DE1925423B - 2,2 Dimethyl omega aryloxyalkansauren und deren Derivate - Google Patents

Description

bedeutet, in welcher R¹ eine niedere Alkylgruppe oder Chlor in 2- oder 3-StelIung des Phenylrings und R¹ eine niedere Alkylgruppc oder Chlor in 5-Stellung des Phenylrings bedeuten.

2. 2.2-Dimethyl-6-phenoxyhexansäurc.

3. 2.2-Dimethyl-5-(2.5-xylyloxy)-valeriansäure.

4. 2.2-Dimelhyl-5-(3.5-xylyloxy)-valeriansäure.

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Die Erfindung betrifft 2.2-DimcthyI-o-aryloxyalkansäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel

CH,

Ar C)(CH₂I_n-C-COOR CH,

in der /1 der für die Zahlen 3. 4. 5 oder 6 steht. R Wasserstoff, ein sal/bildendcs Kation oder einen niederen Alkylrcsl und Ar den Phenylrcst oder eine Gruppe der Formel ..,

R-'

bedeutet, in welcher R ' eine niedere Alkylgruppc oder Chlor in 2- oder 3-Stelkmg des Phenylrings und R' eine niedere Alkylgruppc oder Chlor in 5-Stellung lies Phenylrings bedeutet.

In den vorstehenden Formeln enthalten die niederen Alkylreste vorzugsweise nicht mehr als 6 Kohlcnstoffatomc, bevorzugt ist die Mcthylgrnppc.

Die erfindungsgcmäßcn Verbindungen können dadurch hergestellt werden, daß man ein Alkalidcrivat einer Verbindung der Formel

CH,

CH, — CH COOR umsetzt mit einem Aryloxya' ,ylhalogcnid

Ar -■() —|CII,I„— Ha

in welcher /1. R und Ar die obige Bedeutung haben und Hai ein Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, bedeutei. Das erwähnte Alkaliderivat entspricht der Formel

CH,

IO CH₃-C-COOR'

in der» für die Zahlen 3.4. 5 oder 6 steht: R Wasserstoff, ein sal/hildendes Kation oder einen niederen Alkylrest und Ar den Phenylrest oder eine Gruppe der Formel

R²

55

60 in der M ein beliebiges Alkalimetall und R' ein salzbildendes Kation oder einen niederen Alk\lrest bedeutet. Die Herstellung erfolgt auf übliche Weise in situ, indem man Isobuttcrsäure oder ein Salz oder einen Ester dieser Säure mit einer starken Base umsetzt. Als Beispiele für derartige starke Basen seien erwähnt: Triphenylmethide. Alkalihydride. Alkaliamidc und Alkali-tert.-alkoholate. Bevorzugt als starke Basen sind für diesen Zweck Lilhiumamide der allgemeinen Formel

(niedr. AlkyUiN — Li

insbesondere Lilhiumdimethylamid und Lithiumdiisopropylamid. Als Lösungsmittel für die Reaktion eignen sich unter anderem wasserfreie polare Lösungsmittel, wie Tetrahydrofuran. Tetrahydropyran. Dimethoxyäthan. Diäthylenglykoldimethyläther und Dimethylsulfoxid. Bei niedrigeren Temperaturen ist Tetrahydrofuran als Lösungsmittel bevorzugt, während sich Diäthylenglykoldimethyläther in erster Linie für höhere Temperaturen eignet. Das Lösungsmittel kann auch Kohlenwasserstoffe, wie Pcnian. Heptan. Benzol oder Toluol, enthalten. Die Reaktionsteilnchmer können in üquimolarcn Mengen verwendet werden, obwohl es manchmal zweckmäßiger ist. das Aryloxyalkylhalogcnid im Überschuß anzuwenden, vor allem dann, wenn Natriumhydrid und ähnliche Basen anwesend sind. Zeit und Temperatur der Reaktion hängen von den jeweils verwendeten Reaklionsmitteln ab. Der Temperaturbereich liegt zwischen etwa —50 und +175 C und die Reaktionszeit zwischen I Stunde und 5 Taget- Vorzugsweise erfolgt die Reaktion nach Bildung des Alkalidcrivats mit Lithiumamid bei einer Temperatur zwischen O und 30 C innerhalb 4 bis 12 Stunden. Nach Ablauf der Reaktion wird das Produkt isoliert, vorzugsweise nachdem das Gemisch mit Wasser hydrolysiert wurde. Wenn R' für ein Erdalkalimetall, wie Magnesium, steht, ist eine saure Hydrolyse bevorzugt, um die Bildung von unlöslichem Magncsiumhulrosul zu vermeiden. Die crfindungsgemäßcn Ester, d. h. die Verbindungen der Formel

CH₃

Ar - O — (CH₂)_n - C — COO -- nicdr.-Alkyl

CH,

werden durch Umsetzen der entsprechenden crfindungsgemäßcn Carbonsäure oder eines reaktionsfähigen Derivates dieser Säure mit einem niederen Alkanol oder eines seiner reaktionsfähigen Derivate hergestellt. In den obigen Formeln haben ;i und Ar die eingangs angegebene Bedeutung. Die niederen Alkanolc und

ihre reaktionsfähigen Derivate dienen als Verestenir^-iiiiiicl. Einige Beispiele für geeignete reaklionsüihii'-· Derivate der Carbonsäure sind Ja-, Säurean-IimIi'lI. die Säurehalogenide und die .Alkalisalze der s:,iii,· Einige Beispiele Tür geeignete reaktionsfähige [Vi ι·-.tie von niederen Alkanolen sind verschiedene I .ι.·;, wie Methylbromid. Met IuI-. AtInI- oder Pmp\i..-did. Dimeihylsulfai und Öiäih>Isüirai. Andere i.Mr.ii..nslahiüe Derivate, wie Dia/omethan. können _Li ;ii:ilU verwendet werden.

■--. .:i-,n das Veresterungsmitiel ein niederes Alkanol h. .■ ird das Verfahren vorzugsweise so durchgeführt. ,i. ; ,um die freie Säure oder ihr Anlndrid oder HaIo-L μ mit dem niederen Alkanol im Überschuß erv. ,,u Bei Verwendung der freien Säure oder ihres A^v.Jrids sollte vorzugsweise ein saurer Katalysator. \M-: Chlorwasserstoff. Schwefelsäure oder p-foluoi- -.! !■ nsäure. anwesu-nd sein, üblicherweise wird das ir -.i.-re Alkanol im großen Überschuß verwendet. 1 i.-L'ebencnfalls kann ein zusätzliches Lösungsmittel. :o ν :. ! leptan. Toluol.Xylol oder Chlorbenzol, anwesend

^;:i jedoch ist dies nicht notwendig. Die Reaktion v. ■'·■! im allgemeinen bei einer Temperatur zwischen e -j 75 und 175 C. jedoch nicht honer als die Rück- !■-,iitemperatur durchgerührt: der bevorzugte Tempe- ; :;;rbereich liegt zwischen 100 und 145 C. Unter J.ysen Bedingungen ist die Umsetzung innerhalb 4 h\- 24 Stunden pral 'isch vollständig.

Wenn das Verestcrungsmittel ein Ester eines nied-'ren Alkanols ist. fuhrt man das Verfahren Vorzugs-■.·. eise so durch, daß man die Carbonsäure oder deren S;'l/ mit dem betreffenden Halogenid. Sulfat oder anderem Esterderivat in einem Lösungsmittel in Anwesenheit einer Base erwärmt. Beispiele für geeignete i ösungsmitlel sind niedere Alkanole. Tetrahydrofuran. Dioxan. Dimethylformamid und Diälhylenyivkoidimcthv lather. Beispiele für geeignete Basen sind Alkalihydroxid oder -carbonate. Erdalkaiihvdroxyde und Alkalialkoholate. Von dem Verestcrungsmittel verwendet man mindestens ein Äquivalent. Vorzugs- 4c weise jedoch einen Überschuß. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur zwischen 15 und 150 C. vorzugsweise 65 bis 135 C. durchgeführt und ist unter diesen Bedingungen innerhalb 24 Stunden praktisch vollständig.

Wenn das Verestcrungsmittel Diazomethan ist. wird das Verfahren vorzugsweise so durchgeführt, daß man die Carbonsäure in einem inerten Lösungsmittel, wie Äther. Tetrahydrofuran. Diäthylcnglykoldimethyläthcr oder Dioxan. mit Diazomethan behandelt. Die Umsetzung verläuft sehr rasch und ist innerhalb 5 Minuten praktisch vollständig, wenn man die Carbonsäure bei 0 bis 25 C mit Diazomethan in äquivalenter Menge oder leichtem Überschuß behandelt.

Ferner können die crlindung.sgcmiißen Carbonsäuren und deren Salze, d. h. die Verbindungen der Formel

CH,
I

Ar-O- (CH₂)_B — C - COOR"
CH₃

durch Umsetzen der entsprechenden Niedrig-alkyl- ⁶S ester mit einem Mydrolysemittel hergestellt werden. In der vorstehenden Formel haben 11 und Ar die cin- angegebene Bedeutung, und R" steht für Waslerstoff oder ein salzhildendes Kation. Beispiele für geeignete 1 Ivdrolvsemiltel sind: Wasser, wäßrige basische Lösungen, wie Alkalihvdroxyde, Erdalkalilndro\\de. Alkalicarbonate. Alkalialkoxide und Trialkvlammoniumhydroxyde: wäßrige Lösungen von Säuren, wie Mineralsäuren und starken organischen Säuren sowie saure Ionenaustauscherharze. Die bevorzugten Hjdrolyseiniliel sind wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden. Als Lösungsmittel für die Umsetzung eignen sich Wasser oder wäßrige Lösungen von niederen Alkanolen. Aceton. Mcthyläthylktton. Dioxan. Tetrahydrofuran. Äthylcnglykol, Propylenghkol. niedere Alkyläther von Äthylcnglykol oder von Diäthylenglykol. Ein unter basischen Bedingungen bevorzugtes Lösungsmittel ist Äthylenglykolmonoäthylülher mit 10° ₀ Wasser. Unter sauren Bedingungen ist ein bevorzugter, Lösungsmittel Aceton mit IΟ",,, Wasser. Man verwendet das Hydrolyscmittel mindestens in der berechneter. Menge, vorzugsweise im großen Überschuß. Die Zeit und Temperatur der Reaktion sind nicht entscheidend, üblicherweise führt man die Hydrolyse zwischen IO und 250 C oder unter Rückflußtemperatur durch und läßt sie 15 Minuten bis 96 Stunden laufen, wobei für niederere Temperaturen längere Reaktionszeiten gelten. Werden wäßrige Lösungen von Alkalihydroxyden verwendet, die gegebenenfalls ein zusätzliches Lösungsmittel enthalten können, so sind die bevorzugten Reaktionsbedingungen 80 bis 135 C über eine Periode von bis zu 18 Stunden. Das Produkt wird durch Einstellen des betreffenden pH-Wertes entweder als freie Säure oder als Salz isoliert.

Die errindungsgemäßen Carbonsäuren bilden mit den verschiedensten anorganischen und organischen Basen Salze. Pharmakologisch verträgliche Salze werden gebildet mit Basen, wie N.Uriumhydroxyd. -carbonat oder -bicarbonal: Kaliumhydroxyd. Calciumhydroxid. Ammoniak und Aminen. Durch Behandlung mit einer Säure können die Salze in die Carbonsäuren übergeführt werden. Die Carbonsäuren und ihre Salze unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Löslichkeilseigcnschaftcn. sind aber im allgemeinen sonst gleichwertig in ihren pharmaklogischcn Eigenschaften.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind neuartige chemische Stoffe, die als Arzneimittel, welche den Triglyceridspiegcl im Serum herabsetzen, wclvoll sind. Eine wichtige Eigenschaft der Verbindungen ist. daß sie den Gehalt an Trighceridcn im Serum herabsetzen, ohne gleichzeitig eine Herabsetzung des Cholc stcrinspiegels im Serum zu verursachen. Ihre Wirksamkeil l"i der Verringerung der Scrumtriglyceride kann durch Slandardmcthodcn nachgewiesen werden. Hierbei hält man beispielsweise männliche Ratten mit einem Gewicht von 200 bis 250 g auf einer normalen Pillendiät In der zu behandelnden Gruppe wird jedem Tier 7 Tage lang täglich eine orale Dosis von 250 mg der zu prüfenden Verbindung je Kilogramm Körpergewicht verabreicht. Daneben hält man eine tinbehandclte Krintrollgruppc. Nach 7 Tagen werden die Tiere gewogen und abgetötet, und in Blutproben aus der Vena Cava werden das Serumcholcsterin und die Scrumtriglyceride bestimmt. Die angewandten Methoden sind beschrieben in »Journal of Laboratory and Clinical Medicine«. 50. .118 (1957), und »Journal of Laboratory und Clinical Medicine«, 50, 152(1957). Es wird angenommen, daß die Testverbindung eine Nebenwirkung aufweist, wenn das Gewicht der Tiere

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in lIlt llehandlungsgruppc wesentlich geringer ist als in der Versuehsgruppe. llei einer repräsentativen Bestininuing führte die 7 Tage lange Verabreichung von täglich 251) mg kg 2.2-Dimelh\l-5-pheno\\valeriansäure /u einer 76%igen Verringerung der Serumiri- ä glyceride relativ /ur unbehandehen Kontrollgruppe. wobei keine Wirkung auf das Serumc'nolesterin oder das Gewicht der Tiere zu beoha·. hicn war. Unter den gleichen Bedingungen führte der Allylester dieser Säure ebenfalls zu einer 76" .,igen Reduktion der Serumtriglyeeride ohne Wirkung auf das Serumcholesterin oder das Gewicht der Tiere. Diese Resultate sind typisch für die bei den verschiedensten erfindungsgemäßen Verbindungen zu beobachten. Geringere Wirkung auf Serumiriglyceride treten auf. wenn man die orale Dosis von täglich 250 mg kg verringert. Die Verbindungen können gegebenenfalls auch über den parenteralen Weg verabreicht werden.

Als weitere Beispiele für die Beeinflussung des Triglyceridspiegcls im Serum durch erfindungsgcniäße Verbindungen seien die folgenden genannt, wobei die Pro/entzahlcn die prozentuale Senkung angeben:

Butyl-.l.Z-dimethyl-S-phcnoxyvalcrat 70%
2.2-Dimethy]-6-phenoxyhexansäure .. 78%
Älhyl-I^-dimcthyl-o-phcnoxy-

hexanoat 71 %

2.2-Dimcthyl-7-pheni\vheptansäure 76%
2.2-Dimcthyl-8-pheno\\octansäure .. 74%
5-(Carvacryloxy)-2.2-dimcthyl-

valcriansäurc 71 %,

5-[(6-tcrt.-Butyl-m-to!yl)oxy]-

2.2-dimclhylvalcriansäurc 71%

5(3,5-di-tcrt.-Buly !phenoxy )-

2.2-dimcthylvaleriansäiire 49%

5-r.(5-Chlor-o-tolyI)oxy]-

2.2-dimcthylvaleriansäurc 79%

5-(2.5-Dichlorphcnoxy)-

2,2-dimcthylvalcriansäure 27%

2.2-Dimethyl-6-(2.5-xy]vloxy|-hexan-

säurc '.'...' 44%

S-(2.5-Dichlorphenoxy)-

2.2-dimc'.hyloctansäurc 27%

Die Resultate wurden, wie vorstehend beschrieben, bei 7tägigcr Verabreichung von täglich 250 mg kg erhalten. Liinc Beeinflussung des Cholesterinspicgcls im Serum war in keinem Fall zu beobachten und ebensowenig eine Gcwiehtsvcrändcrung gegenüber der Kontrollgruppc.

Vergleichsversuchc mit chemisch verwandten Verbindungen. die aus den britischen Patentschriften I (WS 11 2 und I I 11 361 und der französischen Patentschrift 4933 M als Arzneimittel bekannt sind, ergaben dagegen in allen Füllen, wie auch aus den genannten Patentschriften hervorgehl, eine wesentliche Senkung des C'holeslerinspiegels im Serum.

Ein Vergleichsvcrsuch mit dem aus der französischen Patentschrift 4933 M bekannten Äthylester der '<-(4-Chlorphcnox>)-isobuttcrsäiirc ergab folgende Wcrlc beim oben beschriebenen 7-Tagc-Versuch:

Täglich verabreicht

75 mg/kg
125 mg/kg
250 me/ki!

Senkung
des Cholcstcrinspicgels

21%

30%

423 Der Triglji-endspiegel wurde ebenfalls gesenkt. Der Vei|j|eiihs\ersuch zeigt die nicht zu erwartende Überlegenheit der erlindungsgemäßen Verbindungen als Arzneimittel in Fällen, wo eine Senkung de·, C'holeslerinspiegels nicht erwünscht ist.

Unter den erlindungsgemülkn Verbindungen sind einige Ixvorzugl. da sie schon in geringer Dosis eine wesentliche I lerahseizung des SerumtriglyceridspiegeU bewirken. So ergab beispielsweise 2.2-Dimethyl-5-|2.5-N\lylox> i-valeriansäure innerhalb 7Tagen hei täglich 7'5'mg kg bereits eine 34%ige Verringerung der Serumtriglyceride ohne Beeinflussung des Serunicholesterins oder des Gewichtes der Tiere. In ähnlicher Weise ergab 2.2-Dimeihyl-5-(3.5-xylyloxy)-valeriansäure innerhalb 7 Tagen hei täglich 7.5 mg kg eine 38%ige Verminderung der Serumtriglyceride ohne Einfluß auf Serumcholesterin und Körpergewicht. Allgemein sind die Verbindungen mit zwei Substituenten am Phenylring der Aryloxygru-,ipe erfindungsgemäß bevorzugt.

Die Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Erfindung.

Beispiel I

Unter Rühren und Außenkühlung, um die Temperatur unter 10 C zu halten, fügt man zu einer Lösung von 41 g Diisopropylamin und 250 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran unter Stickstoff 250 ml einer 1,6 n-Lösung von n-Butyllilhium zu. Das Gemisch enthält Lithiumdiisopropylamid. Nach 10 Minuten wird eine Lösung von 17.6 g Isubuttersäure in 25 ml Tetrahydrofuran zugegeben und das Reaktionsgemisch weitere 10 Minuten bei 0 und dann noch 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Es wird dann wieder auf 0 gekühlt und mit einer Lösung von 43,0 g 3-Phenoxypropyibromid in 50 ml Tetrahydrofuran behandelt, wobei die Temperatur unterhalb 10 C gehalten wird. Nach 15 Minuten läßt man das Gemisch sich auf Raumtemperatur anwärmen und rührt noch 16 Stunden weiter. Danach wird das Gemisch mit 500 ml Wasser hydrolysiert und die wäßrige Schicht abgetrennt, mit 200 ml Äther gewaschen und mit 70 ml 6 n-Schwcfelsäurc angesäuert. Die ausfallende 2.2 - Dimethyl - 5 - phenoxyvalcriansäurc wird zur Reinigung in Äther gelöst und die Äthcrlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das aus Isooctan umkristallisicrte Produkt schmilzt bei 73 bis 75 C.

Zur direkten Herstellung des Äthylesters arbeite; mar w!j oben, verwendet jedoch an Stelle der Isobu'.lcrsäurc 23.2 g Älhylisobutyrat und halbiert die Mengen an Diisopropylamin und n-BiUyllilhkim. Unmittelbar nach der Behandlung des Reaktionsgemisches mit 500 ml Wasser, wie oben beschrieben, wird die organische Schicht abgetrennt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Man erhält Äthyl-2.2-dimcthyl-5-phenoxyvalcral; Kp.,, _s 109 bis 111 C. Man kann den Älhylcstcr auch wie folgt aus der freien Säure gewinnen:

Ein Gemisch aus 22,2 g IJ-Dimclhyl^-phcnoxyvalcriansäure. 13.5 g absolutem Äthanol, LOg p-Toluolsulfonsäurcmonohydrat und 125 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei kontinuierlich das bei der Reaktion gebildete Wasser abgezogen wird. Das Gemisch wird gekühlt, mit 100 ml 2 n-Natronlaugc verrührt und mit Äther extrahiert. Die Älherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt nach Einengen einen Rückstand von

925423 "ζ

Athyl-Z:.2-diniethyl-5-phenoxy\alerat: Kp.,, _? 109 bis III I". Der Biitylester wird wie folgt erhalten:

Ein Gemisch aus 22.2 g 2.2-Dimethyl-5-pheno\yvaleriansäure. 22 g I-Butanol. 1.5 g p-Toluolsulfonsäuremonohydrai und 150 ml Toluol wird 24 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich entfernt wird. Das Gemisch wird gekühlt, mit Äther verdünnt und mit 10'Oiger Nairiumcarbonatlösung und daraufhin mit Wasser gewaschen. Die organische Schicht wird über Magnesiumsulfat getrocknet und gibt beim Eindampfen zur Trockne einen Rückstand von Butyl-2.2-dimethyl-5-pheno\y- \alerat: Kp.,,., 124 bis I26C

Line lösung von 2.22g 2.2-Dimethyl-5-phenoxy- \aleriansäure in 10 ml heißem Äthanol wird mit IO ml !normaler wäßriger Natronlauge behandelt Beim Eindampfen der Lösung erhält man als Rückstand das Natriumsalz der 2.2-Dimethyl-5-phenoxyvalcriansiiure. 2.45 g dieses Salzes weiden in 50 ml Methanol gelöst und eine Lösung von 1.4 g Cholinchloricl in 10 ml Äthanol zugegeben. Nach Ablauf einer Stunde wird das unlösliche Natriumchlorid abfiltneri und das Nitrat zur Trockne eingedampft: man erhält als Rückstand das Cholinsal/ der 2.2-Dimethyl-5-phenoNyvalcriansäure.

Das Kalium-. Ammonium- und Athy laminsalz werden erhalten durch Umsetzung der 2.2-Dimethyl-5-plierioxyvaleriansäurc mit Natriumliydroxyd bzw. Ammoniak bzw. Athylamin.

Die (iewinnung der freien Säure aus dem Ester erfolgt auf folgende Weise:

Eine I ösung von 2.5 g Äthyl-2.2-dimethvl-5-pherioxyvalerat. 10 ml !normaler Natronlauge und 35 ml Äthylenglykolmonoäthy lather mit 10",» Wasser wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten und dann unter vermindertem Druck auf ein kleines Volumen eingeengt, mit Wasser verdünnt und mit Äther gewaschen. Die wäßrige Schicht wird mit verdünnter Salzsäure angesäuert und mit Äther extrahiert. Die Ätherextrakte werden mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergeben beim Eindampfen einen Rückstand von 2.2-Dimcthyl-5-phenoxyvaleriansä'ure: E'p. 73 bis 75 C nach Umkristallisieren aus Isooctan.

Beispiel 2

Man arbeitet nach Beispiel I. wobei jedoch das 3-Phenoxy propylbromid in Tetrahydrofuran ersetzt wird durch 45..8 g 4-Phenoxy butylbromid in 100 ml Tetrahydrofuran." Man erhält dann 2.2-Dimethyl-6-phcnoxyhexansäure: Fp. 106 bis 107.5 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Zu einer Lösung von 1.05 g Diäthanolamin in 20 ml Aceton fügt man 2.36 g 2.2-bimethyl-6-pheno\yhexansäure in 30 ml Aceton hinzu. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt, mit 30 ml Petroläthcr verdünnt und stehengelassen. Es scheidet sich das unlösliche Diätli.molaminsalz der 2.2 - Dimethyl - 6 - phenoxyhexansäurc aus.

Aus 2.2-Dimelhyl-6-phenoxyhexansäure kann man (analog wie im Beispiel 1 aus 2.2-Dimethyl-5-phenoxyvalcriansäurc) den Butylester herstellen.

Ersetzt man dabei das I-Butanol durch I-Hexanol bzw. durch Äthanol, so erhalt man Hexy 1-2.2-dirnethvl-6-phenoxyhexanoat bzw. Äthyl-O^-dimethyl-o-phenoxyhcxanoat: Kp₀₅ i 19 bis 121 C.

Ebenso läßt sich analog Beispiel 1 die freie Säure aus den Estern zurückgewinnen:

Ersetzt man das im Beispiel 1 verwendete Athyl-2.2 - dimethyl - 5 - phenoxy\alerat durch 2.6 g Athyl-2.2-dimethyl-6-phenoxyhexanoat oder 3.2 g tlexyl-2.2-diniethyl-6-phenoxyhexaru>at,soerhältmi'.n2.2-Dimethyl-6-pheno\yhexansäiire; Fp. 106 bis 107.5 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Beispiel 3

Man arbeitet nach Beispiel 1. ersetzt jedoch das

3-Phenoxy propylbromid durch 48.6 g 5-Phenoxypentylhromid Man erhält dann 2.2-Dinu-thvl-7-phenoxyheptansäurj. Fp S3 bis 84.5 C" nach Imkristallisieren

aus Acetonitril ., , .

Beispiel 4

Man arbeitet nach Beispiel I. ersetzt jedoch das '5 3-Phenoxypropylbromid durch 51.4 g 0-Phenoxy hexy lhromid. Man erhält dann 2.2-Dimethyl-8-phenoxyociansäure. Fp 92 bis 93.5 C nach Umkristallisieren

aus Acetonitril. „ , -

Beispiel ^

-° /u einem Gemisch aus 51.0g Diisopropylamin. 23.2 g einer 57"„igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl und 350 ml Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren 44.1 g Isobuttersäure zu. Wenn die Gasentwicklung nachläßt, wird das Gemisch 15 Minuten

-5 unter Rückfluß gehalten, auf 0 C gekühlt und mit 345 ml einer 1.45-m-Lösung von n-Butyllithium in Heptan behandelt Nach 5 Stunden wird das Gemisch ¹ _: Stunde auf 30 C erwärmt, wieder auf 0 C gekühlt und mit 122.Og 3-(2.5-Xvlyloxy!-propylbromid behandelt. Nach einer weiteren Stunde wird es mit 500 ml Wasser verrührt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit 150 ml 6 η-Salzsäure angesäuert. Das saure Gemisch wird mit Äther extrahiert und der Ätherextrakt mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, annähernd zur Trockne eingedampft und im Vakuum destilliert. Man erhält als Destillat 2.2 - Dimethvl-5-(2.5-xylyloxy)-valeriansäure vom Kp._oo, 158 bis 159 C: Fp. 61 bis 63 C nach Umkristallisieren aus Hexan.

Ersetzt man das Natriumhydrid durch 4.4 g Lithiumhydrid. so erhält man das gleiche Produkt.

Ebenfalls das gleiche Produkt erhält man auf folgende Weise: Ein Gemisch aus 26.4 g Isobuttersäure.

6.0 g Magnesiumoxidpulver und 250 ml Toluol wird gerührt und unter Rückfluß erhitzt, wobei man kontinuierlich das gebildete Wasser abzieht. Wenn du Wasserbildung aufhört, wird das Gemisch, das Ma gnesiumisobutyrat enthält, auf die Hallte seines ur sprünglichen Volumens eingeengt, in einem Eisbac gekühlt und mit 31.0g Diisopropylamin in 2(X) m trockenem Tetrahydrofuran und daraufhin mit 179 m 1.68 m n-Butyllithium in Heptan behandelt, wöbe die Temperatur unter 10 C gehalten wird. Nacl 15 Minuten wird das Gemisch ' , Stunde auf 30 C ge halten, dann wieder auf 0 bis 10 C gekühlt und mi 75.Og 3-l2.5-Xyiyloxy)-propylbromid behandelt. Da Gemisch wird dann 18 Stunden bei Raumtemperatu gerührt und mit 125 ml 6 n-Si'lzsäure und 250 ml Was ser verdünnt. Die organische Schicht w ird abgetrennt eingeengt und der Rückstand destilliert: man erhäl 2.2-DimethyI-5-(2.5-xylyloxy i-valeriansäure.

Ersetzt man das oben verwendete 3-(2.5-XyIy!oxy: propylbromid durch andere Aryloxyalkylhalogenid« so erhält man folgende Produkte:

Mit 3-(Carvacrylo.xy)-propylbromid die 5-(Carv aeryloxy)-2.2-dimethylvaleriansäure: Kp^₀, 15 bis 154 C:

1Q9 582 43

1918

925423

mit 3-(2- lcrt. - But\l-5-methylphen<ixy)-propylchlorid clic 5-[(6-tert.-Butyl-m-:olyl)oxy ]-2.2-ditnethylvaleriansäitre: Fp. 87 bis 89 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril:
mit 3-(2.5-di-tcrt.-Butvlphenoxy)-pippylehlorid die S-fl.S-di-tert.-Btitylphcno.xvl-ZJ-dimcllivlvaii.-riansäurc: Fp. 121 bis 123 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril:
mit 6 - (2.5 - Diehlorphenoxv) - hexylbromid die 8-(2.5-Dichl(irphenoxy)-2.2-dimctliyioctansäuic: to Fp. 75 bis 76 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril.

Beispiel 6

Arbeitet man nach Beispiel I. ersetzt jedoch das 3-Phcnoxypropylbromid durch eine äquivalente Menge eines anderen Aryloxyalkylhalogenids. so erhält man die folgenden Produkte:

Mit 3-(3.5-di-lert.-Butylphenoxy|-propylchlorid _2f) die 5-(3.5-di-tcrt.-Butv !phenoxy 1-2.2-dimethylvalcriansäurc: Fp. 121.5 bis 123 C nach Umkristallisieren aus Acetonitril:
mit 3-[(5-Chlor-o-tolyl)oxy]-propylchlorid die 5-[(5-ChIOr-O-IoIyI)OXy]-2.2-dimethylvalcrian- _2S säure; Fp. 46 bis 48 C nach Umkristallisieren aus " Hexan:

mit 3 -(2,5- Dichlorphenoxyt- propylbromid die 5 (2.5-Dichlorphenoxy)-2.2-di-methylvaleriansäure; Fp. 83 bis 84.5 C nach Umkristallisieren aus Äther;

mit 3-(3.5-Dichlorphenoxy)-propylbromid die 5 -(3,5 - Dichlorphenoxy)- 2.2 - di - methylvaleriansäure; Fp. 105 bis 107 C nach Umkristallisieren aus Äther;

mit4-(2.5-Xylyloxy)-butylbromiddic2.2-Dimelhyl-6-(2,5-xylyloxy)-hexansäure:Fp. 74 bis 75 C nach Umkristallisieren aus Äther- Hexan: mit 5-(2.5-Xylyloxy)-pentylbromid die 2.2-Dimethyl-7-(2,5-xylyloxy)-heptansäure: Kp. 168 bis 177¹C bei 0.15 mm Hg: Fp. 55 bis 57 C mit 6-(2,5-Xylyloxy)-hexylbromid die 2.2- Dimethyl-8-(2,5-xylyloxy)-octansäurc:Fp.68bis70 C.

Beispiel 7

45

Zu einer Lösung von 31.0 g Diisopropylamin in ml wasserfreiem Tetrahydrofuran werden unter Rühren 33,0 g trockenes Natriumisobutyrat (hergestellt aus Isobuttersäure und Natriumhydroxyd) zugegeben. Man kühlt äußerlich, um die Temperatur unter 10' C zu halten und fügt 217 ml einer 1.45molaren Lösung n-Butyllithium in Heptan zu. Das Gemisch wird dann '/, Stunde bei 30 C gerührt und mit 75.0 g 3-(3.5-Xylyloxy)-propylbromid. gelöst in Tetrahydrofuran, behandelt. Nach 15 Minuten läßt man die Temperatur auf Raumtemperatur ansteigen und rührt noch 16 Stunden weiter. Das Gemisch wird dann mit ml Wasser hydrolysiert und die wäßrige Schicht abeetrennt, mit 200 ml Äther gewaschen und mit n~-Schwefelsäure angesäuert: man erhält 2.2-Dimcthy!-5-(3.5-xy!yloxy)-valeriansäure als unlösliches Produkt. Zur Reinigung wird das Produkt in Äther selöst und die Ätherlösung mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Nach dem Umkristallisieren aus He?;an schmilzt die Säure bei 92 bis 93'C.

Ein Gemisch aus 24.3 g 2.2-DimethyI-5-(3.5-xylyI-oxy)-valeriansäure, 13.5 g absolutem Äthanol. 1.0 g p-Tohiolsiilfonsäiiremoiiohyclrat und 125 ml Toluol wird 5 Stunden unter Rückfluß gehalten, wobei das gebildete Wasser kontinuierlich abgezogen wird. Das Gemisch wird gekühlt, mit 2 η-Natronlauge basisch gemacht und mit Äther extrahiert. Die Ätherschicht wird mit Wasser gewaschen und getrocknet und ergibt beim Eindampfen einen Rückstand von Ätliyl-2.2-dimethyl-5-(3.5-\vl\loxy)-valerat: Kp.,, _s 123 bis

124 C. '

Herstellung der Ausgangsstoffe

/11 einer Aufschlämmung von 12 g Nalriumhvdrid in 300 ml Tetrahydrofuran fügt man unter Rühren 75 g Carvacrol (2 - Metini - 5 - isopropyl - phenol) /u. Nach dem Aufhören der Gasentwicklung wird das Gemisch im Hisbad gekühlt und mit 95 g I-Brom-3-chlorpropan versetzt. 16 Stunden auf 50 C erwärmt und dann mit 500 ml Wasser verrührt. Die organische Schicht wird mit 2 η-Natronlauge und dann mit gesättigter Nalriumchloridlösung gewaschen, getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Im Destillat erhält man 3-ICarvacryloxy)-propylbromid: Kp.,, ^ 85 bis 100 C.

Ein Gemisch aus 14.4 g Natriumhydrid in M)OmI Dimethylformamid wird tropfenweise mit einer Lösung von 98.S g 2-i;ert.Butyl-5-methylphenol in 100 ml Dimethylformamid behandelt, während die Reaktionstemperatur unterhalb 35 C gehalten wird. Nach I6stündigcm Rühren wird das Gemisch mit 91.5g l-Brom-3-chlorpropan bei einer Temperatur unter 35 C behandelt. Das Rühren wird noch 22 Stunden fortgesetzt, worauf das Gemisch mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert wird. Der Ätherextrakt wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird in Hexan gelöst und die Lösung mit 10%iger Natronlauge und mit Wasser gewaschen, getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert. Man erhält als Destillat 3-(2-tert.-Butyl-5-methvlphcnoxyl-propylchlorid: Kp._r,₀₅ 82 bis 93 C.

Aus den entsprechenden Phenolen und l-Brom-3-chlorpropan erhält man folgende Verbindungen 3-(2.5-Di-tcrt.-butylphenoxy)-propylchlorid:Kp._nn5 100 bis 112 C: 3-(3.5-Di-tert.-butylphenoxy)-propyichlorid:Kp.n.„4 125 bis 133 C.

Ein Gemisch aus 30.6 g 2-MethyI-5-chlorphenoi und 47.3 g l-Brom-3-chlorpropan wird bei 100 C gerührt und tropfenweise mit einer Lösung von 8.6 £ Natriumhydroxyd in 134 ml Wasser versetzt. Das Gemisch wird 16 Stunden unter Rückfluß gehalten, ge kühlt und mit Hexan verdünnt. Die" organische Schicht wird abgetrennt, mit 10%iger Natronlauge und Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Drucl· deslilliert. Als Destillat erhält man 3-[(5-Chlor-o-tolyl) oxy]-propylchlorid: Kp._lo 181 bis 186 C.

Setzt man das entsprechende Phenol mit einen .(.^-Dibromalkan um. so erhält man die folgender Verbindungen:

3-(3.5-Dichlorphenoxy)-propylbromid ■

K P-O_-3513(V-C:

4-(2.5-Xylyloxy)-butylbromid:Kp.₂95bis 126 C 5-(2.5-Xylyloxy )-pentylbromid:

Kp.,.5 106 bis 112" C:
6-{2.5-Xyly1oxy)-hexylbromid:

Kp.,.₅ 121 bis 123 C:
6-(2.5-DichIorphenoxy)-hexylbromid-

Kp._0I5 140 bis 155⁷C.

1918

Claims (1)

I 925 Patentansprüche:

1.2.2-Dimethyl-ri-ar\ lox\ alkansäuren und deren Derivate der allgemeinen Formel

CH,

Ar — O — (CH₂I₁, — C — COOR CH,

der Formel