DE19807633A1 - Dermal applizierbare wasserhaltige Formulierungen von Parasitiziden - Google Patents

Dermal applizierbare wasserhaltige Formulierungen von Parasitiziden

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DE19807633A1
DE19807633A1 DE19807633A DE19807633A DE19807633A1 DE 19807633 A1 DE19807633 A1 DE 19807633A1 DE 19807633 A DE19807633 A DE 19807633A DE 19807633 A DE19807633 A DE 19807633A DE 19807633 A1 DE19807633 A1 DE 19807633A1
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Kirkor Sirinyan
Hubert Dorn
Ulrich Heukamp
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Be­ kämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren mittels Agonisten oder Ant­ agonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten.
Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten sind bekannt. Zu ihnen gehören die Nicotinyl-Insektizide und ganz besonders die Chlornicotinyl-Insektizide. Ihre Anwendung gegen Flöhe ist bekannt z. B. aus WO 93/24002 und EP-A 682 869.
Es wurden nun neue wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Anwendung von Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten gefunden, die sich besonders zur dermalen Bekämpfung parasitierender Insekten wie Flöhe, Läuse oder Fliegen an Tieren eignen und sich durch ihre hervorragende Lager­ stabilität bei tiefen Temperaturen (bis zu -30°C) auszeichnen.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen haben folgende Zusammensetzung:
  • a) Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Ge­ samtgewicht der Formulierung;
  • b) Wasser in einer Konzentration von 2,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Ge­ samtgewicht der Formulierung;
  • c) Lösungsmittel aus der Gruppe Alkohole wie Benzylalkohol, Tetrahydrofur­ furylalkohol oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone in einer Konzen­ tration von mindestens 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
  • d) Lösungsmittel aus der Gruppe cyclischer Carbonate oder Lactone in einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
  • e) gegebenenfalls weitere Hilfsmittel aus der Gruppe Verdickungsmittel, Spreit­ mittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Treibmittel, Konservierungsstoffe, Haft­ mittel, Emulgatoren, in einer Konzentration von bevorzugt 0,025 bis zu 10 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung.
Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten sind bekannt z. B. aus Europäische Offenlegungsschriften Nr. 464 830, 428 941, 425 978, 386 565, 383 091, 375 907, 364 844, 315 826, 259 738, 254 859, 235 725, 212 600, 192 060, 163 855, 154 178, 136 636, 303 570, 302 833, 306 696, 189 972, 455 000, 135 956, 471 372, 302 389; Deutsche Offenlegungsschriften Nr. 36 39 877, 37 12 307; Japanische Offenlegungsschriften Nr. 03 220 176, 02 207 083, 63 307 857, 63 287 764, 03 246 283, 04 9371, 03 279 359, 03 255 072; US-Patent­ schriften Nr. 5 034 524, 4 948 798, 4 918 086, 5 039 686, 5 034 404; PCT-An­ meldungen Nr. WO 91/17 659, 91/4965; Französische Anmeldung Nr. 2 611 114; Brasilianische Anmeldung Nr. 88 03 621.
Auf die in diesen Publikationen beschriebenen Verbindungen und ihre Herstellung wird hiermit ausdrücklich Bezug genommen.
Diese Verbindungen lassen sich bevorzugt durch die allgemeine Formel (I) wieder­ geben
in welcher
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff, Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z ver­ knüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H- Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
steht,
wobei R für gleiche oder verschiedene Reste steht und die oben angegebene Bedeutung hat,
oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclyl­ alkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsul­ fonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Alkyl seien genannt C1-10-Alkyl, insbesondere C1-4-Alkyl, im einzelnen Methyl, Ethyl, i-Propyl, sec.- oder t.-Butyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Aryl seien genannt Phenyl, Naphthyl, insbesondere Phenyl.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Heteroaryl mit bis zu 10 Ringatomen und N, O, S insbesondere N als Heteroatomen. Im einzelnen seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl wobei Heteroaryl bevorzugt bis zu 6 Ringatomen und N, O, S, insbesondere N als Heteroatome enthält, besonders bevorzugt seien die oben angegebenen Heteroarylreste genannt.
Als Heterocyclyl sei genannt Tetrahydrofuranyl.
Als Substituenten seien beispielhaft und vorzugsweise aufgeführt:
Alkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl; Alkoxy mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n- und i-Propyloxy und n-, i- und t-Butyloxy; Alkylthio mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Ethylthio, n- und i- Propylthio und n-, i- und t-Butylthio; Halogenalkyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und vorzugsweise 1 bis 5, insbe­ sondere 1 bis 3 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder ver­ schieden sind und als Halogenatome, vorzugsweise Fluor, Chlor oder Brom, insbesondere Fluor stehen, wie Trifluormethyl; Hydroxy; Halogen, vorzugs­ weise Fluor, Chlor, Brom und Jod, insbesondere Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, wie Methylamino, Methyl-ethyl-amino, n- und i-Propylamino und Methyl-n-butylamino; Carboxyl; Carbalkoxy mit vorzugsweise 2 bis 4, insbesondere 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, wie Carbomethoxy und Carboethoxy; Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoff­ atomen, wie Methylsulfonyl und Ethylsulfonyl; Arylsulfonyl mit vorzugsweise 6 oder 10 Arylkohlenstoffatomen, wie Phenylsulfonyl sowie Heteroarylamino und Heteroarylalkylamino wie Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethyl­ amino.
A steht besonders bevorzugt für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substitu­ ierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die bevorzugt die bei R ange­ gebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei gegebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C- Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen ge­ sättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N- Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro-1,3,5-triazin, Morpholin, Oxadiazin genannt, die gegebenenfalls bevorzugt durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronenziehenden Rest, wobei insbesondere NO2, CN, Halo­ genalkylcarbonyl wie 1-5-Halogen-C1-4-carbonyl, insbesondere COCF3 sowie Alkylsulfonyl und Halogenalkylsulfonyl wie 1-5-Halogen-C1-C4-sulfonyl, ins­ besondere SO2CF3, genannt seien.
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR (R gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten bevorzugt die oben ange­ gebene Bedeutung haben.
Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden ist und dem Rest
an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder ver­ schiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Hetero­ gruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe vorzugsweise 1 bis 4, insbesondere 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält. Als Alkyl seien Methyl, Ethyl, n- und i-Propyl und n-, i- und t-Butyl genannt. Der heterocyclische Ring enthält 5 bis 7, vorzugsweise 5 oder 6 Ringglieder.
Als Beispiele für den heterocyclischen Ring seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
Besonders erwähnt sei außerdem die Verwendung von Verbindungen der Formel (I), die dadurch gekennzeichnet sind, daß die Reste in Formel (I) folgende Bedeutung haben:
R steht für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Heteroarylmethyl oder Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei: Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluormethyl; Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino;
A steht für Wasserstoff sowie für eine mit dem Rest Z verknüpfte bifunktionelle gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe mit 2 C-Atomen, wobei als Substi­ tuenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppe durch 1 Heteroatom aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein kann,
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen ge­ sättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
E steht für NO2, CN,
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR', -SR', -NR'R' (die Reste R' sind gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R' steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsul­ fonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl.
Als Alkyl sei C14-Alkyl genannt.
Als Aryl sei Phenyl genannt.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten der Reste R' seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halogen­ atome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
Als ganz besonders bevorzugt erfindungsgemäß verwendbare Verbindungen seien Verbindungen der allgemeinen Formeln (II), (III) und (IV) genannt:
in welchen
n für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Subst. für einen der oben aufgeführten Substituenten, insbesonders für Halogen, ganz besonders für Chlor, steht,
A, Z, X und E die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Im einzelnen seien folgende Verbindungen genannt:
Besonders hervorgehoben seien die Verbindungen
Weiterhin besonders hervorgehoben seien die Verbindungen
Die erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,1 bis 20 Gew.-%, bevorzugt von 1 bis 12,5 Gew.-%.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 0,5 bis etwa 50 mg, bevorzugt 1 bis 20 mg, Wirkstoff je Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen.
Die Formulierung enthält 2,5 bis 15 Gew.-% Wasser, bevorzugt sind 4 bis 8 Gew.-%, besonders bevorzugt sind ca. 5 Gew.-% Wasser. Durch Zusatz des Wassers wird überraschenderweise eine beträchtliche Verbesserung der Kältestabilität der Formulierung gegen Ausfällen des Wirkstoffs bei niedrigen Temperaturen erzielt.
Als Lösungsmittel kommen in Frage:
Alkohole wie Benzylalkohol oder Tetrahydrofurfurylalkohol oder gegebenenfalls substituierte Pyrrolidone wie Pyrrolidon-2, 1-(C2-20-Alkyl)-pyrrolidon-2, insbeson­ dere 1-Ethylpyrrolidon, 1-Octylpyrrolidon, 1-Dodecylpyrrolidon, 1-Isopropylpyrro­ lidon, 1-(s.- oder t.- oder n-Butyl)-pyrrolidon, 1-Hexylpyrrolidon, 1-(C2-10-Al­ kenyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Vinylpyrrolidon-2, 1-(C3-8-Cydoalkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-Cyclohexylpyrrolidon, 1-(C1-6-Hydroxyalkyl)-pyrrolidon-2, 1-(C1-6-Al­ koxy-C1-6-alkyl)-pyrrolidon-2 wie 1-(2-Hydroxyethyl)-pyrrolidon, 1-(3-Hydroxy­ propyl)-pyrrolidon, 1-(2-Methoxyethyl)-pyrrolidon, 1-(3-Methoxypropyl)-pyrrolidon, ferner 1-Benzylpyrrolidon. Besonders genannt sei Benzylalkohol. Diese Lösungsmittel werden in Mischung mit weiteren Lösungsmitteln (Colösungsmitteln) eingesetzt.
Sie liegen vor in einer Konzentration von mindestens 40 Gew.-%, bevorzugt 40 bis 85 Gew.-%, besonders bevorzugt 50 bis 80 Gew.-%.
Als Colösungsmittel kommen in Frage: cyclische Carbonate oder Lactone. Als solche seien genannt: Ethylencarbonat, Propylencarbonat, γ-Butyrolacton.
Sie liegen vor in einer Konzentration von 5,0 bis zu 50 Gew.-%, bevorzugt von 7,5 bis 50 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 50 Gew.-%.
Die Summe von Wirkstoffen, Lösungsmitteln und Hilfsstoffen muß 100 Gew.-% be­ tragen.
Als weitere Hilfsmittel kommen in Frage: Konservierungsmittel wie Benzylalkohol (nicht erforderlich falls bereits als Lösungsmittel vorhanden), p-Hydroxybenzoesäure­ ester, n-Butanol.
Verdickungsmittel wie: Anorganische Verdickungsmittel wie Bentonite, kolloidale Kieselsäure, Aluminiummonostearat, organische Verdickungsmittel wie Cellulose­ derivate, Polyvinylalkohole, Polyvinylpyrrolidone und deren Copolymere, Acrylate und Methacrylate.
Als Farbstoffe seien genannt alle zur Anwendung am Tier zugelassenen Farbstoffe, die gelöst oder suspendiert sein können.
Hilfsstoffe sind auch spreitende Öle wie Adipinsäure-di-2-ethylhexylester, Isopropyl­ myristat, Dipropylenglykolpelargonat, cyclische und acyclische Silikonöle wie Di­ metikone und ferner deren Co- und Terpolymerisate mit Ethylenoxid, Propylenoxid und Formalin, Fettsäureester, Triglyceride, Fettalkohole.
Antioxidantien sind Sulfite oder Metabisulfite wie Kaliummetabisulfit, Ascorbinsäure, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Tocopherol und Vitamin E.
Ihre Menge kann im Bereich 0,01 bis 5,0% (bezogen auf die gesamte Formulier­ masse) breit variiert werden, wobei die Mengen zwischen 0,05 bis 3,0 zu bevorzugen sind. Die besonders bevorzugten Mengen liegen im Bereich 0,075 bis 2,5%. Bevor­ zugte Antioxidantien sind Buthylhydroxytoluol, Tocophenol und Vitamin E.
Lichtschutzmittel sind z. B. Stoffe aus der Klasse der Benzophenone oder Novantisol­ säure.
Haftmittel sind z. B. Cellulosederivate, Stärkederivate, Polyacrylate, natürliche Poly­ mere wie Alginate, Gelatine.
Hilfsstoffe sind auch Emulgatoren wie nichtionogene Tenside, z. B. polyoxyethyliertes Rizinusöl, polyoxyethyliertes Sorbitan-monooleat, Sorbitanmonostearat, Glycerin­ monostearat, Polyoxyethylstearat, Alkylphenolpolyglykolether;
ampholytische Tenside wie Di-Na-N-lauryl-β-iminodipropionat oder Lecithin;
anionaktive Tenside, wie Na-Laurylsulfat, Fettalkoholethersulfate, Mono/Dialkylpoly­ glykoletherorthophosphor-säureester-monoethanolaminsalz;
kationaktive Tenside wie Cetyltrimethylammoniumchlorid.
Weitere Hilfsstoffe sind Mittel mit denen die erfindungsgemäßen Formulierungen auf die Haut gesprüht oder gespritzt werden können. Dabei handelt es sich um die für Spraydosen benötigten üblichen Treibgase wie Propan, Butan, Dimethylether, CO2 oder halogenierte Niedrigalkane, bzw. deren Mischungen untereinander.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen eignen sich bei günstiger Warmblütertoxizität zur Bekämpfung von parasitierenden Insekten, die in der Tierhaltung und Tierzucht bei Haus- und Nutztieren sowie Zoo-, Labor-, Versuchs- und Hobbytieren vor­ kommen. Sie sind dabei gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien der Schädlinge sowie gegen resistente und normal sensible Arten der Schädlinge wirksam.
Zu den Schädlingen gehören:
Aus der Ordnung der Anoplura z. B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Solen­ opotes spp., Pediculus spp., Pthirus spp.;
aus der Ordnung der Mallophaga z. B. Trimenopon spp., Menopon spp., Eomenacanthus spp., Menacanthus spp., Trichodectes spp., Felicola spp., Damalinea spp., Bovicola spp;
aus der Ordnung der Diptera z. B. Chrysops spp., Tabanus spp., Musca spp., Hydrotaea spp., Muscina spp., Haematobosca spp., Haematobia spp., Stomoxys spp., Fannia spp., Glossina spp., Lucilia spp., Calliphora spp., Auchmeromyia spp., Cordylobia spp., Cochliomyia spp., Chrysomyia spp., Sarcophaga spp., Wohlfartia spp., Gasterophilus spp., Oesteromyia spp., Oedemagena spp., Hypoderma spp., Oestrus spp., Rhinoestrus spp., Melophagus spp., Hippobosca spp.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z. B. Ctenocephalides spp., Echidnophaga spp., Ceratophyllus spp.
Besonders hervorgehoben sei die Wirkung gegen Siphonaptera, insbesondere gegen Flöhe.
Zu den Nutz- und Zuchttieren gehören Säugetiere wie z. B. Rinder, Pferde, Schafe, Schweine, Ziegen, Kamele, Wasserbüffel, Esel, Kaninchen, Damwild, Rentiere, Pelz­ tiere wie z. B. Nerze, Chinchilla, Waschbär, Vögel wie z. B. Hühner, Gänse, Puten, Enten.
Zu Labor- und Versuchstieren gehören Mäuse, Ratten, Meerschweinchen, Gold­ hamster, Hunde und Katzen.
Zu den Hobbytieren gehören Hunde und Katzen.
Die Anwendung kann sowohl prophylaktisch als auch therapeutisch erfolgen.
In den erfindungsgemäßen Formulierungen können auch weitere Wirkstoffe enthalten sein. Zu den weiteren Wirkstoffen gehören Insektizide wie phosphorhaltige Ver­ bindungen, d. h. Phosphor- oder Phosphonsäureester, natürliche oder synthetische Pyrethroide, Carbamate, Amidine, Juvenilhormone und juvenoide synthetische Wirk­ stoffe, sowie Chitinsynthesehemmer wie Diarylether und Benzoylharnstoffe.
Zu den Phosphor- oder Phosphorsäureestern gehören:
0-Ethyl-0-(8-chinolyl)phenyl-thiophosphat (Quintiofos),
0,0-Diethyl-0-(3-chloro-4-methyl-7-coumarinyl)-thiophosphat (Coumaphos),
0,0-Diethyl-0-phenylglyoxylonitril-oxim-thiophosphat (Phoxim),
0,0-Diethyl-0-cyanochlorbenzaldoxim-thiophosphat (Chlorphoxim),
0,0-Diethyl-0-(4-bromo-2,5-dichlorophenyl)-phosphorothionat (Bromophos-ethyl),
0,0,0',0'-Tetraethyl-S,S'-methylene-di(phosphorodithionat) (Ethion),
2,3-p-Dioxanedithiol-S,S-bis(0,0-diethylphosphorodithionat,
2-Chlor-1-(2,4-dichlorphenyl)-vinyldiethylphosphat (Chlorfenvinphos),
0,0-Dimethyl-0-(3-methyl-4-methylthiophenyl)-thionophosphorsäureester (Fenthion).
Zu den Carbamaten gehören:
2-Isopropoxyphenylmethylcarbamat (Propoxur),
1-Naphthyl-N-methylcarbamat (Carbaryl).
Zu den synthetischen Pyrethroiden zählen:
3-[2-(4-Chlorphenyl)-2-chlorvinyl]-2,2-dimethyl-cyclo-propancarbonsäure [α-cyano- 4-fluor-3-phenoxy)-benzyl]-ester (Flumethrin),
2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cydopropancarbonsäure-α-cyano(4-fluor-3-phen­ oxy)-benzyl-ester (Cyfluthrin) und seine Enantiomere und Stereomere,
α-Cyano-3-phenoxybenzyl(±)-cis, trans-3-(2,2-dibromvinyl)-2,2-dimethylcyclopro­ pancarboxylat (Deltamethrin),
2,2-Dimethyl-3-(2,2-dichlorvinyl)-cyclopropancarbonsäure-α-cyano-3-phenoxy­ benzylester (Cypermethrin),
3-Phenoxybenzyl(±)-cis, trans-3-(2,2-dichlorvinyl)-2,2-dimethylcyclopropancar­ boxylat (Permethrin),
α-(p-Cl-phenyl)-isovaleriansäure-α-cyano-3-phenoxy-benzylester (Fenvalerate),
2-Cyano-3-phenoxybenzyl-2-(2-chlor-α,α,α-trifluor-p-toluidino)-3-methylbutyrat (Fluvalinate).
Zu den Amidinen gehören:
3-Methyl-2-[2,4-dimethyl-phenylimino]-thiazolin,
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-methylthiazolidin,
2-(4-Chlor-2-methylphenylimino)-3-(isobutyl-1-enyl)-thiazolidin
1,5-Bis-(2,4-dimethylphenyl)-3-methyl-1,3,5-triazapenta-1,4-dien (Amitraz).
Cyclische Makrolithe wie Ivermectine und Abamectine. Hierzu sei beispielsweise 5-0- Dimethyl-22,23-dihydroavermectin-A1a, -22,23-dihydroavermectin B1a und 22,23-di­ hydroavermectin Bb1 (vgl. beispielsweise WHO. F.A. Series 27, S. 27-73 (1991)) erwähnt. Zu den Juvenilhormonen und juvenilhormonartigen Substanzen gehören ins­ besondere Verbindungen der folgenden Formeln:
Zu den substituierten Diarylethern gehören insbesondere
Zu den Benzoylharnstoffen gehören Verbindungen der Formel
Zu den Triazinen gehören Verbindungen der Formel
Besonders hervorgehoben seien die weiteren Wirkstoffe mit den common names Propoxur, Cyfluthrin, Flumethrin, Pyriproxyfen, Methoprene, Diazinon, Amitraz, Fenthion, Levamisol und Ivermectin.
In den folgenden Beispielen wird als Wirkstoff 1-[(6-Chlor-3-pyridinyl)methyl]-N-nitro-2-imi­ dazolidinium (common name Imidacloprid) eingesetzt.
Die erfindungsgemäßen Formulierungen zeichnen sich durch ihre Stabilität bei Temperaturen im Bereich von +60°C bis -30°C aus. Aus diesem Grund sind für ihre Lagerung und für ihren Versand keine besonderen Maßnahmen erforderlich.
Beispiel 1
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g
Propylencarbonat 45 g
Benzylalkohol 34,8 g
®Belsil DMC 6031 1 g
(Ein Polysiloxancopolymerisat der Fa. Wacker GmbH, D-81737 München)@ Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 2
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g
n-Octylpyrrolidon-2 34,5 g
γ-Butyrolacton 44,5 g
®Belsil L 066 1 g
(Ein Polysiloxancopolymerisat der Fa. Wacker GmbH, D-81737 München)
Beispiel 3
Imidacloprid 10 g
Wasser 10 g
Ethylencarbonat 5 g
Benzylalkohol 74,8 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
®Belsil DMC 6031 0,1 g
(Polysiloxancopolymerisat)
Beispiel 4
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 62,4 g
Propylencarbonat 17,5 g
Wasser 10,0 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Beispiel 5
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 65,0 g
Propylencarbonat 15,0 g
Isopropylmyristat 3,8 g
Wasser 6,0 g
Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 6
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 62,5 g
Propylencarbonat 17,4 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Wasser 10,0 g
Beispiel 7
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 70,0 g
Propylencarbonat 17,4 g
Wasser 2,5 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Beispiel 8
Imidacloprid 10,0 g
Pyriproxyfen 1,0 g
Benzylalkohol 65,0 g
Wasser 5,0 g
Propylencarbonat 18,9 g
Butylhydroxytoluol 0,1 g
Beispiel 9
Imidacloprid 10,0 g
Triflumuron 2,5 g
Benzylalkohol 60,0 g
Wasser 7,5 g
Propylencarbonat 27,5 g
Beispiel 10
Imidacloprid 10,0 g
Flumetrin 2,0 g
Benzylalkohol 60,0 g
Propylencarbonat 18,0 g
Wasser 10,0 g
Beispiel 11
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 60,0 g
Ethylencarbonat 10,0 g
Propylencarbonat 10,0 g
Wasser 9,8 g
Butylhydroxytoluol 0,2 g
Beispiel 12
Imidacloprid 10,0 g
Benzylalkohol 67,0 g
Propylencarbonat 17,4 g
Vitamin E 0,6 g
Wasser 5,0 g
Anwendungsbeispiel A
4 ml der in Beispiel 1 beschriebenen Formulierung wurde einem 40 kg schweren Hund der mit Flöhen infestiert war auf den Rücken gegossen. Es wurden folgende Er­ gebnisse erhalten:
Anwendungsbeispiel B
2 ml der Lösung gemäß Beispiel 4 wurden auf die Schulter eines 20 kg schweren Hundes gegeben. Das Tier wurde nach 1 und nach 6 Tagen der Behandlung mit 200 Flöhen infestiert. Jeweils am Tag 3 und am Tag 7 nach Behandlung wurden die am Hund verbliebenen Flöhe gezählt. Es konnten keine lebenden Flöhe gefunden werden. Die Wirkung war 100%.
Anwendungsbeispiel C
0,8 ml der Lösung gemäß Beispiel 4 wurden auf die Schulter einer ∼8 kg schweren Katze gegeben. Das Tier wurde nach 3 und nach 7 Tagen der Behandlung mit 150 Flöhen infestiert. Jeweils am Tag 3 und am Tag 7 nach Behandlung wurden die am Hund verbliebenen Flöhe gezählt. Es konnten keine lebenden Flöhe gefunden werden. Die Wirkung war 100%.
Ermittlung der Stabilität
Zur Ermittlung der Stabilität wurden die Proben bei Temperaturen -30°C, -10°C, 0°C, +20°C, +30°C, +50°C und +60°C 4 Wochen gelagert und dann ihre Wirkstoffkon­ zentration mittels HPLC, Dichte, Brechungsindex, äußere Beschaffenheit und Farbe untersucht. Mit Hilfe dieser Untersuchungen konnte die Stabilität der Formulierungen belegt werden.

Claims (7)

1. Wasserhaltige Formulierungen zur dermalen Bekämpfung von parasitierenden Insekten an Tieren mittels Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten der folgenden Zusammensetzung:
  • a) Agonisten oder Antagonisten der nicotinergen Acetylcholinrezeptoren von Insekten in einer Konzentration von 1 bis 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
  • b) Wasser in einer Konzentration von 2,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
  • c) Lösungsmittel aus der Gruppe Alkohole oder gegebenenfalls substitu­ ierten Pyrrolidone in einer Konzentration von mindestens 20 Gew.-% bezogen auf das Gesamtgewicht der Formulierung;
  • d) Lösungsmittel aus der Gruppe cyclischer Carbonate oder Lactone in einer Konzentration von 5 bis 50 Gew.-% bezogen auf das Gesamtge­ wicht der Formulierung;
  • e) gegebenenfalls weitere Hilfsmittel aus der Gruppe Verdickungsmittel, Spreitmittel, Farbstoffe, Antioxidantien, Treibmittel, Konservierungs­ stoffe, Haftmittel, Emulgatoren.
2. Wasserhaltige Formulierungen gemäß Anspruch 1, in welcher als Wirkstoff ein oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel (I) eingesetzt werden
in welcher
R für Wasserstoff, gegebenenfalls substituierte Reste der Gruppe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl oder Heteroarylalkyl steht;
A für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Wasserstoff- Acyl, Alkyl, Aryl steht oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest Z verknüpft ist;
E für einen elektronenziehenden Rest steht;
X für die Reste -CH= oder =N- steht, wobei der Rest -CH= anstelle eines H-Atoms mit dem Rest Z verknüpft sein kann;
Z für eine monofunktionelle Gruppe aus der Reihe Alkyl, -O-R, -S-R,
steht,
wobei die Reste R gleich oder verschieden sind und die oben ange­ gebene Bedeutung haben,
oder für eine bifunktionelle Gruppe steht, die mit dem Rest A oder dem Rest X verknüpft ist.
3. Formulierungen gemäß Anspruch 2, in welchen als Wirkstoff einer oder meh­ rere Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeutung haben, eingesetzt werden:
R steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl, Heterocyclylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Alkyl seien genannt C1-10-Alkyl, die ihrerseits substituiert sein können.
Als Aryl seien genannt Phenyl, Naphthyl.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroaryl seien genannt Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl, wobei die Heteroarylreste bis zu 6 Ringatome und N, O, S, als Hetero­ atome enthalten.
Als Heterocyclyl sei genannt Tetrahydrofuranyl.
Als Heterocylylalkyl sei genannt Heterocyclylmethyl.
Als Substituenten seien aufgeführt:
Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoff­ atomen, Alkylthio mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogenalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halo­ genatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Halogen, Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen je Alkyl­ gruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Chlorpyridylamino und Chlorpyridylmethylamino.
A steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, die die bei R angegebenen Bedeutungen haben. A steht ferner für eine bifunktionelle Gruppe. Genannt sei ge­ gebenenfalls substituiertes Alkylen mit 1-4, insbesondere 1-2 C- Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten genannt seien und wobei die Alkylengruppen durch Heteroatome aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein können.
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen enthalten. Als Heteroatome stehen vorzugsweise Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Als heterocyclische Ringe seien genannt Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexamethylenimin, Hexahydro- 1,3,5-triazin, Morpholin, Oxadiazin, die gegebenenfalls durch Methyl substituiert sein können.
E steht für einen elektronenziehenden Rest.
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR, -SR, -NRR (R gleich oder verschieden), wobei R und die Substituenten die oben an­ gegebene Bedeutung haben.
Z kann außer dem obengenannten Ring gemeinsam mit dem Atom, an welches es gebunden ist und dem Rest
an der Stelle von X einen gesättigten oder ungesättigten heterocy­ clischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen ent­ halten. Als Heteroatome stehen Sauerstoff, Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei die Alkyl oder N-Alkyl-Gruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält.
Als heterocyclische Ringe seien Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Hexa­ methylenimin, Morpholin und N-Methylpiperazin genannt.
4. Formulierungen gemäß Anspruch 2, in welchen als Wirkstoff einer oder meh­ rere der Verbindungen der Formel (I), in welcher die Reste folgende Bedeu­ tung haben, enthalten sind:
R steht für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Heteroaryl­ methyl oder Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei: Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Trifluorme­ thyl; Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino;
A steht für Wasserstoff sowie für eine mit dem Rest Z verknüpfte bifunk­ tionelle gegebenenfalls substituierte Alkylengruppe mit 2 C-Atomen, wobei als Substituenten die weiter oben aufgezählten Substituenten ge­ nannt seien und wobei die Alkylengruppe durch 1 Heteroatom aus der Reihe N, O, S unterbrochen sein kann,
A und Z können gemeinsam mit den Atomen, an welche sie gebunden sind, einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6-gliedrigen heterocy­ clischen Ring bilden. Der heterocyclische Ring kann weitere 1 oder 2 gleiche oder verschiedene Heteroatome und/oder Heterogruppen ent­ halten. Als Heteroatome stehen Sauerstoffs Schwefel oder Stickstoff und als Heterogruppen N-Alkyl, wobei Alkyl der N-Alkyl-Gruppe 1 oder 2 Kohlenstoffatome enthält.
E steht für NO2, CN,
X steht für -CH= oder -N=
Z steht für gegebenenfalls substituierte Reste Alkyl, -OR', -SR', -NR'R' (die Reste R' sind gleich oder verschieden), wobei R' und die Substituenten folgende Bedeutung haben:
R' steht für Wasserstoff sowie für gegebenenfalls substituierte Reste aus der Reihe Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Heteroaryl, Heteroarylalkyl.
Als Acylreste seien genannt Formyl, Alkylcarbonyl, Arylcarbonyl, Alkylsulfonyl, Arylsulfonyl, (Alkyl-)-(Aryl-)-phosphoryl.
Als Alkyl sei C1-4-Alkyl genannt.
Als Aryl sei Phenyl genannt.
Als Aralkyl seien genannt Phenylmethyl, Phenylethyl.
Als Heteroarylalkyl seien genannt Heteroarylmethyl, Heteroarylethyl, wobei als Heteroaryl genannt sei Thienyl, Furyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyridyl, Benzthiazolyl.
Als Substituenten der Reste R' seien aufgeführt:
Methyl, Ethyl, Methoxy, Ethoxy, Methylthio, Ethylthio, Halogenalkyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen und 1 bis 5 Halogenatomen, wobei die Halogenatome gleich oder verschieden sind und als Halogenatome, Fluor, Chlor oder Brom, stehen, Hydroxy; Fluor, Chlor und Brom; Cyano; Nitro; Amino; Monoalkyl- und Dialkylamino mit vorzugsweise 1 oder 2 Kohlenstoffatomen je Alkylgruppe, Carboxyl; Carbalkoxy mit 2 oder 3 Kohlenstoffatomen, Sulfo (-SO3H); Alkylsulfonyl mit 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Phenylsulfonyl, Chlorpyridylamino und Chlorpy­ ridylmethylamino.
5. Formulierungen gemäß Anspruch 1, in welchen als Wirkstoffe eine oder meh­ rere der Verbindungen der allgemeinen Formel (II), (III) und (IV) enthalten sind
wobei in Formeln (II), (III) und (IV)
n für 1 oder 2 steht,
m für 0, 1 oder 2 steht,
Subst. für einen der in Ansprüchen 2 bis 4 aufgeführten Substituenten steht,
A, Z, X und E die in Ansprüchen 2 bis 4 angegebenen Bedeutungen haben.
6. Formulierungen gemäß Anspruch 1, wobei als Wirkstoff eine oder mehrere der folgenden Verbindungen enthalten sind:
7. Verfahren zur Herstellung der Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekenn­ zeichnet, daß man den oder die Wirkstoff(e) mit Wasser und dem oder den an­ gegebenen Lösungsmitteln zu einer homogenen Lösung vermischt und ge­ gebenenfalls die weiteren Hilfsstoffe zusetzt.
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