dererseits aufgrund des geringen Platz- und Investitionsbedarfs für ei
nen einzelnen Mikroreaktor parallel in verschiedenen Reaktoren mehre
re Reaktionen durchgeführt werden können.
Im erfindungsgemäßen Verfahren können als primäre Amine
aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, ver
zweigten, cyclischen und heterocyclischen Amine,
allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der Piperidine und Pyrro
lidine
benzylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Benzylamin, N-Alkyl benzylamin, N-Cycloalkyl-benzylamin, N-Allyl-benzylamin, N- Propargylbenzylamin und heteroaromatischen Methylamine
(Ar-CH2-NH2),
aromatische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Aniline und heteroa romatischen Amine
eingesetzt werden, und als sekundäre Amine
aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, der verzweigten, und der cyclischen Amine, der Piperidine und der Pyrroli dine,
allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der N-Alkyl-N-allyl- und der Propargylamine
benzylische Amine, und
aromatische Amine,
eingesetzt werden.
benzylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Benzylamin, N-Alkyl benzylamin, N-Cycloalkyl-benzylamin, N-Allyl-benzylamin, N- Propargylbenzylamin und heteroaromatischen Methylamine
(Ar-CH2-NH2),
aromatische Amine, ausgewählt aus der Gruppe Aniline und heteroa romatischen Amine
eingesetzt werden, und als sekundäre Amine
aliphatische Amine ausgewählt aus der Gruppe der offenkettigen, der verzweigten, und der cyclischen Amine, der Piperidine und der Pyrroli dine,
allylische Amine, ausgewählt aus der Gruppe der N-Alkyl-N-allyl- und der Propargylamine
benzylische Amine, und
aromatische Amine,
eingesetzt werden.
Vorzugsweise werden bei Raumtemperatur flüssige Verbindungen als
Amine eingesetzt. Es ist aber auch möglich, wie in den Beispielen ge
zeigt, das Amin vor dem Vermischen im temperierten Mikroreaktor zu
erwärmen und zu verflüssigen. Vorteilhafter ist es jedoch, es in einem
solchen Fall in einem in der Reaktion inerten Lösungsmittel zu lösen.
Geeignete Lösungsmittel für diesen Zweck sind solche aus der Gruppe
der Kohlenwasserstoffe, Ether, chlorierte Kohlenwasserstoffe, wie z. B.
Dichlormethan, Trichlormethan und Tetrachlorkohlenstoff, Alkohole,
Ester, Tetrahydrofuran, und Dioxan. In dem erfindungsgemäßen Verfah
ren können organische Amine, vorzugsweise primäre und sekundäre
aliphatische, allylische, aromatische oder heteroaromatische Verbin
dungen, wie beispielsweise 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin reduktiv N-
methyliert werden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens wird das flüssige
oder gelöste primäre oder sekundäre Amin mit einer wäßrigen formal
dehydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösung umgesetzt, wobei das
molare Verhältnis Amin zu Formaldehyd im Bereich von 0,8 : 1 bis 1 : 1,5
liegen kann. Vorzugsweise wird mit Lösungen gearbeitet, in denen
das Verhältnis zwischen 1 : 1 bis 1,1 : 1,3 liegt, insbesondere mit sol
chen bei 1 : 1. Das gewählte Verhältnis ist jeweils auf die Reaktivität
des Amins abzustimmen und der optimale Wert kann daher sehr unter
schiedlich sein. Einen Einfluß auf das Ergebnis hat aber nicht nur das
molare Verhältnis des Amins zum Formaldehyd. Auch das als Redukti
onsmittel enthaltene Natriumdihydrophosphit hat einen entscheidenden
Einfluß auf das Ergebnis. Im allgemeinen können wäßrige formalde
hydhaltigen Natriumdihydrophosphit-Lösungen mit einem molaren Ver
hältnis von NaH3PO3 zu Formaldehyd von 1 : 1 bis 1 : 1,5 eingesetzt
werden. Vorzugsweise werden solche mit einem Verhältnis von 1 : 1 bis
1 : 1, 2 verwendet und führen zu guten Ausbeuten.
Während Testversuche mit 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin bei einer
Durchflußrate von 100 µl/min und einer Reaktionstemperatur von 20°C
zu keiner Produktbildung führten, wurden unter sonst gleichen Ver
suchsbedingungen aber einer Temperatur von 60°C neben 57,9%
Ausgangsmaterial eine Ausbeute an N-methyliertem Produkt von 35,8%
gefunden.
In weiteren Versuchen wurde auch die Durchflußrate verändert (siehe
Fig. 1). Bei einer Durchflußrate von 10 µl/min und einer Reaktionstem
peratur von 30°C wurde eine Produktausbeute von 25,75% neben
75,3% Ausgangsverbindung gefunden. Durch Erhöhen der Reaktion
stemperatur auf 60°C verschob sich das Verhältnis in optimaler Weise
zugunsten des erwünschten Produkts. Es wurden 95,7% Produkt und
4,3% Ausgangsmaterial gefunden.
Im einzelnen wurde gefunden, daß je nach eingesetztem Amin gute bis
sehr gute Ausbeuten erzielt wurden bei Durchflußraten von 3 µl/min bis
10 ml/min. Besonders hohe Ausbeuten wurden erzielt, bei Durchflußra
ten von 5 bis 100 µl/min und sonst optimal eingestellten Verfahrensbe
dingungen.
Wesentlich beeinflußt wird die erzielte Ausbeute insbesondere von der
Reaktionstemperatur. Während bei 20°C die Reaktionsgeschwindigkeit
im allgemeinen sehr niedrig ist, können bereits bei 25°C, insbesondere
jedoch bei 30°C gute Produktausbeuten erzielt werden. Durch weiteres
Erhöhen der Reaktionstemperatur auf Temperaturen bis etwa 70°C
kann eine Ausbeutesteigerung auf nahezu quantitative Werte erreicht
werden. Insbesondere bei der Umsetzung von 1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolin erfolgt, wie oben bereits beschrieben, bei einer
Temperatur von 60°C unter sonst optimalen Bedingungen eine nahezu
quantitative Umsetzung.
Durch Variation sowohl der Durchflußrate als auch der Temperatur wird
demnach die Produktausbeute und gegebenenfalls auch die Bildung
von Nebenprodukten in einer reduktiven Aminierung stark beeinflußt.
Einem Fachmann ist es jedoch möglich, diese Parameter, abgestimmt
auf die jeweilige Reaktion optimal einzustellen.
Alle Versuche, diese Reaktion in dem vorgegebenen Durchflußreaktor
bei sonst gleichbleibenden Prozessbedingungen jedoch mit höheren
Durchflußraten durchzuführen als derjenigen, die zu maximalen Pro
duktausbeuten bei einer Temperatur von 60°C führte, waren mit ver
minderten Produktausbeuten verbunden, was darauf zurückzuführen ist,
daß durch die verminderte Verweilzeit im Reaktor die Reaktion offen
sichtlich nicht beendet werden kann.
Zur Erhöhung der je Zeiteinheit erzielten Produktmenge ist es dem
Fachmann jedoch auch möglich, durch Variation des verwendeten mi
niaturisierten Durchflußreaktors eine verlängerte Verweilzeit bei gleich
zeitig unveränderten Reaktionsbedingungen zu erzielen, wodurch es
ihm möglich ist, die Durchflußgeschwindigkeit zu steigern und gleichzei
tig die erzielbare Produktmenge zu erhöhen. Es ist aber auch möglich,
das Reaktionsgemisch durch zwei oder mehrere hintereinander ge
schaltete miniaturisierte Durchflußreaktoren zu führen, so daß bei er
höhter Durchflußgeschwindigkeit die Reaktion beendet und somit die
erzielte Produktmenge gesteigert werden kann.
Unter Variation des verwendeten miniaturisierten Durchflußreaktors ist
auch zu verstehen, daß einerseits eine erhöhte Zahl der den Durchfluß
reaktor aufbauenden Einzelstrukturen miteinander verbunden werden
können, wodurch die Länge der sich in dem Durchflußreaktor befindli
chen dünnen Kanälchen gesteigert wird. Dem Fachmann ist es aber
auch möglich, durch Veränderung der Lage der Kanälchen in den mit
einander verbundenen Strukturen eine Verlängerung zu erzielen. Aus
der Patentliteratur sind verschiedenste Lösungen dieses Problems be
kannt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens sind insbesonde
re solche miniaturisierten Durchflußreaktoren geeignet, deren Kanäl
chen einen Durchmesser von wenigstens 25 µm aufweisen. Einsetzbar
sind selbst noch Mikroreaktoren deren Kanälchen Durchmesser von
1 mm aufweisen, da auch hier noch die oben beschriebenen Vorteile
nachweisbar sind.
Wird die reduktive Methylierung eines primären oder sekundären Amins
in einem Durchflußreaktor mit einem größeren Durchmesser der durch
strömten Kanälchen durchgeführt, ist, wie oben bereits angedeutet, die
Durchflußrate so anzupassen, daß die Verweilzeit des Reaktionsge
mischs im Reaktor so lang ist, daß die gewünschte Reaktion beendet
werden kann, und eine optimale Produktausbeute erzielt werden kann.
Um die Reaktion zu beenden, ist es aber auch möglich, den Auslaßka
nal des durchströmten statischen Mikromischers mit einer entsprechend
langen temperierbaren Kapillaren mit geeignetem Durchmesser zu ver
binden. Nach dem Durchströmen dieser Kapillare kann das gebildete
Produkt aufgearbeitet werden.
Entscheidend für die Wahl des einzusetzenden miniaturisierten Durch
flußreaktors ist, daß
- - das Reaktionsgemisch in jedem Volumenelement gleichmäßig intensiv vermischt wird,
- - die Kanälchen so weit sind, daß ein ungehindertes Durchströmen möglich ist ohne daß sich ein unerwünschter Druck aufbaut oder daß sie durch Inhomogenitäten verstopfen,
- - die Länge und der Durchmesser der durchströmten Kanälchen eine ausreichende Verweilzeit zum Beenden der Reaktion gewährleisten,
- - eine gleichmäßige Temperierung in jedem Volumenelement des Re aktors gewährleistet ist,
- - dichte und sichere Anschlußmöglichkeiten für Zu- und Ableitungen von Flüssigkeiten, gegebenenfalls auch für weiteres Equipment zur Reakti onskontrolle oder für Analysezwecke gegeben sind,
- - eine dichte Verbindung der den Mikroreaktor bildenden Einzelteile bzw. Strukturen sowohl innen als auch außen gegeben ist, so daß die Flüssigkeit-führenden Kanäle voneinander getrennt sind und keine Flüssigkeit nach außen austreten kann,
- - eine leichte Handhabbarkeit bei Störungen gewährleistet ist.
Zum besseren Verständnis und zur Verdeutlichung der vorliegenden
Erfindung werden im folgenden Modellbeispiele gegeben, die im Rah
men des Schutzbereichs der vorliegenden Erfindung liegen, nicht je
doch geeignet sind, die Erfindung auf diese Beispiele zu beschränken.
Als im Rahmen der vorliegenden Erfindung liegend sind, wie oben
schon gesagt, sind auch solche reduktiven Methylierungen von Aminen
zu verstehen, die mit dem Fachmann ebenfalls bekannten statischen
miniaturisierten Durchflußreaktoren durchgeführt werden, wobei jedoch
die verwendeten Durchflußreaktoren zur Herstellung von größeren Pro
duktmengen in der gleichen Zeiteinheit größere Durchflußmengen er
lauben können und weiterhin in jedem Volumenelement des Reaktors
sowohl eine gleichmäßige Temperierung als auch homogene Vermi
schung gewährleisten.
Es wurden Ausgangslösungen hergestellt aus:
- a) 10 ml 30%iger phosphoriger Säure in handelsüblicher Qualität wur den mit 45 ml einer 1 N NaOH-Lösung vermischt. Die resultierende Lö sung hatte einen pH-Wert von 6. Zu einem Aliquot von 10 ml dieser NaH3PO3-Lösung wurden 1 ml einer 35%igen wäßrigen Formalde hydlösung gegeben.
- b) 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin (0,3 g) wurde in 10 ml Dioxan gelöst.
Zwei 2-ml-Einwegspritzen wurden je mit der 1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolin-Lösung und der NaH2PO3/Formaldehyd-Lösung
gefüllt. Die beiden Einwegspritzen wurden einerseits mit einer "Harvard
Apparatus pump 22" verbunden und andererseits an einen statischen
Silikon-Mikromischer angeschlossen, an dessen Auslaßkanal seiner
seits eine 30 cm lange Teflonkapillaren angeschlossen war.
Der Reaktionsverlauf wurde gaschromatographisch mit einem Merck
Hitachi HPLC-instrument (L 6200 pump, variable wavelength UV-
detector and D 2500 chromato integrator) verfolgt. Als Trennsäule wur
de eine Merck Lichrocart RP Select B 250/4 verwendet. Als Lösungs
mittel wurde ein Gemisch aus 5% Acetonitril und 95% Wasser, worin
wiederum 1% Trifluoressigsäure enthalten war, eingesetzt. Die Wel
lenlänge des Detektors wurde auf 215 nm eingestellt.
Claims (15)
1. Verfahren zur reduktiven Methylierung von primären und sekundären
Aminen, dadurch gekennzeichnet, daß
- a) aus 30%iger Phosphorsäure und wäßriger NaOH-Lösung eine wäßrige NaH3PO3-Lösung mit einem pH-Wert von etwa 6 hergestellt wird, und diese mit
- b) einem organischen Amin, vorzugsweise einem aliphatischen, ally lischen, benzylischen oder aromatischen Amin in flüssiger Form oder in Lösung,
- c) in einem temperierbaren Mikroreaktor, dessen Auslaßkanal gege benenfalls mit einer temperierbaren Kapillare verbunden ist, während einer ausreichenden Verweilzeit intensiv vermischt wird, und das während der Reaktion gebildete Produkt aus dem gesammelten Re aktionsgemisch isoliert wird.
2. Verfahren gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es sich
bei dem verwendeten Mikroreaktor um einen temperierbaren miniatu
risierten Durchflußreaktor handelt.
3. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet,
daß es sich um ein kontinuierliches Verfahren handelt.
4. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß der Reaktionsverlauf gaschromatographisch verfolgt wird.
5. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet,
daß ein Durchflußreaktor verwendet wird, dessen Kanäle einen
Durchmesser von 25 µm bis 1 mm aufweisen.
6. Verfahren gemäß einem oder mehreren der vorhergehenden Ansprü
che, dadurch gekennzeichnet, daß die Durchflußrate im Mikroreaktor
so eingestellt wird, daß sich eine Verweilzeit einstellt, die mindestens
der maximalen Reaktionsdauer entspricht.
7. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die
Durchflußrate im Mikroreaktor so eingestellt wird, daß eine Verweil
zeit von 1 min bis 5 Stunden erzielt wird.
8. Verfahren gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß eine
Durchflußrate von 3 µl/min bis 10 mllmin, vorzugsweise von 5 bis 100
µl/min eingestellt wird.
9. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 95°C
erfolgt.
10. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet,
daß die Reaktion bei einer Temperatur im Bereich von 30 bis 60°C
erfolgt.
11. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet,
daß als organisches Amin eine Verbindung ausgewählt aus der
Gruppe der primären und sekundären aliphatischen, benzylischen,
allylischen, aromatischen, der heterocyclischen Amine und 1,2,3,4-
Tetrahydroisochinolin eingesetzt werden.
12. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet,
daß als Lösungsmittel ein Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe
Wasser, Alkohol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, N-Methyl-
Pyrrolidon und Dioxan verwendet wird.
13. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 15, dadurch gekennzeichnet,
daß zur reduktiven Methylierung eine Lösung verwendet wird, die
hergestellt ist aus einer NaH2PO3-Lösung und einer wäßrigen Form
aldehydlösung, und worin NaH2PO3 und Formaldehyd im molaren
Verhältnis von 1 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1 : 1,2, ent
halten sind.
14. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 13, dadurch gekennzeichnet,
daß das molare Verhältnis des organischen Amins zum Methylie
rungsmittel 0,8 : 1 bis 1 : 1,5, vorzugsweise 1 : 1 bis 1, 1 : 1,3 beträgt.
15. Verfahren gemäß der Ansprüche 1 bis 14 zur Herstellung von N-
Methyl-1,2,3,4-Tetrahadroisochinolin.
Priority Applications (5)
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---|---|---|---|
DE1999135694 DE19935694A1 (de) | 1999-07-29 | 1999-07-29 | Reduktive Methylierung von Aminen im statischen Mikromischer |
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JP2001514303A JP2003506357A (ja) | 1999-07-29 | 2000-07-05 | スタチックミクロミキサでのアミンの還元的メチル化 |
AU65617/00A AU6561700A (en) | 1999-07-29 | 2000-07-05 | Reductive methylation of tetrahydroisochinoline in a static micromixer |
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