DE19601745C1 - Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol - Google Patents
Verfahren zur Racematspaltung von TramadolInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Racematspal
tung von Tramadol.
Tramadolhydrochlorid - (1RS, 2RS)-2-Dimethylamino
methyl-1-(3-methoxyphenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid -
nimmt unter den zentralwirksamen Analgetika eine Son
derstellung ein, da dieser Wirkstoff eine starke
Schmerzhemmung ohne die für Opioide bekannten Nebenwir
kungen hervorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331
(1993)). Tramadol ist ein Racemat und besteht aus glei
chen Mengen an (+)- und (-)-Enantiomer. Es ist bekannt,
daß die Enantiomere von Tramadol ein interessantes, von
Tramadol abweichendes pharmakologisches Profil besit
zen. Das (+)-Enantiomere zeichnet sich durch eine
opiatartige analgetische Wirkung aus, die im Vergleich
zu Tramadol deutlich verstärkt ist, während beim
(-)-Enantiomeren eine deutliche Hemmung der
Noradrenalin-Wiederaufnahme beobachtet wird.
Die Herstellung der Tramadol-Enantiomeren unter Verwen
dung des Racematspaltungsreagenzes Dibenzoyl-weinsäure
ist in Arzneim.-Forsch./Drug Res. 28 (I), 114 (1978)
beschrieben. Nachteilig an diesem Verfahren ist der
Einsatz des sehr teuren chiralen Hilfsreagenzes Diben
zoyl-weinsäure. Diese Verbindung läßt sich nur mit er
heblichen Schwierigkeiten erneut in der Racematspaltung
einsetzen, da während der alkalischen Aufarbeitung der
diastereomeren Salze die Dibenzoylgruppen teilweise ab
gespalten werden. Darüber hinaus werden zur Isolierung
der Tramadol-Enantiomeren die optischen Antipoden der
Dibenzoyl-weinsäure benötigt: Um das (+)-Enantiomere
von Tramadol zu erhalten, muß mit (-)-O,O′-Dibenzoyl-L-
weinsäure gefällt werden; um das (-)-Enantiomere von
Tramadol zu erhalten, muß mit (+)-O,O′-Dibenzoyl-D-
weinsäure gefällt werden.
Die der Erfindung zugrundeliegende Aufgabe bestand da
her in der Entwicklung eines Verfahrens zur Tramadol-
Racematspaltung, mit dem sich die Tramadol-Enantiomeren
unter Vermeidung der bekannten, mit dem Einsatz von Di
benzoyl-weinsäure verbundenen Nachteilen in konstant
hohen Ausbeuten und hohen Enantiomerenreinheiten erhal
ten lassen.
Überraschenderweise wurde gefunden, daß mit dem Einsatz
der kostengünstigen L-(+)-Weinsäure die an das zu ent
wickelnde Verfahren gestellten hohen Anforderungen er
füllt werden.
Dementsprechend ist Erfindungsgegenstand ein Verfahren
zur Racematspaltung von Tramadol, welches dadurch ge
kennzeichnet ist, daß man ein racemisches Tramadolsalz
in die Base überführt, mit L-(+)-Weinsäure das
(-)-Enantiomere von Tramadol durch Fällung abtrennt und
aus der Mutterlauge der Weinsäurefällung das (+)-Enan
tiomere von Tramadol durch Freisetzung der Tramadol-
Base und anschließender Überführung in ein von Tartrat
verschiedenes Salz isoliert.
Für das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich als
Edukt insbesondere racemisches Tramadolhydrochlorid.
Dieses wird in einer wäßrigen Lösung unter Zusatz von
Alkalihydroxiden, vorzugsweise Natriumhydroxid, und Ex
traktion mit einem organischen Lösungsmittel, bei
spielsweise Dichlormethan und/oder Diethylether, in
racemisches Tramadol überführt. Anschließend wird die
erhaltene Base mit L-(+)-Weinsäure vorzugsweise in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, besonders
bevorzugt in Gegenwart eines aliphatischen C1-5-Alko
hols versetzt. Das sich bildende Tartrat des (-)-Enan
tiomeren von Tramadol wird insbesondere durch Kristal
lisation von dem gebildeten Tartrat des (+)-Tramadol-
Enantiomeren abgetrennt und anschließend gewünschten
falls durch Freisetzung der Tramadol-Base unter den
vorgenannten Bedingungen und Überführung in ein von
Tartrat verschiedenes Tramadolsalz, vorzugsweise in
Hydrochlorid, isoliert.
Das in der Mutterlauge lösliche (+)-Tramadol-Enantio
mere in Form des Tartratsalzes wird durch Freisetzung
der Tramadol-Base unter den vorgenannten Bedingungen
und anschließende Überführung in ein Salz, das nicht
Tartrat ist, insbesondere in das Tramadolhydrochlorid,
isoliert.
Die Umwandlung der Tramadol-Base in das Hydrochlorid
kann mit konzentrierter Salzsäure oder gasförmigem
Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Aceton, Dioxan, Diethylether und/oder
Diisopropylether, oder mit Trimethylchlorsilan/Wasser
in einem Lösungsmittel, beispielsweise 2-Butanon,
durchgeführt werden.
Das erfindungsgemäße Verfahren läßt sich kostengünstig
und umweltfreundlich durchführen. Im Vergleich zur
Racematspaltung mit Dibenzoyl-weinsäure zeichnet sich
das erfindungsgemäße Verfahren dadurch aus, daß nur
eine enantiomere Form der Weinsäure, nämlich die
kostengünstige L-(+)-Weinsäure, zur Racematspaltung er
forderlich ist. Mit L-(+)-Weinsäure lassen sich die
Enantiomeren bezogen auf eingesetztes Racemat in über
85%iger Ausbeute mit einer Enantiomeren-Reinheit von
über 98% erhalten. Darüber hinaus besitzt
L-(+)-Weinsäure im Vergleich zur Dibenzoyl-weinsäure
ein um den Faktor 2,4 kleineres Formelgewicht, mit der
Folge, daß die anfallenden Abfallprodukte erheblich re
duziert werden. Ferner kann die Mutterlauge nach Frei
setzung der Tramadol-Base in den Racematspaltungsprozeß
zurückgeführt werden.
3 kg (10 mol) (1RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (1) wurden
in 4800 ml Wasser suspendiert und mit 1,6 kg zerstoße
nem Eis versetzt. Unter Rühren wurden 1300 ml 36-
38%ige Natronlauge (technisch) zugetropft. Anschlie
ßend wurde mit 7000 ml Dichlormethan und nach Phasen
trennung mit weiteren 2000 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natrium
sulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurden 2630 g (99% der Theorie) (1RS,
2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclo
hexanol als Sirup erhalten.
2630 g (10 mol) der Base aus der ersten Stufe wurden in
2400 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung bestehend
aus 1500 g (10 mol) L-(+)-Weinsäure und 11200 ml Etha
nol versetzt. Zur Kristallisation wurde zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei 4°C ste
hen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abge
saugt und mit 6400 ml Ethanol von 4°C gewaschen. Nach
Trocknung des Kristallisates bei Raumtemperatur im
Vakuum (60 mbar) wurden 2050 g (49% bezogen auf die
Gesamtmenge an eingesetzter racemischer Base) (1S, 2S)-
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexa
nol-L-(+)-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 173-175°C
erhalten (Drehwert: [α] = -12,2° (c = 1,01; Methanol).
2050 g (4,95 mol) (1S, 2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxy-phenyl)-cyclohexanol-L-(+)-tartrat aus Stufe 2
wurden in 4000 ml Wasser gelöst und mit 900 g zerstoße
nem Eis versetzt. Unter Rühren wurden 1000 ml 36-
38%ige Natronlauge (technisch) zugetropft. Anschlie
ßend wurde mit 2500 ml Dichlormethan und nach Phasen
trennung mit weiteren 500 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natrium
sulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurden 1280 g (99% der Theorie) (1S,
2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohe
xanol als Sirup erhalten.
1280 g (4,86 mol) der aus Stufe 3 erhaltenen Base wur
den in 16 l 2-Butanon gelöst und unter Rühren mit 88 ml
(4,9 mol) Wasser sowie 621 ml (532 g; 4,9 mol) Tri
methylchlorsilan versetzt. Zur Kristallisation wurde 3
Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei
4°C stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde
abgesaugt, mit 5000 ml 2-Butanon von 4°C gewaschen und
bei 90°C im Vakuum (60 mbar) bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Es wurden 1390 g (95% der Theorie bezogen
auf die eingesetzte Base aus Stufe 3 und 92% bezogen
auf den Enantiomerenanteil des eingesetzten Racemates
aus Stufe 1) Hydrochlorid (-1) als farblose Kristalle
erhalten.
Schmelzpunkt: 172-173°CDrehwert: [α] = -29,6° (c = 1,00; Metbanol).
Schmelzpunkt: 172-173°CDrehwert: [α] = -29,6° (c = 1,00; Metbanol).
Die ethanolische Mutterlauge sowie die Waschphase aus
der L-(+)-Weinsäurefällung (Beispiel 1, 2. Stufe) wur
den vereinigt. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurde der Rückstand (2080 g) in 2500 ml
Wasser gelöst und mit 900 g zerstoßenem Eis versetzt.
Unter Rühren wurden 1000 ml 36-38%ige Natronlauge
(technisch) zugetropft. Anschließend wurde mit 2700 ml
Dichlormethan und nach Phasentrennung mit weiteren
600 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga
nischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet.
Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden
1340 g (99% der Theorie) (1R, 2R)-2-Dimethylamino
methyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol als Sirup er
halten.
1340 g (5,09 mol) der aus Stufe 1 erhaltenen Base wur
den in 17,5 l 2-Butanon gelöst und unter Rühren mit
105 ml (5,8 mol) Wasser sowie 670 ml (573 g; 5,3 mol)
Trimethylchlorsilan versetzt. Zur Kristallisation wurde
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei
dieser Temperatur stehen gelassen. Der ausgefallene
Feststoff wurde abgesaugt, mit 5000 ml 2-Butanon ge
waschen und bei 90°C im Vakuum (60 mbar) bis zur Ge
wichtskonstanz getrocknet. Es wurden 1350 g (88% der
Theorie bezogen auf die eingesetzte Base aus Stufe 1
und 89% bezogen auf den Enantiomerenanteil des einge
setzten Racemates aus Beispiel 1, Stufe 1) Hydrochlo
rid (+1) als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 171-172°CDrehwert: [α] = +29,6° (c = 1,00; Methanol).
Schmelzpunkt: 171-172°CDrehwert: [α] = +29,6° (c = 1,00; Methanol).
Claims (5)
1. Verfahren zur Racematspaltung von Tramadol, dadurch
gekennzeichnet, daß man ein racemisches Tramadolsalz
in die Base überführt, mit L-(+)-Weinsäure das
(-)-Tramadol-Enantiomere durch Fällung abtrennt und
aus der Mutterlauge der Weinsäurefällung das
(+)-Tramadol-Enantiomere durch Freisetzung der Base
und anschließender Überführung in ein von Tartrat
verschiedenes Salz isoliert.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß racemisches Tramadolhydrochlorid eingesetzt
wird.
3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1 bis
2, dadurch gekennzeichnet, daß L-(+)-Weinsäure in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, vorzugs
weise in Gegenwart eines aliphatischen C1-5-Alkohols
eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das (-)-Tramadol-
Enantiomere durch Kristallisation abgetrennt wird.
5. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das (-)- und das
(+)-Tramadol-Enantiomere als Hydrochlorid isoliert
wird.
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