DE19601744C2 - Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol - Google Patents
Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-DemethyltramadolInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung
der Enantiomeren von O-Demethyltramadol.
Opioide werden seit vielen Jahren als Analgetika zur
Schmerzbehandlung eingesetzt, obwohl sie eine Reihe von
Nebenwirkungen, beispielsweise Sucht und Abhängigkeit,
Atemdepression, gastro-intestinale Hemmwirkung und Ob
stipation, hervorrufen. Sie können daher nur unter be
sonderen Vorsichtsmaßnahmen wie speziellen Verordnungs
vorschriften über einen längeren Zeitraum oder in höhe
ren Dosierungen gegeben werden (Goodman, Gilman, The
Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press,
New York 1990).
Tramadolhydrochlorid - (1RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-
1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid - nimmt
unter den zentralwirksamen Analgetika eine Sonderstel
lung ein, da dieser Wirkstoff eine starke Schmerzhem
mung ohne die für Opioide bekannten Nebenwirkungen her
vorruft (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 267, 331 (1993)).
Tramadol ist ein Racemat und besteht aus gleichen Men
gen an (+)- und (-)-Enantiomer. In vivo bildet dieser
Wirkstoff den Metaboliten O-Demethyltramadol, der
gleichfalls als Enantiomerengemisch vorliegt. Unter
suchungen haben ergeben, daß sowohl die beiden Trama
dol-Enantiomere als auch die beiden Enantiomere der
Tramadolmetabolite an der analgetischen Wirkung betei
ligt sind (J. Pharmacol. Exptl. Ther. 260, 275 (1992);
Arzneim.-Forschung 38, 877 (1988)).
Die Herstellung von O-Demethyltramadol als Racemat oder
in Form der Enantiomeren ist aus EP 534 628 und
WO 93/04675 bekannt. Nach diesem Verfahren, das mit ei
ner starken Base wie Natrium- oder Kaliumhydrid in Ge
genwart von Thiophenol und Diethylenglycol durchgeführt
wird, läßt sich O-Demethyltramadol jedoch nur in unbe
friedigenden Ausbeuten erhalten.
Die der Erfindung zu
grundeliegende Aufgabe bestand daher in der Entwicklung
eines Verfahrens, mit dem sich O-Demethyltramadol in
hohen Ausbeuten herstellen läßt.
Es wurde gefunden, daß mit dem Einsatz von
L-(+)-Weinsäure zur Racematspaltung von Tramadol und
anschließender Methyletherspaltung mit Diisobutylalumi
niumhydrid (DIBAH) O-Demethyltramadol in enantiomeren
reiner Form in hoher Ausbeute hergestellt werden kann.
Erfindungsgegenstand ist dementsprechend ein Verfahren
zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltrama
dol, welches dadurch gekennzeichnet ist, daß man aus
racemischer Tramadolsbase mit
L-(+)-Weinsäure das (-)-Tramadol-Enantiomere durch Fäl
lung abtrennt und nach Freisetzung der Base in das
(-)-Enantiomere von O-Demethyltramadol mit DIBAH über
führt, und aus der Mutterlauge der Weinsäurefällung das
(+)-Enantiomere von O-Demethyltramadol durch Freiset
zung der Tramadol-Base und Umsetzung mit DIBAH her
stellt.
Für das erfindungsgemäße Verfahren eignet sich als
Edukt insbesondere racemisches Tramadolhydrochlorid.
Dieses wird in einer wäßrigen Lösung unter Zusatz von
Alkalihydroxiden, vorzugsweise von Natriumhydroxid, und
Extraktion mit einem organischen Lösungsmittel, bei
spielsweise Dichlormethan und/oder Diethylether, in
racemische Tramadolbase überführt. Anschließend wird
die erhaltene Base mit L-(+)-Weinsäure vorzugsweise in
Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, besonders
bevorzugt in Gegenwart eines aliphatischen
C1-5-Alkohols versetzt. Das sich bildende Tartrat des
(-)-Tramadol-Enantiomeren wird vorzugsweise durch Kri
stallisation von dem gebildeten Tartrat des (+)-Trama
dol-Enantiomeren abgetrennt und nach Freisetzung der
Tramadolbase unter den vorgenannten Bedingungen mit
DIBAH in das (-)-Enantiomere von O-Demethyltramadol
überführt. Die Methyletherspaltung mit DIBAH wird üb
licherweise in einem aromatischen Kohlenwasserstoff,
beispielsweise Toluol bei einer Temperatur zwischen
60 und 130°C durchgeführt.
Das in der Mutterlauge lösliche (+)-Tramadol-Enantio
mere in Form des Tartratsalzes wird durch Freisetzung
der Tramadolbase unter den vorgenannten Bedingungen und
anschließender Umsetzung mit DIBAH unter den vorge
nannten Bedingungen in das (+)-Enantiomere von
O-Demethyltramadol überführt.
Die erhaltenen Enantiomere von O-Demethyltramadol kön
nen als Basen oder als Salze, insbesondere als Hydro
chloride isoliert werden. Die Hydrochloride sind unter
den gleichen Bedingungen wie die Hydrochloride von Tra
madol erhältlich.
Vor der Umsetzung mit DIBAH ist es vorteilhaft, die aus
dem Tartrat des jeweiligen Tramadol-Enantiomeren frei
gesetzte Base in ein von Tartrat verschiedenes Trama
dolsalz, vorzugsweise in ein Hydrochlorid zu überführen
und aus diesem wiederum die Tramadolbase unter den vor
genannten Bedingungen freizusetzen.
Die Umwandlung der Tramadol-Base in das Hydrochlorid
kann mit konzentrierter Salzsäure oder gasförmigem
Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel,
beispielsweise Aceton, Dioxan, Diethylether und/oder
Diisopropylether, oder mit Trimethylchlorsilan/Wasser
in einem Lösungsmittel, beispielsweise 2-Butanon durch
geführt werden.
Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren lassen sich die En
antiomeren von O-Demethyltramadol kostengünstig, um
weltfreundlich und in hohen Ausbeuten herstellen. Zur
Racematspaltung eines Tramadolsalzes ist nur eine enan
tiomere Form der Weinsäure, nämlich die kostengünstige
L-(+)-Weinsäure erforderlich. Mit L-(+)-Weinsäure las
sen sich die Tramadol-Enantiomeren, bezogen auf einge
setztes Racemat in über 85%iger Ausbeute mit einer
Enantiomeren-Reinheit von über 98% erhalten. Nach
Freisetzung der Tramadolbase kann die Mutterlauge in
den Racematspaltungsprozeß zurückgeführt werden. Die
Methyletherspaltung ergibt in über 95%iger Ausbeute
die Enantiomeren von O-Demethyltramadol.
In EP 534 628 und WO 93/04675 ist die Verwendung von
O-Demethyltramadol in Kombination mit Code in, Oxycodon,
Hydrocodon oder Acetaminophen zur Behandlung von
Schmerzzuständen beschrieben. Es wurde nunmehr gefun
den, daß bereits O-Demethyltramadol alleine oder in
Kombination mit Tramadol eine hohe analgetische Wirkung
besitzt.
Vorzugsweise wird das (+)-Enantiomere von O-Demethyl
tramadol verwendet.
Die erfindungsgemäßen Analgetika enthalten neben der
Base und/oder mindestens einem Salz von O-Demethyl
tramadol alleine oder in Kombination mit Tramadol-Base
und/oder mindestens einem Tramadolsalz Trägermateria
lien, Füllstoffe, Lösungsmittel, Verdünnungsmittel,
Farbstoffe und/oder Bindemittel. Die Auswahl der Hilfs
stoffe sowie die einzusetzenden Mengen derselben hängt
davon ab, ob das Arzneimittel oral, intravenös, buccal,
intraperitoneal, intradermal, intramuskulär, intranasal
oder örtlich, zum Beispiel an der Haut, den Schleimhäu
ten oder den Augen, appliziert werden soll. Für die
orale Applikation eignen sich Zubereitungen in Form von
Tabletten, Dragees, Kapseln, Granulaten, Tropfen, Säf
ten und Sirupen, für die parenterale, topische und in
halative Applikation Lösungen, Suspensionen, leicht re
konstituierbare Trockenzubereitungen sowie Sprays. Die
erfindungsgemäß zu verwendenden Verbindungen in einem
Depot in gelöster Form oder in einem Pflaster, gegebe
nenfalls unter Zusatz von die Hautpenetration fördern
den Mitteln, sind geeignete perkutane Applikationszube
reitungen. Oral oder perkutan anwendbare Zubereitungs
formen können die erfindungsgemäß zu verwendenden Ver
bindungen verzögert freisetzen.
Die an den Patienten zu verabreichende Wirkstoffmenge
variiert in Abhängigkeit vom Gewicht des Patienten, von
der Applikationsart, der Indikation und dem Schweregrad
der Erkrankung. Üblicherweise werden 5 bis 500 mg/kg
wenigstens einer der oben genannten Verbindungen appli
ziert.
3 kg (10 mol) (1RS, 2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxy-phenyl)-cyclohexanol, Hydrochlorid (1) wurden
in 4800 ml Wasser suspendiert und mit 1,6 kg zerstoße
nem Eis versetzt. Unter Rühren wurden 1300 ml 36-
38%ige Natronlauge (technisch) zugetropft. Anschlie
ßend wurde mit 7000 ml Dichlormethan und nach Phasen
trennung mit weiteren 2000 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natrium
sulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurden 2630 g (99% der Theorie) (1RS,
2RS)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclo
hexanol als Sirup erhalten.
2630 g (10 mol) der Base aus der ersten Stufe wurden in
2400 ml Ethanol gelöst und mit einer Lösung bestehend
aus 1500 g (10 mol) L-(+)-Weinsäure und 11200 ml Etha
nol versetzt. Zur Kristallisation wurde zwei Stunden
bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei 4°C ste
hen gelassen. Die ausgefallenen Kristalle wurden abge
saugt und mit 6400 ml Ethanol von 4°C gewaschen. Nach
Trocknung des Kristallisates bei Raumtemperatur im
Vakuum (60 mbar) wurden 2050 g (49% bezogen auf die
Gesamtmenge an eingesetzter racemischer Base) (1S, 2S)-
2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexa
nol-L-(+)-tartrat mit einem Schmelzpunkt von 173-175°C
erhalten (Drehwert: [α] RT|D = -12,2° (c = 1,01; Metha
nol).
2050 g (4,95 mol) (1S, 2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-
methoxy-phenyl)-cyclohexanol-L-(+)-tartrat aus Stufe 2
wurden in 4000 ml Wasser gelöst und mit 900 g zerstoße
nem Eis versetzt. Unter Rühren wurden 1000 ml 36-
38%ige Natronlauge (technisch) zugetropft. Anschlie
ßend wurde mit 2500 ml Dichlormethan und nach Phasen
trennung mit weiteren 500 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen wurden über Natrium
sulfat getrocknet. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurden 1280 g (99% der Theorie) (1S,
2S)-2-Dimethylaminomethyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohe
xanol als Sirup erhalten.
1280 g (4,86 mol) der aus Stufe 3 erhaltenen Base wur
den in 16 l 2-Butanon gelöst und unter Rühren mit 88 ml
(4,9 mol) Wasser sowie 621 ml (532 g; 4,9 mol) Trime
thylchlorsilan versetzt. Zur Kristallisation wurde
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei
4°C stehen gelassen. Der ausgefallene Feststoff wurde
abgesaugt, mit 5000 ml 2-Butanon von 4°C gewaschen und
bei 90°C im Vakuum (60 mbar) bis zur Gewichtskonstanz
getrocknet. Es wurden 1390 g (95% der Theorie bezogen
auf die eingesetzte Base aus Stufe 3 und 92% bezogen
auf den Enantiomerenanteil des eingesetzten Racemates
aus Stufe 1) Hydrochlorid (-1) als farblose Kristalle
erhalten.
Schmelzpunkt: 172-173°C
Drehwert: [α] RT|D = -29,6° (c = 1,00; Methanol)
Schmelzpunkt: 172-173°C
Drehwert: [α] RT|D = -29,6° (c = 1,00; Methanol)
Aus dem Hydrochlorid (-1) wurde mit Dichlor
methan/Natriumhydroxid-Lösung unter den in der 1. Stufe
angegebenen Bedingungen die Base freigesetzt. Nach dem
Trocknen der Lösung wurde Dichlormethan im Vakuum ab
destilliert. 208,1 g (0,79 mol) der erhaltenen Base,
gelöst in 360 ml Toluol, wurden bei Raumtemperatur zu
1,6 l 20%iger Diisobutylaluminiumhydrid-Lösung
(1,58 mol) in Toluol getropft. Anschließend wurde
11 Stunden unter Rückfluß erhitzt und nach Abkühlung
auf Raumtemperatur mit Eis/Kochsalz auf ca. 0°C ge
kühlt. Dann wurden 450 ml Ethanol so zugetropft, daß
die Innentemperatur 15°C nicht überstieg. Nach voll
ständiger Zugabe wurde 15 Minuten weitergerührt und mit
1000 ml Toluol verdünnt. Unter Eis/Kochsalzkühlung wur
den 450 ml eines Ethanol/Wasser-Gemisches (1 : 1) zuge
tropft und nach vollständiger Zugabe eine Stunde bei
Raumtemperatur gerührt. Das ausgefallene Aluminium
hydroxid wurde abgesaugt und mit fünf Volumenteilen
Essigsäureethylester bei 60°C zur Nachextraktion ver
rührt. Nach erneutem Absaugen wurden die vereinigten
organischen Phasen über Natriumsulfat getrocknet und am
Rotationsverdampfer bei 60°C eingeengt. Es wurden
193 g (98% der Theorie) Base erhalten, wobei die Base
als Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 139-142°C aus
kristallisierte.
Das erhaltene Rohprodukt wurde in 1,93 l Aceton gelöst
und mit 65 ml konzentrierter Salzsäure versetzt. Nach
beginnender Kristallisation wurde eine Stunde unter
Eisbadkühlung gerührt, bevor der Niederschlag abgesaugt
wurde. Es wurde zweimal mit Aceton und mit Diethylether
gewaschen und anschließend das Kristallisat im Ölpum
penvakuum bei 700 C bis zur Gewichtskonstanz getrock
net. Es wurden 216,8 g (96% der Theorie) farblose
Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zersetzung)
Drehwert: [α] RT|D = -35,2° (c = 1,00; Methanol)
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zersetzung)
Drehwert: [α] RT|D = -35,2° (c = 1,00; Methanol)
Die ethanolische Mutterlauge sowie die Waschphase aus
der L-(+)-Weinsäurefällung (Beispiel 1, 2. Stufe) wur
den vereinigt. Nach destillativer Entfernung des
Lösungsmittels wurde der Rückstand (2080 g) in 2500 ml
Wasser gelöst und mit 900 g zerstoßenem Eis versetzt.
Unter Rühren wurden 1000 ml 36-38%ige Natronlauge
(technisch) zugetropft. Anschließend wurde mit 2700 ml
Dichlormethan und nach Phasentrennung mit weiteren
600 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten orga
nischen Phasen wurden über Natriumsulfat getrocknet.
Nach destillativer Entfernung des Lösungsmittels wurden
1340 g (99% der Theorie) (1R, 2R)-2-Dimethylaminome
thyl-1-(3-methoxy-phenyl)-cyclohexanol als Sirup erhal
ten.
1340 g (5,09 mol) der aus Stufe 1 erhaltenen Base wur
den in 17,5 l 2-Butanon gelöst und unter Rühren mit
105 ml (5,8 mol) Wasser sowie 670 ml (573 g; 5,3 mol)
Trimethylchlorsilan versetzt. Zur Kristallisation wurde
3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und 24 Stunden bei
dieser Temperatur stehen gelassen. Der ausgefallene
Feststoff wurde abgesaugt, mit 5000 ml 2-Butanon ge
waschen und bei 90°C im Vakuum (60 mbar) bis zur Ge
wichtskonstanz getrocknet. Es wurden 1350 g (88% der
Theorie bezogen auf die eingesetzte Base aus Stufe 1
und 89% bezogen auf den Enantiomerenanteil des einge
setzten Racemates aus Beispiel 1, Stufe 1) Hydrochlo
rid (+1) als farblose Kristalle erhalten.
Schmelzpunkt: 171-172°C
Drehwert: [α] RT|D = +29,6° (c = 1,00; Methanol)
Schmelzpunkt: 171-172°C
Drehwert: [α] RT|D = +29,6° (c = 1,00; Methanol)
Ausgehend von Hydrochlorid (+1) wurde unter den in Bei
spiel 1, 5. Stufe angegebenen Bedingungen das (+)-Enan
tiomere von O-Demethyltramadol als Hydrochlorid in
96%iger Ausbeute erhalten.
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zersetzung)
Drehwert: [α] RT|D = +35,4° (c = 1,00; Methanol)
Schmelzpunkt: 247-248°C (Zersetzung)
Drehwert: [α] RT|D = +35,4° (c = 1,00; Methanol)
Die Untersuchung auf analgetische Wirksamkeit wurde im
Phenylchinon-induzierten Writhing an der Maus (modifi
ziert nach I.C. Hendershot, J. Forsaith, J. Pharmacol.
Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) durchgeführt. Dazu wur
den männliche NMRI-Mäuse mit einem Gewicht von 25-30 g
verwendet. Gruppen von 10 Tieren pro Substanzdosis er
hielten 10 Minuten nach intravenöser Gabe der erfin
dungsgemäß zu verwendenden Verbindungen 0,3 ml/Maus
einer 0,02%igen wäßrigen Lösung von Phenylchinon
(Phenylbenzochinon, Fa. Sigma, Deisenhofen; Herstellung
der Lösung unter Zusatz von 5% Ethanol und Aufbewah
rung im Wasserbad bei 45°C) intraperitoneal appli
ziert. Die Tiere wurden einzeln in Beobachtungskäfige
gesetzt und mittels Drucktastenzähler die Anzahl der
Schmerz-induzierten Streckbewegungen (sogenannte
Writhingreaktionen = Durchdrücken des Körpers mit Ab
strecken der Hinterextremitäten) 5-20 Minuten nach
der Phenylchinon-Gabe ausgezählt. Aus der dosisabhängi
gen Abnahme der Writhingreaktionen im Vergleich zu par
allel untersuchten nur mit Phenylchinon behandelten
Kontrollgruppen wurden mittels Regressionsanalyse
(Auswerteprogramm Martens EDV Service, Eckental) die
ED50-Werte mit 95% Vertrauensbereich der Writhingreak
tion berechnet.
Die analgetische Wirksamkeit der erfindungsgemäß zu
verwendenden Verbindungen wurde im Wärmestrahl (Tail
flick)-Test an der Ratte nach der Methode von D'Amour
und Smith (J. Pharm. Exp. Ther. 72, 74-79 (1941) unter
sucht. Dazu wurden weibliche Sprague Dawley Ratten mit
einem Gewicht von 120-160 g verwendet. Die Tiere wur
den einzeln in Testkäfige gesetzt und die Schwanzbasis
einem focussierten Wärmestrahl einer elektrischen Lampe
(Rhema Analgesiemeter für Ratten) ausgesetzt. Die Lam
penintensität wurde so eingestellt, daß die Zeit vom
Einschalten der Lampe bis zum plötzlichen Wegzucken des
Schwanzes (Schmerzlatenz) bei unbehandelten Tieren
3-6 Sekunden betrug. Vor Gabe der erfindungsgemäß zu
verwendenden Verbindungen wurden die Tiere innerhalb
von fünf Minuten zweimal getestet und der Mittelwert
dieser Messungen als Vortestmittelwert berechnet. Die
Schmerzmessung wurde 20, 40 und 60 Minuten nach intra
venöser Gabe durchgeführt. Bei Anstieg der Schmerzla
tenz wurde die maximale Expositionszeit auf 12 Sekunden
beschränkt und die Zunahme der Latenzzeit auf < 150%
des Vortestmittelwertes als analgetische Wirkung gewer
tet. Zur Bestimmung der Dosisabhängigkeit wurden die
Verbindungen in 3-5 logarithmisch ansteigenden Dosen,
die jeweils die Schwellen- und die maximale Wirkdosis
einschlossen, appliziert und aus der Anzahl der analge
tischen Tiere nach der Methode von Litchfield und
Wilcoxon (J. Pharm. Exp. Ther. 96, 99-113 (1949)) die
ED50-Werte bestimmt. Die ED50-Berechnung erfolgte im
Wirkmaximum 20 Minuten nach intravenöser Substanzgabe.
Die erfindungsgemäß zu verwendenden Enantiomeren von
O-Demethyltramadol zeigten im Writhing-Test an der Maus
und im Tailflick-Test an der Ratte eine ausgeprägte
analgetische Wirkung. Die Ergebnisse sind in der nach
folgenden Tabelle zusammengestellt.
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
und Tailflick-Test an der Ratte
Analgesieprüfung im Writhing-Test an der Maus
und Tailflick-Test an der Ratte
Claims (5)
1. Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von
O-Demethyltramadol, dadurch gekennzeichnet, daß man
aus racemischer Tramadolbase mit L-(+)-Weinsäure
das (-)-Tramadol-Enantiomere durch Fällung abtrennt
und nach Freisetzung der Tramadolbase in das
(-)-Enantiomere von O-Demethyltramadol mit
Diisobutylaluminiumhydrid überführt, und aus der
Mutterlauge der Weinsäurefällung das
(+)-Enantiomere von O-Demethyltramadol durch Frei
setzung der Tramadolbase und Umsetzung mit Diiso
butylaluminiumhydrid herstellt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß L-(+)-Weinsäure in Gegenwart eines organischen
Lösungsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines
aliphatischen C1-5-Alkohols eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem oder beiden der Ansprüche 1
bis 2, dadurch gekennzeichnet, daß das (-)-Trama
dol-Enantiomere durch Kristallisation abgetrennt
wird.
4. Verfahren nach einem oder mehreren der Ansprüche 1
bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man vor der Um
setzung mit Diisobutylaluminiumhydrid das entspre
chende Enantiomere der Tramadolbase in ein von Tar
trat verschiedenes Salz überführt, aus welchem an
schließend die Base freigesetzt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet,
daß das entsprechende Enantiomere der Tramadolbase
in das Hydrochlorid überführt wird.
Priority Applications (34)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19601744A DE19601744C2 (de) | 1996-01-19 | 1996-01-19 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
PE1996000931A PE29998A1 (es) | 1996-01-19 | 1996-12-18 | Procedimiento de preparacion de enantiomeros de o-demetiltramadol y a su aplicacion en analgesicos |
PT96120727T PT786450E (pt) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Processo para a producao dos enanteomeros de o-desmetiltramadolo |
ES96120727T ES2147341T3 (es) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Procedimiento de preparacion de enantiomeros de o-desmetil-tramadol. |
EP96120727A EP0786450B1 (de) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
DE59604885T DE59604885D1 (de) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Verfahren zur Herstellung der Enantiomeren von O-Demethyltramadol |
DK96120727T DK0786450T3 (da) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Fremgangsmåde til fremstilling af enantiomerer fra O-demethyltramadol |
AT96120727T ATE191454T1 (de) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Verfahren zur herstellung der enantiomeren von o- demethyltramadol |
SI9630187T SI0786450T1 (en) | 1996-01-19 | 1996-12-21 | Process for the preparation of O-demethyltramadol enantiomers |
NZ299998A NZ299998A (en) | 1996-01-19 | 1996-12-23 | O-demethyltramadol enantiomers, their preparation and use in medicaments |
CO96068522A CO4520186A1 (es) | 1996-01-19 | 1996-12-30 | Procedimiento de preparacion de enantiomeros de o-demetiltramadol |
MYPI96005545A MY116593A (en) | 1996-01-19 | 1996-12-30 | Process for the preparation of o-demethyltramadol enantiomers |
ARP970100068A AR005390A1 (es) | 1996-01-19 | 1997-01-07 | Procedimiento de preparacion de enantiomeros de o-demetiltramadol |
IN46CA1997 IN181540B (de) | 1996-01-19 | 1997-01-09 | |
BR9700079A BR9700079A (pt) | 1996-01-19 | 1997-01-10 | Método para produção dos enantiômeros de o-dimetiltramadol e o-dimetltramadol |
UY24438A UY24438A1 (es) | 1996-01-19 | 1997-01-10 | Procedimiento de preparacion de enantiomeros de o-demetiltramadol |
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---|---|---|---|---|
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---|---|---|---|---|
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US20040248979A1 (en) * | 2003-06-03 | 2004-12-09 | Dynogen Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating lower urinary tract disorders |
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WO2011110595A1 (de) * | 2010-03-10 | 2011-09-15 | Grünenthal GmbH | Kristalline salze und/oder cokristalle von o-desmethyltramadol |
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---|---|---|---|---|
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Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Br. J. Pharmacol, 110, 1993, S. 169-176 * |
C.A. 119 (1993) 262330d * |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE10109763A1 (de) * | 2001-02-28 | 2002-09-05 | Gruenenthal Gmbh | Pharmazeutische Salze |
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