DE1929416A1

DE1929416A1 - Mittel zur Herabsetzung der Chlorwasserstoffsaeuresekretion im Magen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1929416A1
Application number: DE19691929416
Authority: DE
Inventors: Braendstroem Arne Elof; Wilander Bengt Erik; Junggren Ulf Krister; Lamm Bo Robert
Original assignee: Hassle AB
Current assignee: Hassle AB
Priority date: 1968-06-11
Filing date: 1969-06-10
Publication date: 1970-07-16
Also published as: FR2010650B1; BE734033A; AT293428B; NL6908843A; FR2140246A1; IE33149L; DK126035B; ES388703A1; CH525193A; CH539021A; AT292012B; BR6909672D0; IE33149B1; ES388702A1; AT298667B; ES368207A1; AT294849B; AT293429B; AT293430B; FR2010650A1

Description

Priorität! vom 13,Juni 1968 in England Anm.Ho.: 27 787/68

Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Präparate, die Substanzen enthalten, welche auf einige aber nicht mile Aktivitäten und Funktionen der parasympathisehen und cholinergischen Nervenfasern einwirken» die durch anticholinergisohe Mittel beeinflußt werden. Ein weiterer Gesichtspunkt der Erfindung ist der einer medizinischen Behandlungsmethode, bei der solch· Verbindungen verwendet werden.

Auch umfaßt die Erfindung Verfahren zur Herstellung der aktiven Substanzen und bestimmt· der aktiven Substanzen selbst. Di· aktiv·» Substanzen nach der Erfindung können durch die folgende allgemeine Formel

■■-■■■■ . 2■ -

009049/1952

BADORlGfNAL

-I.

R¹ _ O - C - NHCH₂CH₂OR²

wiedergegeben werden, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- und Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, geradkeifcLge oder verzweigte Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

bedeutet, worin A einen zweiwertigen Rest aus der Gruppe der geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der mit dem Phenylkern über das Sauerstoffatom verbundenen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylenoxygruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen oder der mit dem Phenylkern über 1 Kohlenstoffatom verbundenen geradkettigen oder verzweigtkettigen Alkylenoxyalkylengruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen

L κ bedeutet und R und R gleich oder verschieden sind und

Wasserstoffatome, Hydroxylgruppen, Alkyl- oder Alkenylgruppe η mit Ibis 3 Kohlenstoffatomen, wie die Isöproptfjjjruppe, Alkoxy- oder Alkenoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie dl« Ieopropoxygruppe, geradkettig· oder verzweigtkettige Hydroxyalkylgruppen mit 1 bla k Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatome, Nitro-, Formyl- oder Aminogruppen

008829/1912

2
bedeuten, und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Cy&oalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoff-

³ 3

atomen oder die Gruppe -CO-R bedeutet, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy- oder Alkenoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine geraöikettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

k 5
bedeutet, worin R und R wie oben definiert sind und B einen Wertigkeitsstrich oder ©inen zweiwertigen Rest bedeutet, der eine Alkylenoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen ist, welche über ein Kohlenstoffatom mit dem Bbenylkern verbunden ist»

Die Substituenten R und R können in irgondolaer der Stellungen 2, 3s ^s 5 und 6 am Kionyikern g©fouEÖsia sein.

009829/19S2 - ^h

BAD ORIGiNAL

Beispiele von Alkoxy- und Alkylgruppen als Substituenten

am Phenylkern sind die Methoxy- und Methylgruppe. Die

1 2
GruppenR oder R können gleich oder verschieden sein.

Einige der Verbindungen gemäß Formel I sind in der Literatur beschrieben. Ihre Fähigkeit, die Wirkung von anticholinergischen Mitteln, die Chlorwasserstoffsäuresekretion

im Magen zu blockieren, zu potenzieren, war jedoch bisher

2 unbekannt. Demnach sind die Verbindungen, worin R ein

Wasserstoffatom ist und R¹ CH-, CH-, C„H -, (CH_)_OCH-, (CH ) C-, CH₂=CHCH₂, C₂H CH₂- und C^H-OCHgCHg- bedeutet, sowie die Verbindungen der Formel

Il

QO-C- NHCH₂CH₂OQ

worin ß die Gruppe CH„-, C₂Hp,- oder CjlH_- bedeutet, beispielsweise hergestellt worden.

1 2 Erläuternde Beispiele für die GruppenR und R sind CII„-; C₂H₅-J C₃H₇-; (CH₃J₂CH-; (CH₃J₃C-; CH₃OCH₂CH₂-; C₂H₅OCH₂CH₂-;

CH₃OCHCH₂-; CH OCH₂CH-;

Weitere erläuternde Beispiele für die Gruppe R sind:

0 0 9 8 2 9 / 1 9 S 2 bad original

Cl-// ^-CH₂-

CH

CH₂OH

CH

-CH,

OH

CHO -CH,

-CH„-

Γ³

-CII-

CH,

.0CH₂CH-

CH,

.0CH₂C-

r\

Die Verbindungen nach der vorliegenden Abfindung gewinnt man leicht nach an eich bekannten Methoden, wie beispielsweise

A. Durch Addition einer Hydroxylverbindung der Formel

R¹ * OH

0QÖ828/19S2 8AO original

worin R die obige Bedeutung hat, an ein Isozyanat der allgemeinen Formel

O=C=N- CH₂CH₂OR² III

2
worin R die obige Bedeutung hat;

B. durch Umsetzung eines Derivates eines Kohlensäuremonoesters, wie eines der allgemeinen Formel

1 «

R-O-C-X IV

worin R die obige Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder eine hiermit chemisch äquivalente Gruppe,.wi© eine p-Nitrophenoxygruppe, bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel

- CH₂CH₂OR²

worin R die obige Bedeutung hat}

C. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 R¹ - 0 -< 0 - NH - ^CH2^CH2 " ^{2 VX}

worin R die obige Bedeutung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder eine hieralt funktionell äquivalente Gruppe, wie ein Halogenatorn, bedeutet, mit einer Verbindung der

009*29/1*62 " ⁷

BAD ORIGINAL

allgemeinen Formel

Y-R³ ■ VII

worin Y eine Carboxylgruppe oder eine hiermit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, die mit dem Rest Z unter

3 Bildung einer Esterbindung reagieren kann, und worin R

die obige Bedeutung hat,

D. durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

1 «

R^x _ 0 - C - NH - CH₂CH₂Z VIII

worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Z^3--CO-Z¹ IX

worin Z ein Halogenatom oder eine damit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, die mit dem Rest Z unter Bildung einer Esterbindung reagieren kann, und anschließende Umwandlung der so gebildeten Verbindung der allgemeinen Formel

Ο 0

! H H ι

R - 0 - C - NHCH₂CH₂ _ _N0 - C - Z X

in an sich bekannter Weise durch Veresterung in eine Ver-

2 bindung der Formel I_t worin der Rest R die Gruppe

0098 2 9/1952 ' ^s '

BAD ORIGINAL

3 3
-CO-R und R^ über ein Sauerstoffatom an die Carbonylgruppe gebunden ist, wie beispieleweise gemäß dem unten aufgeführten Formelschema oder nach anderen an sich bekannten Methoden ,

E» durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel

ι W

BT - 0 - G - NHCH₂CH₂ - Z XI

worin R und Z dl e obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

R⁶ - 0 - C - 0 - R⁶ XII

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alk oxyalkoxyalkyl gruppe mit 3 bis 9 Kohlenetoffatomen oder eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der

3 Formel I, worin die Gruppe R über ein Sauerstoffatom mit der Carbonylgruppe verbunden ist.

Beispiele funktionell.äquivalenter Gruppen Y sind Metfellcarboxylatgruppen und Derivate von Carboxylgruppen, wie Säurehalogenidgruppen, Alky!estergruppen und Säureanhydridgruppen, gemischte Anhydridgruppen mit Alkoxyameieensäuren, Carbonsäuren, Sulfonsäuren und anorganischen Säuren sowie

0Ö9Ö29/19S2 ~ ⁹ "

die Gruppen von Derivaten, die man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiiraid oder einer ähnlich funktionierenden Verbindung wie N,N'-Carbonyldiimidazol und N-Äthyl-5-phenyl-iaoxazolium-3'-sulfonat, erhält. Vorzugsweise ist Y ein· CarbonylChloridgruppe, Z eine Hydroxylgruppe und Z ein Chioratom.

Die folgenden ReaktionsSchemen dienen im einzelnen Er-

1 läuterungen der oben beschriebenen Verfahren. R und R

haben die angegebene Bedeutung.

Methode Ct

0 0 0

R^-O-C-NHCH₂CH₂OH + Cl-C-R-* —> R -O-C-NHCHCHOß

Methode Dt

0 0

^ + Cl-C-Cl R

0 0 0 0

, (I H Veresterung₁ Ii Il

R OCNHCh₂CH₂OCCI + HO-OH₂CH₃ R^x0CNHCH₂CH₂0C0C₂H₅

Methode Et

0 0 0 0

,H Il OH" . Il Il

^OH + C₂H₅OCOC₂H₅ R^CNHCHCHOC

Überraschenderweise wurde gefunden, daß diese Carbaminsäureester die blockierende Wirkung von antioholinergischen Mitteln auf die Chlorwasserstoffaäuresekretion Im Magen potenzleren, aber keine oder nur eine sehr geringe Wirkung auf andere Aktivitäten von anfcichollnergisehen Mitteln

BAD ORIGINAL

- Io -

besitzen* Bs ist daher möglich, die Chorwasserstoffsäure-Sekretion im Nagen mit Hilfe einer Kombination von anticholinergischen Mitteln und den Substanzen nach der vorliegenden Erfindung wirksam zu blockieren, ohne die üblichen Nebenwirkungen fürchten zu müssen, die oft bei Behandlungen mit anticholinergischen Mitteln allein auftreten, wie Trockenheit .im Mund, Akkomodationsschwierigkeiten usw., die häufig eine vernüftige Behandlung mit diesen Substanzen verhindern.

Diese für die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung gezeigten Eigenschaften sind sehr günstig und überraschend. Venn die Verbindungen nach der Erfindung Versuchstieren verabreicht werden, die nicht Gegenstand einer* anderen Behandlung sind, wird keine Wirkung oder ggf. nur eine schwache Beruhigung an den Tieren bei vernünftigen Dosen beobachtet. Aber eine nähere Untersuchung ageigt, daß die Substanzen ein· blockierende Wirkung auf die Chlorwasserst offsäuresek£etion des Magens haben. Diese Wirkung wird stark potenziert bei gleichzeitiger Behandlung der Tiere mit einer anticholinergischen Substanz, wie Hyoscyamin. Wegen dieser potenzierenden Wirkung ist es möglich, sehr viel kleinere Mengen an Anticholinergika und an den Verbindungen der vorliegenden Erfindung zu verwenden, im Vergleioh mit den Dosen, die erforderlich SiRd₃ wenn nur eine dieser Substanzen verwendet wird. Bias« protensBierende Wirkung beeinflußt lediglich die Chlorwasserstoffsäuresekretion und macht eine totale Blockierung der Säure-

BAD ORIGINAL

eekretion im Magen möglich, ohne daß irgendwelche Nebenwirkungen in Erscheinung treten. Eine totale Blockierung der Chlorwasserstoffsäuresekretion mit einem Anticholinergikum allein ist nicht möglich wegen der sehr ausgeprägten Nebenwirkungen, die auftreten, wenn die Dosis erhöht wird. Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung sind daher außerordentlich brauchbare Pharmazeutika für die Geschwürbehandlung, teilweise in Kombination mit kleinen, an sich nicht aktiven Dosen anticholinergischer Mittel.

Die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung zeigen auch eine allgemeine sedative Wirkung.

Die aktiven Substanzen nach der Erfindung können nach bestehenden Synthesemethoden gewonnen werden. Diese präparativen Methoden werden in den .folgenden Beispielen in Einzelheiten erläutert.

Die vorliegende Erfindung umfaßt auch ein Verfahren zur Herstellung pharmazeutischer Präparate mit einer verbesserten hemmenden Wirkung auf die Chlorwasser stoffsäuresekretion im Magen, die die Aktivität anticholinergisch aktiver Substanzen heasfodrückt, und diese Präparate sind dadurch gekennzeichnet, daß sie als anticholinergische Substanz wenigstens eine Verbindung der Formel X enthalten· Beispiele anticholinergisch aktiver Substanzen

sind in dieser Beschreibung später aufgeführt.

- 12 -

^009829/1962 BADOR₁G₁NAL

Bei Verwendung der Kombination von Anticholinergika und Substanzen nach, der vorliegenden Erfindung ist es mög- - lieh, derart kleine Mengen an Anticholinergika zu verwenden, daß diese die oben erwähnten unerwünschten Nebenwirkungen von Anticholinergika nicht erhöhen.

Beispiel 1 (Methode A)

20 ml kaltes Phosgen wurden zu 30 g ß-Phenyläthanol in einem 100 ml-Kolben zugesetzt. Das Gemisch wurde unter Kühlen mit Eiswasser während einer Stunde gerührt. Überschüssiges Phosgen wurde im Vakuum ausgetrieben. Der Rest wurde zu 30 g Äthanolamin, da# in 100 ml Tetrahydrofurin gelöst war, zugesetzt. Das Äthanolaminhydrochlorid wurde abfiltriert und die Lösung im Vakuum eingedampft. Die Substanz wurde aus Tetrachlorkohlenstoff umkristallisiert. Ausbeute 36 g, F.k9 bis 50°C.

\ Die in Tabelle I und IZ aufgeführten Substanzen wurden nach der gleichen Methode hergestellt.

- 13 009829/1952

Tabelle I Verbindungen der Formel

A-O-

Il

NH - CH₂CH₂OR

ς 4 Beispiel Bezeichnung R^ RA

Kp.°C/mm Hg; P.⁰C

	•	ι	1	81/58	H	H	CH₂CH₂	H	49-5O
	_■* ^^	8	75/88	H	H	CH₂	H	56-58
ο	I	9	75/73	H	H	CH₂	CH₃	115-117/0,1
C? to		10	75/87	H	H	CH₂	CH₂CH₃	145/760
		11	75/90	H	H	CH₂	CH₂CH₂OCH₃	150/1,0
«£>		12	85/77	4-Br	H	CH₂CH₂	H	98
		13	89/01	4-NO₂	H	CH₂CH₂	H	102
cn		14	89/02	4-NH₂	H	CH₂CH₂	H	89
to		15	81/57	H	H	CH(CH₃)	CH₃	125-135/0,25
		16	81/69	H	H	CH(CH₃)	H	150/0,15
		17	81/60	H	H	CH₂CH₂CH₂	H	170-180/0,6
		18	81/59	H	H	CH₂CH₂CH₂	CH₃	14O-144/O,5
		19	81/91	H	H	CH₂CH(CH₃)	H	152-154/0,3
		20	85/46	H	H	OCH₂CH₂	H	80
	21	71/94	4-Cl	H	OCH₂CH₂	CH₃	7*
	22	81/93	H	H	OCH₂(CH J₂	CH	i4o/o,i
	23	81/89	H	H	0CH₀(CHj₀	H	74

-sS-

ο°

O O

H Φ

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β •Η

00 GO

ο	O f	C^	v\	Jf	en	H	»n	en	H	O	H
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VO
H					O
CO
	CO				O3
	cn	O\	O	CM	OS
		cn	J*	VO	O
				O

cn

Beispiel kl (Methode B)

2-Ph.enoxyäthanol (4,2g), ß-Methoxyäthylisozyanat (3,0g) und Methylenchlorid (2 ml) wurden in einem Kolben, der mit einem Rückflußkühler und einem Trockenrohr an der Spitze ausgestattet war, fünf Stunden auf einem Wasserbad erhitzt. Danach wurde das Gemisch unter vermindertem Druck destilliert. Die Fraktion mit einem Siedepunkt in dem Intervall von l43 bis l46°C bei 0,4 mm Hg wurde aus Petroläther umkristallisiert und ergab 3»5 S ß-Penoxyäthyl-N-ß-methoxyäthylcarbamat. P.33°C.

Die in Tabelle III aufgeführten Substanzen wurden nach der gleichen Methode hergestellt.

- 16 .-

009829/19S2

-uf-

/K,

H H H

Φ H H Φ

ο ο

Ci

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O CM

υ ο

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O CM CM CM CM CM

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CM CM CM Jt

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VO CO «Λ Jt Ε*·

H VO H H H

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co νο οο οο οο

Jt

Jt »Γ» VO t^

Jt Jt Jt Jt

CO

009829/1952

Beispiel ky (Methode C)

Zu 14,3 g N-(ß~Hydroxyäthyl)-oarbaminsäurebenzylester, der gemäß der Methode A synthetisiert worden war und in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst war, wurden 7 β Pyridin zugesetzt, und das Gemisch wurde auf +5 C gekühlt. Danach wurden 5 »8 g Azetylohlorid tropfenweise unter Rühren zugegeben· Gebildetes Pyridinhydrochlorid wurde nach zwei Stunden abfiltriert, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde noch aus dem Vakuum eingedanpft, das erhaltene Produkt besaß einen Siedepunkt von l40°C bei einem Druck νΰη 0,2 mm Hg.

Die in Tabelle IV aufgeführten Substanzen wurden nach der gleichen Methode gewonnen«

00 9829/1952 __jr?

BAD ORIGINAL

1929418

Oa ο ι

O CM

8 ο

υ ο

CM

00

	r	« I H I I
	8	ο K. Γ
	ο	ί CM >sS J*
8	8 ^V^
ο	ο ι

	8	8
	υ	O
	CM	O
	CM	CM
	8	O CM
§	O	8
CM	CM	O
8	8	O
ο	ο	CM
CM		8
8		ο
υ

	CM	CM	CM	CM	CM	8 ο
	O	8 ο	O	S₁	8 ο	CM
CM	CM	CM	CM			8
	8	8	8	8	8	ο
O	O	O	ο	O	ο

8 8 8 8 8 8

« ω ο

t>- VO QO

ν. ν» ν»

»Λ »Π VS

CO CO QO

»Λ 00 Ρ\

Ο\ OV Ο\ 00 00 OO

ON O H

^t χ\ »η

CM

»η 1Λ IfI 1Λ

009829/19 S 2

Beispiel 56 (MethodeC)

21 g N- (ß-Hydroxyäthyl) -carbaminsäure- (ß-phenyl)-äthylester, der gemäß der Methode A synthetisiert worden war, wurden in 70 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Pyridin gelöst und auf +5°C abgekühlt. 9»5 β Methylchlorformiat wurden unter Kühlen und Rühren zugegeben. Gebildetes Pyridinhydrochlorid wurde nach zwei Stunden abfiltriert, und das Filtrat wurde in 250 ml Wasser eingegossen. Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert, und die Ätherphase wurde danach sorgfältig mit 2 η HCl und danach mit Wasser gewaschen. Der Äther wurde verdampft und der Rückstand im Vakuum sorgfältig getrocknet.

Die in Tabelle V aufgeführten Substanzen wurdei nach der gleichen Methode hergestellt.

009829/1952

Tabelle V Verbindungen der Formel

« n ο

-A-O-C-NH- CH₂CH₂O - C - R^J

5 k
Beispiel Bezeichnung R R A Kp. C/mm Hg} F. ⁰C

85/79 H H ^CH2^CH2 ^0CH3

57 85/79 H H

^0CH2^CH3

89/07 H H ^CH2^CH2 ^0CH2^CH2"

61

Beispiel 59 (Erläuterung der Methode B)

20 g N-fß-HydroxyäthylJcarbaminsäure^ß-phenyilJ-äthylester, der gemäß Methode A synthetisiert worden war, wurden in 30 ml kondensiertem Phosgen bei +5°C aufgelöst. Sas Gemisch ließ man Raumtemperatur erreichen, worauf es in ein Gemiech von 200 ml absolutem Äthanol und IQ g TrI-äthylamin eingegossen wurde« Nach einer Stunde wurde der Alkohol verdampft und Wasser zugesetzt« Die Wasserphase wurde mit Äther extrahiert, die Ätherphase mit 2 η HCl gewaschen, getrocknet und eingedampft und der Rückstand im Vakuum getrocknet. Das erhaltene Produkt war identisch mit dem Produkt gemäß Beispiel 57« Es wurden 17 g Produkt erhalten«

Beispiel 60. (Erläuterung der Method· B)

20 g N-(ß-Hydroxyäthyl)-carbaminsäure-(ß-phenyl)-äthy1-ester, der gemäß Methode A synthetisiert worden war, wurden in 100 ml Diäthyloarbonafc (Carbonsäurediäthyleater) gelöst, und 1 g NaOH wurde augesetzt· Die berechnete Menge an Äthanol wurde abdestllliert und der Rückstand mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurde im Vakuum sorgfältig getrocknet. Das erhaltene Produkt war mit dem Produkt gemäß Beispiel 57 identisch« 19 g Produkt wurden erhalten«

Beispiel 6l (Weitere Erläuterung der Methode B)

Synthese von tert-Butyl-N-ß-methoxyäthyloarbamat« tert-Butyl-p-nltrophenylcarbamat (23,9 g) wurde zu ß-Meth-

0 0 9 8 2 9/1952 . - ^2Z -

BAD OFHGlNAL

oxymethylamin (8 g) zugesetzt. Das Gemisdtwurd 5 bis Hinuten auf einem Wasserbad erhitzt. Das Produkt wurde in Äther gelöst, mit einer Lösung von Natriumcarbonat gewasohen, mit Na„SO. getrocknet und unter vermindertem Druck destilliert. Ausbeute Hg, Kpt etwa 56°C bei 0,k mm Hg.

Verbindungen, die sich als von besonderes Wert erwiesen, sind folgendet

Beispiel Bezeichnung Formel

61/67 61/60

0 K

CH₃OCH₂CH₂OCNHeH₂CH₂OCH₃

75/88 81/58 81/60

Ii

.CH₀CH-OCNHCH₀CH₀Oh

Ad. Λ Λ

.CH₂CH₂CH₂OCNHCH₂CH₂Oh

75/73 83/17

=/ 009829/19

BAD ORIGINXC

Beispiel Bezeichnung Formel

ι ³I

15 81/57 (f ^N} -CHOCNHCH₂Ch₂OCH₃

0 83/19 " " '

32 81/75

il

61 81/83 (CH₃)₃C0GNHCH₂CH₂

U_nter den Gedatiken der vorliegenden Erfindung fallende Verbindungen wurden bezüglich ihrer Wirkung untersucht, die Chlorwasserstoffsäuresekretlon zu hemmen. Die Untersuchungen wurden in folgender Welse durchgeführt:

Hungernden Ratten wurden mit Hilfe eines Magenschlauches 1,2 ml der Lösung oder einer Suspension je 100 g Körpergewicht verabreicht. Die Verabreichung wurde 1 Stunde später wiederholt. Wenn eine weitere Stunde vergangen war, wurden die Ratten getötet, und der Inhalt der Magen-

QQ9829/1952 - ₂k -

- Zk -

kammer wurde gesammelt und auf 12 ml verdünnt, worauf der pH-Wert mit Hilfe eines pH-Meters bestimmt wurde* Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenen Zusammenstellung aufgeführt.

Die einzelnen Beobachtungen

Zahl
der Beobachtgen

Durch» schnitt

Wasser 2,8 3,0 3,9 3,0 2,6 2,6 2,8 2,8 24 2,90

(Kon- . 3,0 3,0 3,0 3,0 2,7 2,8 2,9 3,0 trollen) _{2? 2g} ^₁ ^_{9 28} ^₉ ^₃ ^₉

0,0028 $> 3,1 2,953,3 3,13,0 3,15 3,0 3,0 19 3,28

Hyoscya- , ■ - ,

min ⁴»° 3,15 3,6 3,0 3,2 3,7 3,25 3,2

3,15 3,9 3,3

Die Potenzierung der die Chlorwasserstoffsäuresekasfcion hemmenden Wirkung von Hyoscyamin wurde durch Verabreichung einer 0,0028 $-igen HyoscyaminlÖsung, die außerdem 0,3 i» oder 0,1 # der zu untersuchenden Substanz enthielt, getestet. D_er durchschnittliche pH-Wert von -> 4,0, den man für eine von vier Rattengruppen erhielt , ist eine sehr klare Indikation der Wirkung. Die erhaltenen Werte in diesem Test sind in Tabelle VI auf-geführt» Die Ergebnisse sind in folgender Weise angegeben«

Erhaltener pH-Wert

Qualitative Wirkung

4,0 <pH<4,7

009829/1952

- 25 -

ORIGINAL

Der für einige der Substanzen angegebene wirkliche pH-Vert ist der Durchschnittewert von Teetergebniseen bei vier Ratten.

- 26 -003629/1952

Tabelle VI

Substanz gemJlß Beispiel Nr.

11

15
17
18
20
21
30
32
33
35
36

37
38

39
40

49

Qualitative

Bezeichnung Wirkung einer 0,3-^igen Lösg.

Wirklicher pH-¥ert mit

Lösung

81/58 75/88 75/73 75/90 81/57 81/60

81/59 85/46 71/94 85/40

81/75 81/87 81/80 81/92 81/63 61/67 61/60 81/88 95/78 4,93 5,18 6,26 5,98 6,15 4,93 4,05 4,87 4,20, 5,15 5,90

4,86

5,13 5,05 6,56

Qualitative Wirkung einer 0,1-^igen Lösung

JO

(Fortsetze·)

CO ISJ CO

Tabelle VI (Portsetzg) ι

Substanz gemäß Qualitative Wirklicher Qualitative

Beispiel Nr. Bezeichnung Wirkung einer pH-Wert mit Wirkung einer

j 0,3-$igen Lösg. 0,3-$iger 0,1

Lösung . Lösung

50 85/68 ++

51 85/60 ++

52 85/81 ++

53 89/24 ++

54 89/14 ++

55 89/23 +

56 85/79 ++ ++ 58 89/07 ++

44 83/16 + 4,80

48 83/17 +. i.33

ο 41 * 83/19 ++ 6,28

£ 61 81/83 ++ 5,22 ++

SD , ■ ■■ ■ ·..■.....

»α- ■ ■ ■■ . ' ■ ■ ■·:''' ■·

Die Tabelle zeigt eindeutig, daß alle untersuchten Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung eine wesentliche Erhöhung des pH-Wertes ergeben, wenn sie mit einer Dosis von Hyoscyamin kombiniert werden, die selbst eine sehr unbedeutende pH-Wert-Erhöhung ergibt.

Für einige der Verbindungen wurde die Wirkung auf die Chlorwasserstoffsäuresekretion bei Ratten mit einer fe PylorusVerbindung untersucht. Die erhaL tenen Ergebnisse sind in Tabelle VII aufgeführt.

Tabelle VII

Blockierungswirkung auf die Chlorwasaarstoff säuresekretion bei Ratten mit Pylorusverbindung (#)

ung mg/kg Körpergewicht 1,2 3,6 12 36

Substanz gemäß	Bezelc
Beispiel Nr.
1	81/58
3	75/93
7	81/79
8	75/88
9	75/73
38	61/67
39	61/60
k8	83/17

10	47	92
68	75	9h
	22
	39
	'..	75
	36	62
		78

Aus den in den Tabellen VI und VII aufgeführten Werten ist ersichtlich, daß die Substanzen nach der Erfindung eine aus-

009829/195 2 - ²⁹ -

gezeichnete die ChlorwasserstoffSekretion blockierende Wirkung besitzen, insbesondere in Verbindung mit Anticholinergika, jedoch auch an sich.

Versuche bezüglich des Einflusses der Substanzen nach der vorliegenden Erfindung auf das zentrale Nervensystem wurden an Ratten ausgeführt. 200 mg der aktiven Substanz wurden i.p. verabreicht, worauf dad Versuchstier auf seinen Rücken gelegt wurde. Die Zeit, die erforderlich war, damit das Tier auf seine Füße kam und eine sichere Bewegungsweise bekam, wurde gemessen. Je kürzer diese erforderliche Zelt war, desto geringer war der Einfluß auf das zentrale Nervensystem durch die Substanz. Bei diesem Test zeigte die Substanzen nach den Beispielen 1, 3, 8, 9» 15* 30, 32, 38, 39, k9t 51 und 5^ bei den untersuchten Tieren keine Wirkungen auf das zentrale Nervensystem.

Die Substanzen nach der vorliegenden Erfindung haben eine geringe Toxlzltät, wenn sie peroral verabreicht werden, die 50-^lge lethal· Dosis (LDm₀) ^bei intraperitonealer Verabreichung fiel bei allen untersuchten Verbindungen in den Bereich von mehr al· 400 mg/kg Körpergewicht.

Die die Ghlorwaaeeratoffeäureeekretion hemmende Wirkung, die die Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung kennzeichnet, iet von auageaproohen lokaler Natur und wird nur bei oraler eowie parentoraler Verabreichung erhalten* Die oben beschriebenen Garbaiaineaureeeter ktfnnen voraugaweiae

ORIGINAL

peroral entweder in fester Form als Tabletten, Kapseln oder Granallen usw. oder in flüssiger Form als Suspension oder Lösung verabreicht werden, und die Zusammensetzungen können in pharmazeutischen Präparaten akzeptierte Bindemittel, Trägersubstanzen, Verdünnungszusätze, Schutzstoffe und Geschmacksverbesserer enthalten·

Präparate unter anderem für die Geschwürbehandlung können fc ein oder mehrere Substanzen nach der vorliegenden Erfindung enthalten, entweder diese selbst oder in Kombination mit ein oder mehreren anticholinergisch aktiven Substanzen, die beispielswi.se folgende Verbindungen sein könnent Atropin, Scopolamin, Amprotropin, ß-Piperidinoäthyl-O-acetyltropat, Homatropin, Eucatropin, Cyclopentolat, Piperidolat, Adiphenin, Thiphenamil, Dicyclomin, Carbofluorenaminester, Atropinmethylnitrat, Scopolaminmethylnitrat, Scopolaminmethylbromid, Scopolaminbutylbromid, Homatropinmethylbromid, Pentathienat, Hyoscyamin, Oxyphenonium, Pipenzolat? methylbromid, Clidlnlum, Methanthelin, Propanthelin, Tricyclamol, Hexooyclium, Hepiperphenidol, Tridihexetyl, Dibutolin, Benzometamin, Aminopentamid, Ambutonium, Diphenmethanil, Benzotropinmethansulfonat, Atropin-N-oxyd, Scopolamin-N-oxyd, Amolanon, Papaverin, Eupaverin, Dioxylin_s Noupaverin, Ethavarin, Isomethepten, Oyverin und Seetron.

Bei klieiecher Verwendung können &» Verbindungen nach der vorliegenden Erfindung in therapeutisch wirksamen Mengen in Dosierungen von 10 bis 1000, vorzugsweise 50 bis 500 mg,

009829/1952 - 31 -

; '^ BAD ORIGINAL

bis ächt-mal je Zk Stunden verabreicht werden. Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung pharmazeutischer Präparate.

Beispiel 63

Herstellung eines Sirups mit einem Gehalt von 0,5 $ (Gewicht in Volumen) aktiver Substanz der Formel I.

Aktive Substanz	•0,5	e
Saccharin	0,6	β
Zucker	3,0	g
Glycerin	5,0	g
Destilliertes Wasser	10,0	g
Aroma	0,1	S
Äthanol 96-#ig auf	100,0	ml

Zucker und Saccharin werden in heißem, destilliertem Wasser gelöst» Nach dem Kühlen wird die Lösung mit Wasser auf das Gewicht gebracht, und Glycerin wird zugesetzt. Die wässrige Lösung wird in die Lösung von aktiver Substanz und Aroma in etwa 65 ml Äthanol eingegossen, sodann wird die Lösung mit Äthanol auf 100 ml gebracht.

Beispiel 6k

250 g aktive Substanz werden mit 173»8O g Lactose und 169,70 g Karto£felstärke vermischt, das Gemisdiwird mit einer alkoholis chen Lösung von 10 Stearinsäure angefeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Nach dem Trocknen werden I60 g Kartoffelstärke, 200 g Talkum, 2,50 g Magnesium-

009829/1952 - 32 -

stearat und 32 g kolloidales Siliciumdioxyd eingemischt, und das Gemisch wird zu 10 000 Tabletten verpreßt, von denen jede 100 mg wiegt und 25 mg aktive Substanz enthält. Die Tabletten können mit Bruchlinien markiert werden, wenn dies erwünscht ist, um eine genauere Anpassung der Dosierung zu ermöglichen *

Beispiel 65

Ein Granulat wird aus 250 g aktiver Substanz, 175»90 g Lactose und der alkoholischen Lo sung von 10 g Stearinsäure hergestellt. Nach dem Trocknen wird das Granulat mit 56,60 g kolloidalem Siliciumdioxyd, I65 g Talkum, 20 g Kartoffelstärke und 2,50 g Magnesiums tear at vermischt und zu 10 000 Drageekernen verpreßt. Diese werden zuerst mit 6 g Schellack , dann mit einem konzentrierten Sirup von 502,28 g kristallisierter Saccharose, 10 g Gummiarabikum, 0,22 g Farbioff, 1,5 g Titandioxyd überzogen und getrocknet. Die erhaltenen Dragees wiegen je 120 mg und enthalten 25 mg aktive Substanz.

009829/1952

Claims

Patentansprüche

0
R¹ - 0 -' 0 - NHCH₂CH₂OR²

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenetoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit Z bis 8 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

bedeutet, worin A einen zweiwertigen Rest aus der Klasse der geradkettigen und verzweigtkettigen Alkylengruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettigen und verzweigtkettigen, über da· Sauerstoffatom mit dem Phenylkern ver bundenen Alkylenoxygruppen mit 1 bi· k Kohlenstoffatomen und geradkettigen oder verzweigtkettigen, über ein Kohlenet off atom Mit den Phenylkern verbundenen Alkylenoxyalkylen- gruppen mit 2 bi· 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und R und R* gleich oder verschieden sind und au· Vasseretoffatonen, Hydroxylgruppen, Alkyl» oder Alkenylgruppen nlt t bi· 2

009129/1952 - 3* -

BAD ORtGJNAt

Kohlenstoffatomen, Alkoxy- oder Alkenoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, geradkettigen oder verzweigtkettigen Hydroxyalkylgruppen mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Fluoratomen, Chloratomen, Bromatomen, Nitro-, Formyl- oder

2
Aminogruppen bestehen und R ein Wasserstoffatom, eine

geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Koh-

3 3

lenstoffatomen oder die Gruppe -CO-R bedeutet, worin R

eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy- oder Alkenoxygruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe m*3 bis 9 Kohlenstoffatuen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder den Rest

-B-

4 5
bedeutet, worin R und R wie oben definiert sind und

B «inen Valens«trioh oder einen snreiwertigen Reat aus der

009029/1952 -

8AD ORIGINAL

Klasse der Alkylenoxygruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom mit dem Phenylkern verbunden sind, ausgenommen Verbindungen der Formel

1 H

q/· _ ο - C - NHCH₀CH₀OH

Λ. Ζ

worin Q eine der Gruppen CH₃-, C₃H₅-, C₃H₇-, (CH₃J₂CH-, (CH₃)₃C-, CH₂=CHCH₂-, C₆H₅CH₂--_t_ C₆H₅CH₂CH₂CH₂-, oder C₆H-OCH₂CH₂-bedeutet und ausgenommen Verbindungen der

Formel

P H ρ

Q-O-C- NHCH₂O - Q

worin Q eine der Gruppen CH„-, C₂H_- oder ^cj|Hg- bedeutet,

2.) Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

0 -A - 0 - C - NHCHgOHgOR²

4 5 2

worin R , R und A wie oben definiert sind und R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k< Kohlenstoffatomen, eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen oder eine Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen bedeutet, ausgenommen die

0 0 9829/1952 '- 36 -

Verbindungen

■- OCH₂CH₂ - 0 - CO - NHCH₂CH₂OH,

- 0 - CO - NHCH₂CH₂OH

und

. 0 - CO - NHCH₂CH₂OH

3·) Verbindung nach Anspruch 1, gekennzeichnet durch die allgemeine Formel

Il

-A-O-C-NW- CH₂CH₂O - C - R-

4 5 3

worin R , R und A wie oben definiert sind und R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, eine geradkettige ad er verzweigtkettige Alkoxy- oder Alkenoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine geradksttige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 8 Kohlenstofftomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

-B-

009829/19 5 2

- 37 -

ßAD ORIGINAL

L ς bedeutet, worin R , R und B wie oben definiert sind·

k.) Verbindung der Formel

0 H

5·) Verbindung der Formel

CH₃OCH₂CH₂OCNHCh₂CH₂OCH₂CH

6.) Verbindung der Formel

-CH₂CH₂OCNHCH₂Ch₂OH

7·) Verbindung der Formel

-CH₂OCNHCH₂CH₂OCh₃

8·) Verbindung der Formel

J») Verbindung der For«·!

-■3t -

009829/1952

BAD ORIGINAL

ΙΟ.) Verbindung der Formel

0 H

11·) Verbindung der Formel

CH-CHgOCNHCHgCHgOCH-

12.) Verbindung der Formel

Il

13·) Verbindung der Formel

ο ti

₃COCNHCH₂CH₂OCH₃

Ik,) Verbindung der Formel

0 0 H Il

15·) Verbindung der Formel

0 0 II Il

-CH₂CH OCNHCH CH OCOCH₃

16·) Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgmeinen

Formel

1 » ■ a

R^x - 0 - C - NHCHgOHjjOR* I '·

D09829/19S2 - 39 -

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl-

-ABT Alkenylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen« eine Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alfcoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen oder den Rest

-A-

bedeutet, worin A einen zweiwertigen Rest aus der Klasse der geradkettigen und verzweigtkettigen Alkylengruppen mit 1 bis h Kohlenstoffatomen, geradkettigen und verzweigtkettigen, mit dem Phenylkern über das Sauerstoffatom verbundenen Alkylenoxygruppen mit 1 bis k Kohlenstoffetomen und geradkettigen und verzweigtkettigen, mit dem Phenylkern über ein Kohlenstoffatom verbundenen Alkylenoxyalkylengruppen mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeutet und

k ' 5

R und R gleich oder verschieden sind und aus Wasserst off atomen, Hydroxylgruppen, Alkyl- oder Alkenylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy- oder Alkenoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, geradkettigen und verzweigtkettigen Hydroxyalkylgrupp@n mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Fluor-, Chlor- oder Bromatomen, Nitro-, Formyl- oder Amino-

2
gruppen bestehen, R ein Wasserstoffatom, eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl- oder Cycloalkenylgruppe mit höchstens 6 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoff-

009829/1952 " ^⁰ "

BAD ORIGINAL

atomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyaikoxy-

alkylgruppe mit 2 bis 9 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe

3 3

-CO-R bedeutet, worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxy- oder
Alkenoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxygruppe mit 2 bis 3 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8
Kohlenstoffatomen oder den Rest

-B-

bedeutet, worin R und R wie oben definiert sind und B einen Valenzstrich oder einen zweiwertigen Rest aus der Klasse der Alkylenoxygruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, die über ein Kohlenstoffatom mit dem Phenylkern verbunden aind, ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen Formel

O
1 -M-

R^x - O - C - NHCH₂CH₂OH

worin R¹ die Gruppen CH-, CgH₅-, C₃H₇-, (CH₃J₂CH-, - ' (CH_)₃C-, C₆H₅CH₂-, CH₂=CHCH₂- oder C₆H₅OCH₂CH₂- bedeutet und ausgenommen die Verbindungen der allgemeinen formel

„ kl -

-ν-, - - ,... ■ - 009829/1SS2

ORIGINAL

Q-O-C-NH- CH₂CH₂OQ

worin Q die Gruppe CH--, C₂H₅- oder C^H-- bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man

A. eine Hydroxylverbindung der allgemeinen Formel

R^3--OH II

worin R die obige Bedeutung hat, an ein Isoayanat der allgemeinen Formel

OeC=N- CHgCHgOR² III

2
worin R die obige Bedeutung hat, addiert oder

B. «in Derivat eine· Kohlensäuremonoesters der allgemeinen Formel

0 R^x - 0- 0 - X IV

worin R die obig· Bedeutung hat und X ein Halogenatom oder ein· hiermit funktionell äquivalent· Orupp· bedeutet, mit «inen Anin der allgemeinen Formel

worin R² die obig« Bedeutui« hat, UMittet oder

BAD OBlGlNAL'

C.'eine Verbindung der allgemeinen Formel

ι Il

R"¹" _r 0 - C - NHCH₂CH₂ - Z. VI

worin R die obige Bedeutung hat und Z eine Hydroxylgruppe oder eine damit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

Y - R³ VII

worin Y eine Carboxylgruppe oder eine damit funktionell

3 äquivalente Gruppe bedeutet und R die obige Bedeutung hat, umaetzt oder

D. eine Verbindung der allgemeinen Formel

0 I³· - 0 - C - NHCH₂CH₂Z VIII

worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

worin Z «in Halogenatom oder eine damit funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umsetzt und die dabei gebildet« Verbindung der allgemeinen Formel

0 0

ι I» ■ · ι

R-O - 0 - NHCH₂OH₈.- 0 - C - L X

-■ - ^:>- 009829/19*2 _{BAD 0RlG1NAL}

ο in eine Verbindung der Formel I überführt, worin R die

3 3

Gruppe -CO-R bedeutet und R über ein Sauerstoffatom mit

der Garbonylgruppe verbunden ist, .oder

E. eine Verbindung der allgemeine Formel

! Il
R^x _ 0■ - C - NHCH₂CH₂ -Z XI

worin R und Z die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

0 .
R⁶ - ο - C - Q - R⁶ XII

worin R eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkyl- oder Alkenylgruppe mit 1 bis k Kohlenstoffatomen, geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkoxyalkylgruppe mit 3 bis 9 Kohlenstoffatomen oder geradkettige oder verzweigtkettige Alkoxyalkylgruppe mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen

umsetzt
bedeutet, und dabei eine Verbindung der Formel I gewinnt,

3
worin R über ein Saueratoffatom mit der Carbonylgruppe

verbunden ist«

17.) Verfahren nach Anspruch Ιό, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel VII verwendet, in der Y eine 0arbonylchioridgruppe bedeutete

18.) Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel VI, VIII oderXl ver-

• - hk -

009829/1952 r BAOORIGINAL

- kh -

wendet, in der Z eine Hydroxylgruppe bedeutet.

19.) Verfahren nach Anspruch l6, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Ausgangsverbindung der Formel IX verwendet, in der Z ein Chloratom bedeutet.

20.) Mittel zur Hemmung der Chlorwasserstoffsäuresekretion des

Magens, gekennzeichnet durch den Gehalt eines Gemisches fe einer anticholinergischen, die Chlorwasserstoffsäuresekretion des Magens hemmenden Substanz und wenigstens einer Verbindung der Formel

1 2
worin R und R wie in Anspruch 1 definiert sind.

21.) Mittel nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel I die Verbindung

0 Il

ist.

22.) Mittel nach Anspruch 20 und 21, dadurch gekennzeichnet^ daß es als anticholinergische Substanz Atropin, Scopolamin, Amprotropin, ß-Piperidinäthyl-O-acetyl-tropat, Homatropin, Bucatropin, Cyclopentolat, Piperidolat, Adiphenin, Thiphenamil, Dicyclomin, Carbofluorenamineater, Atropinmethylnitrat,

009829/1952 - ^5 -

Scopolamlnmethylnitrat, Scopolaminmethylbromld, Scopolaminbutylbromid, Homatropinmethylbromid, Pentathienat, Hyoscyamin, Oxyphenonium, Pipenzolat-methylbromid, Clidinium, Methanthelin, Propanthelin, Tricyclamol, Hexocyclium, Mepiperphenidol, Tridihexetyl, Dibutolin, Benzometamin, Aminopentamid, Ambutonium, Diphenmethanil, Benzotropinmethansulfonat ,· Atropin-N-oxyd, Scopolamin-N-oxyd, Amolanon, Papaverin, Eupaverin, Dioxylin, Neupaverin, Athaverin, Isomethepten, Cyverin oder Sestron enthält·

009829/1952