DE1908324A1 - Benzoxazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Benzoxazocinderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung

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DE1908324A1
DE1908324A1 DE19691908324 DE1908324A DE1908324A1 DE 1908324 A1 DE1908324 A1 DE 1908324A1 DE 19691908324 DE19691908324 DE 19691908324 DE 1908324 A DE1908324 A DE 1908324A DE 1908324 A1 DE1908324 A1 DE 1908324A1
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compound
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hydrogen
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DE19691908324
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Pars Harry G
Razdan Raj Kumar
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Beecham Group PLC
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Description

DR. ELISABETH JUNG1 DR. VOLKER VOSSIUS, DIPL.-ING. GERHARD COLDEWEY
PATENTANWÄLTE 1 90839Λ
8 M O N CH EN 23 ■ S I E G E S S T R AS S E 26 · TE L EFO N 34 50 67 , TELEG RAM M-ADRESS E : INVENT/MONCH EN
E086 JA 1 3. FES 1959
■ BEECHAMGHOUP Ll5, Brentford, Middlesex. England
riväta und Verfahren au ihrer Herstellung "
Priorität %'■ ^«-Februar T9.68, V,StvAt Anmelde-Nr, : 707 448
Die vorliegende Erfindung betrifft Benzoxazocinderivate dar nachstehenden'allgemeinen Formel
S.,
(D
sowie" deren Säureaädition3salzös, wobei R^ Waaserstoff oder eine niedere Alkylgruppe iat, Hp' Waooerstoff oder einen gegebenenfalls substituierten Kohlenwasserstoffrest oder eine Aoylgruppe bedeutet, R, Wasserstoff oder eine gegebenenfalls substituierte f:.liphatij3che odei" s.iy'J.a^..:iphatj.noha Kohl^nwassörst off gruppe
909837/1580
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN 50175 - BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G1 MÖNCHEN, LEOPOLDSTR. 71, KTO. NR. 60/35794
BAD ORIGINAL
stellt und XWasseristoff oder eine gegebenenfalls vei'estert« verätJierte Hyd:eo2ylgruppe ist.
Zur Verdeutlichung der Stellung der Suiastituenten wird :aaeh·» stehend die Strukturformel I mit der Bessiehimng der einzelnen;, die Kemstruktur auf/bauenden Atome wieöergegetoeas .
. ι
Die Erfindung ist nicht auf YerMndungen- dai' acgegeMneiai Foraaal: I mit einer spesielleii taiitomaren lora sessiarsiLCt- sondern da:rant^e ij fallen alle s:te-rec:Lsomeren wnä geGiaetrischen I joiaerenciit der angegebenen S
Die ertmindungB,geiaäs:aen BensciraEocinderiTate sind Si?i>etanzeKL mit pharmaFiöUciseher ¥i:?ksamlceit-5 ίΐη,α sie lialjsn insbescnd.ere eine Aktivität in besug auf da« sentx^sle HerTrensjrB'feoins und sie weisen ferner cardioVasculax^e -Aktivität auf β. Infolge der Wirteuig axtf cözentrale le^/ensystem sind die erfjjuhiiigsgeiüässsn !«rMn
düngen insbesondere gute Anal get ika ^ -gras sich durch «en D3Armour-Sraith-Test "bei parenteraler Tera^oreicliung «n 5^u.scn zu. erkennen "gil)t ο _ .^
Falls der Substituent R^ eine niedere Alk^lgrappe iritj, 30 diese vorzugsweise i "bis ö Sohlsrist,>ffäi;oisie aiii-, Es kana sicii
- : aJ9837/ 1SS0.^: ' . " ;;
BAD
dabei um geradkettig© /and Terzweigtkettige Alkylgruppen handeln.. beispielsweise um die Methyl--,, Äthyl«, Propyl-j Isoprcpyl-* Butyl-, sec-Butyl-■„ Amyl- und dieHexylgruppe*
Falls die Substituents?! E2-. und K^ Kohlenwasserstoffgrv.ppan darstellen, so weisen diese vorzugsweise 1 Ms 24 Kohlenet off atome auf ο Be kann sich dabei um eine geradkett ige oder varz-weigtket» tige Kohlenwasserstoff gruppe handeln., welche gesättigt, ungesättigt, cyc3 oaliphatisch oder eine -Arylgruppe X8tB Eg ksnn ■beispielsweise eine üikylgruppef eine Oycloalkylgruppe mit 3 feis 8 Kohlenstoffatomenfr eine Alkenylgruppe, eine Alkinylgruppe« eine Arylgruppe oder eine Arylallcylg-ruppe- seiiu Beispiele für derartige Substituenten sind die Methyl«=, n-Aniyl-j ..sec-Butyl«-. Hexadecyl-$ Gyclohexyi-j Cyclopropyimethyi«, / Styryl« und Phenyläthylgruppe„.
TTnter.'einer-aliphatischen-Kohlenwasserstoffgruppe wire im der Erfindung eine geradlcettige oder y-e.rzweigtkettige .Gruppe verstanden» x^elche gesättigt-, auge satt igt oder oyclisch sein kann« Bei einer cycliseLen Echleiiwasserstoffgimppe handelt es sich ssweckmassig um eine solche? weiche 3 bis 8-Kohlenstoffatome aufweist-o Der Substituent R^ -kann beispielsweise c'iie Methyl-.j, -JJimethylheptyl-- He>:.':-äecy3,«t Allyl--" tmd Oyalchesyljsethylgruppe bedeutenc
Vie sich aus der Struktiirforjael I ergibt, kann die Stellung d Gruppen R^ uiid X in dem Benaolring variieren* Beispiel fureis© kann sich der SttbßPitueÄit lU-'äii.'dier S- oder 9--Stellung,"baiin»
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BAD ORIGINAL
den und der Sübstituent X kann die 7-- oder 1O~Stelliütg in Benzolring einnehmenο ·
Die erfindungsgeiiiässen BenEoxaaocinclerivate können- auf die schiedenste Weiss hergestellt werdenο Eine erfindungsgeni&.sse Aus-
/Ver . ,. ■ .. ... -■ ;■-....■·-.■. \-■"■■■;■
führwigsform «ur Horst ellung von7b:möiingesi der allgeneijien Formel 1 ist öaihnO.V gekenuseiclinet s dass eine Verbindung der * ■ nachetehenden
5
/■·
X-
in welcher H1 s R, und X die vorstehend angegebene Becteutr:ng haben und R'p eir.e3i gegebenenfalls substituierten KohlenvasBerst off rest oder eine Acylgruppe "bedeutet, unter Umwanclliuig γοπ< BJ ο zu Wasserstoff hydriert wird und dass gegebenenfalls an-schliessend der Vasoerstoff durch einen anderen Substituente:; R"2 ereet?it wird.
Dem Fachmann ste.ter· eine Vielzaril τοπ Möglichkeiten i;ur. Verfugung» um Derivate der Gruppe -IH- in die basiache ■ Imi«gruppe zurücl':su"verwande3η und daraus weitere Derivate, der zuöt elle:au- -"·.
So kann beispielfwei^^ die "ä^B^r.^!gruppe duroh Hyd-iereji in Anwesenheit eine? Pa j J.a^xira-./Jri-i-ojvohle-Katal.ysiit oro ί.ϊΐ die ~Ν·
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BAD
Gruppe umgewandelt werden·.*
Weiterhin, kann die so gebildete basisena liaingruppe mit einer Vielzalil von Verbindungen au Derivaten dieser Gruppe imgesetat werden,, "beispielsweise au deren Säurederivateno Beispielsweise Kami man eine 'VerMndting der nacXistehendem Porrael Ila
Aceiylehlorids) mit Bejiao^Gfelor/iö oder eaaem llkyl unter Bildung, der eia-ksprecliendexi "AGet^JIsj Benzoyl-
^ "beispielsweise eine Bemso^-lgrupper können
d;urcii: üffiwaiidliijig: djer; Garb ο ny!gruppe in = eine MetJiTrtteii^ruppe in dis
KotoleAwasaers-fcoifgruppen: überführt; werfen, JlJiM&ti &ien; äxfi Benaojlgruppe- dur«& Ijiasetzmig mxfe ! a- sm der- Bewz?ß<gT?wrm&
(Jemäser edrter fc-e^oraiigtea AixsfiliimmgpfDrEi wird: cl±e .b^'erierjfce1
g &t- einer w«ri?e3?e3
A e>üiß
s: das
BAD ORIQiNAL
dass Methyl3®οid als SealcfeionsieoiitpGnonte: nach Möglichkeit vermieden wird * da,, isansfe ein gpaternäres SaIa ent st ent 0
Sine weitere Mts£Wücwtgßtmm zur Herstellung:von
derivaten ter Str.i^urCoriael I, ist dadurch
eine IPö^anufflotg: das? ngosiestoiiendan allgsjaeiaien
und H7
die
: angegpfenef
mit einer starken Säure "behandelt werden^ Die punirfeierten Li-
/Kohlenetoffairom dea Ringes an, d&r Stelle des/
riien, welche von deis/SobsVicaentren K^ ausgenen» weisen daratü" dass es sich bei der Verbindung der Eornrel III um einer
fc£anö;eiEis;3; in
diese Realclrian kann eino beliebige atarlcß Hineralsaure Oii pine or^ai Ihehe S'Aure angewendet iferdöTU bei splels^xexse. Sch^1
BAD ORIGINAL
«=» 7 —
zweckmässig bei erhöhter feniperatur, beispielsweise am Siedepunkt der Reaktioiismischung, äurchgeführt«, Es bildet sich dabei ein SäureadditionKsalsy aus welchem die freie Base durch Behandlung mit einer anderen Base freigesetzt werden kann«
Bei den Verbindungen der allgemeinen Formel III handelt es sich um neue Verbindungen, welche gleiehfalia therapeutisch wirksam sind·
Die Verbindungen ait der Strukturformel III lassen sich aus einer Verbindung άθΐ* nachstehenden Formel IV bsw* ihren Säureadditionssalzen herstellen
in welcher R1, Rp und R, die vorstehend angegebene Bedeutung haben, R. eine stabile Schutizgruppe für die Hydroxylgruppe bedeutet, insbesondere eine niedere Alkylgrupper und Y Wasserstoff, die Hydroxylgruppe oder eine Gruppe -OR2, darstellt=,
Gemäss einer bevoi'zugten Ausführungsform wird die Verbindung e er Formel IV bei erhöhter Temperatur durch Umsetzen mit einer Veibindung ReMgZ, wobei RR eine niedere Älkylgruppe u^d Z Brom ocer Jod bedeutet, und anschlieäsende Hydrolyse oder durch eine Säurebehandlung, :jiebesondere falls H. die 2-ü?etrahydropyrauy3-
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gruppe "bedeutet j in die Verbindung mit der StrulrfcurformelΪΙΓ' überfuhrt«, Die Umsetzung mit der Verbindung EgMgS findet v©r«
zugsw©isQ bei Seiaperaturen oberhalb 100 0O w&& iasbesoMere ffiemperatiirbereiqh-von 150 bis 160 0O statt* Die aa.sehliessendo Hydrolyse wird vorzugsweise mittels einer' verdünnten -Säure-. durchgeführte
Um eine Verbindung der vorstellend Angegebenen Formel IV zu ernaltenP wird Yorszugeweise eine Verbindung der nachstehend ango f gebenen 3?onne%L Y teilhydriert s ' .
Eine bevorzugte Äusführungsform besteht därija,·· dass die Reduk^ tion unter Verwendung einer Verbindung MBH^ durchgeführt wird, ■wobei M ein Alkalimetall bedeutet „und gleichzeitig ©in., inert 33 ■ Eeaktionamedium zur Anwendung kommt, beispielsweise Methanol,, Äthanol oder wässrige Mischungenc Diese Umsetzung f indet:; sehr aweckmässig bei nur massig erhöhter !Temperatur statt 9 beispielsweise*, tinter Mekfluesbedingungen5 und gleichaeitigkann eike Base zugesetst werden, wie 2 ii-Hatriuinhydroxydi im das .Borly-^ drid iau stabilisieren*
Verbindungen der for st ehend- angegeiieifeh. Formel^ V lasöen> sieh gewimien? indem m-'xL\ eine Verbiaäung eier liachet ehend angegeben si
Formel- VX
(tt)
mit einer" Verbindung der nachstehenden Formel YXl
umsetst^/
WoTBeIIi V
1 V R~s H4 imcL-T die irersteilend angegebene Bedeixteng ha« bsü irad H" 3^ eineazur- Bildimg oiaee cjiiäteimli^ii !Salsseeten Snbsti'Gueirfeen Sp eiarstellt xiiid A,;"" ein ^sli ■iasbesondere ela Ciilor·», Brom- und Jociioii istr.
Der Substitiiesit ΗΜ·? ist sweajtoaässig eine niedere Ä od«r eine Aralky!gruppes "baispielsWeise die Benaylgruppe■» Die ümsetzimg wird swecleiüässig in einem inerten Hsaktionsmediusi,
"beispielsweise- in Ither
Die AusgangsTerMsdiingeH mit lassen sicii mittels liW-iebear Ist.^ise Terfeij5.Äxmg: mit äer>
TX und VXX.
iie^atelleii.& Beispielsweise xnäeia man.9:11
BAD
Pyridin mit einem niederen AlkylhalQgeniä umsetzte Eine Verbindung mit der Strulcfcitrformel ?I kann beispielsweise erhalten worden., indem man eia. entsprechendes Alkyllithiuis9 wie n-Butyllithium^ mit einem durch eine AXkoxygruppe substituierten Besöroin, wobei lie Alkoxygruppe den Best OR* bedeutet g zur Reaktion bringto
Die Säureadditionasalze lassen sich auf übliche Weise erhalte:*,, indem man beispielsweise die freie Base mit einer entsprechenden Säure umsetsto Falls die YerMnclung für pharmazeutische Zweck) weiterTerwQnäet wsrdeii solls auas die Säurekomponente pharmak)-logisch aulässig sein? <*as heisst, sie muss eine relativ niedrige iSoxlgität aufweiaeno Durch Auswahl einer entsprechenden Säure l^ast aieh äie physikalisGlie 3ärsQheinungsiorm9 die Lös» lichkeit und der Seschmack der Verbindungen entsprechend variiereno Beiapiele für geeignete-Säuren sind Salzsäure 5 Bromwas-
jQlwasserstGftsgAire imd Picrinsäure»
gemäss der Irfindimg lassen sich auch he:·-- stellen9 indem iaa:a bei sirielsv/ei se das Wasserst off atom eines OH-Substituenten Terestert öder ¥erStherts beispielsweise mit einer Äeetjlgriipp39 einor niedrigem Alkylgruppe3 einer Phosphat gruppe öder einer DialkylaiBinoäikylgruppe o
Bie eriindüngsgeiaasseiL Benzösaaocinderivate lassen sich oral ©der parenteral T3rabreichejl# und sie werden -vorzugsweise in Soria s^ezielSöi? BeaparaM angswendet* welche diese Verbindungon
V -entiredes als. aiaäige- akfei.T© Komponeuts enthaXteri oder susajiBae,-i
mit anderen pharmstkologiseE alctiYeii Eosiponeatene Die entsprechenden oral verabfolgbaran Präparat© können beispielsweise in Form Von faMettenf Pillen, BalTem^ Kapseln,- &ranulaten? Sus·- Pensionen» Dispersionen8 Losungen oder Emulsionen vorliegen,, welche ausser ä@n aid? iven; Verbindungen Verdünnungsmittel,, Bindemittel,, Dispergiermittel« Färbstofife tteraiigsmittel? Iiösimf.nmittel, Verdickungsmittel oder andere pharmakologiscli zulässi^o Zusatzstoffe enthalten* Bie Verblndusgea können in den pharma-Präparaten in Einheit ed© sen für orale VeraforaichuniS ^. mi& ewar allein oder zasasmeu mit geeigneten weiteren Zusat2Btoffenf wie Galciraaearbonatf Stärke« Lactose.,..Ital-kum, Magnesiumstearats- ©lasomiaraMews.9 oder sie Icönren auch für die orale Vera"breichimg ztisaiamea mit wäesrigem Alkohol, Glycol9 öllöeongen oöer öl-Waaeer-ÜSraulsionen in üblicher Weise kombiniert werden«
Für Xnjektionspräparate können die erfihdungE'gemäsBen Verbin» düngen in wässriger oder nichtwässriger IsösuEg als Suspension oder Emulsion in einem pharaiakologisch zulässigen flüssigen Medium oder einer Mischung von Flüeeigkei ten vorliegen,/welch« s ausserdem Baoterioetate, Antioxydationsmittel, Bifferiii'";tel oder gelöste Stoffe enthalt en s um die Flüssigkeit isotoiiisch mit dem Blut zu maehene Weiter© geeignete Zue at ζ stoffe /sind Verdic.kungsmitt.e,li Suepenadieruiigsniittel oder andere piiarinakolo-" gisch zulässige H:Llfsstoffec,/Diese inoizierbaren Präparate wei·- den sterilisiert und können in Form von Einheitsdosen hergestellt weräens beiepi-elsweise als Ampullen oder in anleger für die In^isioning goeigneter Ferm, oder sie könuen auch, Mphrfacl.-
. - ■ ' - .' ■- ~ is■■*■". -. ' ■ ■ ■ ■
dosen ■ ©a.tiiaX'fceja ma Js&asmn. dann in 3?oxaa- Ton M&ae&en in den Hun» <üe3,3 -aus'denen-die siltspreohond©Eaxihcsitedosisentnommen Beispielsweise %&&&■ ^i,ae ©rf luöuags^eigäfäs© VerbiädUÄg in f orm imt^r et^ilen SediagaDeea ±n W^esdr oder ia ©iäe louden lieiig© etoex1 oicihttoxlBtiheii S^ure oder in elneni pliysiologiacii Texträgl^eteii \&ssri&^v&eäii»&«< wie Koclisals j, aiifgelöst imci Qatin ia. MpulXen j^r die ge3.ag.ert:
Di© angegebenen &olelmlarat?iildft\ren für die Verbindungen- beanies, auf dem Studium -ihrer Tloletit" und jkerxi^a^netiüsohen HosoiumBepeJictren^ sowie auf .raassenspekferomßtrischen TShterBUohungen .der ihrer luäitwandlungEprodukt^c Äuseerdeiü wird ihre Identität bei den'einsäeinen BeS spielen ■ durch einen. Vergleich der bereeh&e« und gefundenen Werte "bei dor Sl©iaentaranalyee bestätigte
Beispiel -1. a)
24 g ts^Ittmetli^lpyridittiumiocliä'.fliergestellt aue 14f4 g 4-Me-fchylpyriciin und 42,.9 g Hothyl'joöid in 200 al Ither) werft* a 25U einer Lösung von P.,6-3)ime1;hojcyplienjllit*hium fliergestellt aas 11,82 g n-ButylLitliium und S1,4.e Reeopoinälmetlaylätilier) in 200 ml Äther-liineuge sei at» Mim lääat clieae Lbsung 18 Stunden ■ lang stehen unfl erhitzt dann 'S-'Stunden' lang unter'' Ansab.ln-eRf3©M smasiit.st nan .<ii© XsiiMTi^g; Mit "Wasser mit Ithere l?öa? .Ith^re^r&vlrir vii^d "ä>älire3.*Q i&le ?ait Wasser ^s
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BAD GRfGfNAL
■ - 13 - ·
waschen, dan», getrocknet und.abge dampf to Man. erhält so 2O3 8 g der Verbindung 192-Diliydro~2-C2s6~d±methoxyplie3ayl)~1 ,4-dimethylpyridln in lOxm einer rötlich gefärbten flüssigkeit. Dieses Produkt wird ohne weitere Reinigung für die folgende Verfahren 8-stufe verwendet,
4-dimethyl^i 32 y3,6-tetrahy;drο^
Zu einer Lösung ygil 20,8 g de.r geiiiäss eier vorstehenden Verfan·= renssüufe hergestellten Yerlsind'img iii TOO ml Methanols welches aussendest 50 ml Sn^ITatriarchjrlreo.xyd enthält-,werden 4SS g Hatrfiumtorhydrid zugesetzt mm diese Lösung wird über Sacht bei Sijffiarörtempei'at-ur gerührte Aiischliessend erhitxfc Jnan eine Stund a uatei* Rückfluss, kühlt dann die Lösung ab und -.zersetzt mit Was» se-r» Die wässrige Lösimg: wird mit verdünnter Salzsäure sauer eingestellt wan mit Äther exfcrahiert« Die "dabei anfallende extrahier te Lösung wird mit verdünnter Natronlauge alkalisch gewacht und noch mehrere feie mit Äther extrahiert«,·
Durch Verdampfen des Äthers aus den ge saaamel ten Äther extrakt en erhält man 16,5 g einer Hiseiimig der !Tetrahydropyridine in I^orrn snjier dunkel-gelb gefärbten 3?lüssig3ceit-...
ia/e .247 '.Analyse t
Sheorie. für Q15S21HO2^ C 72,841 E S55Si H 5*66 (jeweils <£) gefunden: G 72»7Ci H 8,60; ¥ 6>08e » »
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BADORiQlNAL
-»! f ?>-5»6~t etraliydrbpyridinyl )~reaoroia -und ^1 »285,6~tetrahydropyridinyl )~resoroi2i
Durch. Vermischen von 2,4 g Magnesium mit 14»3 g Kethyljodid in 1QQ ml wasserfreiem .Äther stellt man ein G-i*ignard~Reagens her ■ und setzt 2 g der gemäss Verfahrens stufe b) erhaltenen Mischuag der Teti'ahydropyridiiie in 40 ml Äther zun Dann erhitzt man diese Mischung etwa 1 1/2 Stunden lang im Ölbad auf 150 "bis. 160 0O0 Die abgekühlte Helletiönsmi3chung wird mit verdünnter Säure und
.. ■'■■■■· " .
Äther behandaltc Die sich aMrennende Mherschieht wird verworfen und die wässrige Schicht wird mit Ifatriumhydroxyd neutrall siert und aiischliessend mit Chloroform extrahiert«, Der GhIoroformextrafet. wird mit gesättigter- Hatriumchloridlöstmg gev/asche ι, .dann .getrocknet und abgedampft... Man erhält so 0,8 g einer brainen guramiartigen Substanz« Man chromatographiert in einer Säul ϊ aus 150 g Kieselsäuregel ;,^ Oureh -Eluieren. mit Chloroform erhält man Q96 g einor Mischung aus 2-{'\ ^^Mmethyl='!,2,5s6—tetrah3rdro-2-pyridinyl)->rssox'ciH iinci 2->i~i ä 4~3>3.iaethyl~1,2..35 &—tα bral!: }2ydro~2<"pyridinyl}~z*e3Grci3:u Xas Irernmagne tische ResonanzspelC" truia unter Verwendung von (JBul^ "bestatigt die angegebenen Mole·- lcularatrulLturene Die oubstanEien ergeben einen positiven Ferri *- chlorid-'Iest und sind in vardüöntex- :S"atriumhydroxydlösting löslicho Die so erhaltenen HesorcinTeribindungen werdeJoL ohne weate:*e Reinigung für die nächste Verfahrens stufe
4) - \ ν ■ ■ ■■ ■ ._"
2 „ 5~Bimethyl-5 > 4« 5 * 6
Eine Lösung yon 0*4 g der ia der vorhergehenden Verfahrensstuf erhaltenen Mischung der Resoreinverbindungen in 10 ml konzentrierter Salzsäure -wird eine Stunde lang auf dem Wasserbad zur Sieden erhitzt» Me lösung wird dann abgekühlt und mit 10 fS-igsr Natronlauge bis ^a. einem pH-Wert von 7 neutralisiert«, Anschlie3— send extrahiert man zweimal mit je 100 ml Chloroform& Die kombinierten Chloroformextrakte werden mit gesättigter Natriumchloridlusung gewaschen, getrocknet und abgedampft« Man erhalt so 0,38 g einer braunen gummiartigen Substanz. Biese wird in einer Säule aus 20 g Kieselsäuregel chromatographiert und mit Chloroform, einer Mischung aus Chloroform und Methanol sowie zum Schluss nochmals mit Methanol eluiert* Die Methanoleluate werden kombiniert und abgedampft· Man erhält so 0,18 g des Benzodiazocine in Porm einer dunkel-braunen schaumigen Hasse« n/e 219 Analyse :
Theorie für C15H17NO2H2O s C 65,80; H 8,07; N 5,90;
gefunden s C 65,74; H 7,61; N 5,86,
Das kernmagnetische Resonanzspektrum unter Verwendung von CSCIz bestätigt die vorstehend angegebene Struktur» Die Verbindung zeigt bei der Ultraviolett absorption ein Maximum bei 280 m/a A»f- 2000.
Beispiel 2
2-(p«ffiolyloxy)-tetrahydropyran
CH3-
909837/1560
-■16.
54 g (0.5 Hol) ρ-öresdl werden tropfenweise unter ßtihreü bei idner !Cemperstur von 15 bis 25 0C au einer Mischling aus 90 inl (1 McI) Dihydropyran waä mehreren Tröpfen konzentrierter Salzsäure zugesetzt«, !flach Beendigung des Zusatzes rührt man noch weitere 2 Ms 3 Stuaden frei Simmerteaperatur und extrahiert dann mit Äther * lter Ätherexferalrfe wird mit 10 fo-±geT wässriger Natronlauge, dann mit Wasser und seliiieeslieh fliit gesättigter wässr:.-ger Salzlösung gewaschen- Ansehliessend trocknet man ül)er was·· serfreiem HatriuHsulf at * Die Lösung wirß dann filtriert und das liltrat zur "Srodme- abgedampfta iiurcli Destillation des Reaktionsproduktes erhält man 60«3 g (Auglaeute: 62 s 5 "$>) der Vertiitdung 2-Cp-Solyloxy)-t@trahydropyran mit einem Siedepunkt von 98 bis TQO QÖ/2-3 dm Hg. Der Brechung sind ex ηψ beträgt 1 »51'.-8U Als Yorlauf werden "bei einem Siedebereich von 86 bis 98 0G/ 1 mm Hg 11 j 2 g Substaajs gesaiamelt mit einem Brechungsindex . · ' : n§5 =1,5050» ;. ;
b) -. - ;. . - . :■■ -■ ■■-- ■■'- ■■".■■.;:■.-■■; ; \ 1-Benzyl-2-»(2-hydro3Q^-5^methyl )-4-methyl-1,2 ^ 5 ■» 6-teträhydro«- pyridin und 2^(2 t etrahydropyridin
9s6 g (0»050 Mol) der in der vorhergehenden Verfahrensstufβ erhaltenen P^anylverMndung werden in 30 ml trockenem Äther aufgelöst? lind dann wird "diese Lösung tropfenweise zu einer weiteren lösung von 20 ml (09047 Mol) (Konzentration; 2290 ffew«£ bzw* 2,35 molar in Hescan) von n-B.utyllithium in einem ent spre ehendfui Vo3.umen Ither zugesetzte Diese Mischung erhitzt man 32 Stunden lang unter Rückfluss»
Gleichzeitig wird eine Lösung von 40 g (O9234 Mol) Benzyl brom:, d in 30 ml trockenem' Äther tropfenweise au einer Lösung von 10*5 g. (0f 112 Mol) 4-Picolin in einem gleichen Volumen Äther zugesetzt 3 Das entsprechende quaternär© SaIs fällt langsam auii» und man rührt die Mischung über ltacht "bei Zismertemperaturo Das abgeschiedene N«*Benzyl~quaf)ernär© Salz, wird dann abf iltrit rt nriü sorgfältig mit Äther gewaschen und anschliessend getrocknete Dann setzt man die gesamte Salsiaenge au dem eisgekühlten Lith:.»
hiuau/ ,
umaddukt/unü rührt diese Mischimg über Kaoht. bei Zimmertemperi.- " tür, Die Lösung, wird dann 4p iiinuten lang unter Rückfluss er-. hit at, abgekülilt und -mit. dem gleichen Tolumen Wasser verdünnt. Die At her schicht wird abgetrennt -s mit Wasser 07itrahiert,- getrocknet, und abgedampft« Mas., erhält so ein dunke!gefärbtes viskoses Öl, .Dieses öl wird in.- einer Mischung aus 120 ml Methanol und 4-0 ml -2.u~Hatri.umhyd?.it6xydlös.ung- aufgelöste Dann \fex*den aui einmal 3-2 g (0,085 Mol) Natriumborhydrid angesetzt und diese Mischung wird swei Stunden -lang auf eine--temperatur KViischen 55 und 60 0G erhitzt- Man rührt über .Nacht bei Zimmertemperatir, erhitzt die Losung ansohliessend 45 Minuten lang am RüO£flusss kühlt ab' und entfex*nt die flüchtigen Bestandteile unter vermir.-
BAD
dertem Drucks Der Bückst and wird mit Wasser verdünnt und Äther extrahiert» Die Ätherlö sung wird dann mit Salzsäure im;> Verhältnis 1. ι 1 extrahiert und die Säurelösung wird, nachmals/ mit Äther extrahiert 9 um neutrale Fraktionen zu entfernenβ Die Säurelösung wird ansehliessend 10 Ms 15 ifinuten lang auf dem Wasserbad erhitzt^ dann abgekühlt und mit einem gleichen; Volumenanteil Chloroform versetzte Diese Mischung wird mitwässrigem EFatriumhydroxyd bis za einem pH-Wert von 4 bis. 5 neutral isiert, und dann setzt man festes Kaliumbicarbonat^ hinzu, bis ein pH-Wert von 8 erreicht ist · Die Chlorof ormlösung \iird danii abgetrennt? mit wässriger Kaliumbiearbonatlösung und Wasser gewaschen und ans chi ie SS ead getrocknet o Die schwarze Losung wire, filtriert und zur Srockae verdampfte Man erhält so 5,3 g (Aus·· beute 28 $) eines schwaraen'viskosen Öls ο
Dieses Rohprodukt gibt man dann susamen mit Chloroform durch eine mit Kieselsäure gefüllt© Kolonne (2,54cm χ 45»72 em)* Man erhält so 2S8 g (Ausbeute 15 ^) des gewünschten Produktes in Form eines viskosen gelben Öl so- Das kernmagnetische ResonaiiZ-spektrmn unter Verwendung1 von GDGl^ bestätigt die angegebene Molekularstruktur« -;·.".
5-Benzyl72« 8»dimethylr3 «4,5» 6->tetrahydro-2.. 6-methano-2H-1»5-benzoxazocin
GH3
90 98:^7/1560
«19-
Eine Mischung aus 2,3 g (0,0078 Mol) des in der vorhergehende» Verfahrensstufe erhaltenen Produktes und 30 ml !konzentrierter Salzsäure werden 2 Stunden lang in einem verschlossenen Glasrohr auf 110 0O erhitzte Die Mischung wird dann abgekühlt und mit dem gleichen Volumenanteil Chloroform versetzt ο Durch Zusatz von wässrigem Natriumhyäroxyd wird diese Mischung basisch gemacht und die Chloroformlöaung wird abgetrennte Die wässrige Phase wird mit Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformlösungen werden sit Wasser gewaschen und dann getrocknet« Die organische Lösung wird filtriert und zur Trockne abgedampft* Man erhält so 2,3 g des Benzoxasocins (Ausbeute 100 ^) in Fora einer dunkel gefärbten gummiartigen Rohsubstanz» Eine 500 mg-Probe dieser Substanz wird zusammen iait Chloroform durch eine mit Kieselsäure gefüllte Kolonne gegeben C1s905 cm χ 1,905 cm)9 wodurch man 200 mg (Ausbeute 50 f°) der gewünschten Verbindung erhalte Das kernmagnetische Sesonanzspektrum unter Verwendung von CDCl5 bestätigt die vorstehend angegebene Molekularstruktvra
Beispiel 3
2»8-Dimethyl~3»4« 5«6-tetrahydro-2«6-methano~2H-1, S-benzoxazoci η
90 9 8 37/ -1-5:6 α
ί ;.Λ " S
V Τ9Ό8324
- 20 - -- ■'"""■'■ - ; v
Eine Lösung von i«13. g (0,0038 Mol) des rollen benzyliertejaL duktea von Beispiel 2e in einer Meehimg aus 100 ml absolutem ^ Alkohol und 20 ml Eisessig wird zusammen mit 0,5 g eines 10$ Palladium enthaltenden Aktivkohlekatalysators über Nacht bei einem Wasserstoffdruck von 4903 kg/cm geschüttelte= Die Reaktionsmiechurig wird dann filtriert und sur !ürockne abgedampft«, Der Rückstand wird in Chloroform aufgelöst, mit wässriger Kaliumbiearbonatlösung geschüttelt, mit Wasser gewasch.ens getrocknet und liui· Srocfea veräamx>i'tc Man erhält so 0,58 g (Ausbeute 75 $>) eines gurainiarti^GH Feststoff esc Durcli Umkristallisieren aus Cyolonezan ex'Milt man die gexfüiisclite Verbindung in Form liell-igell} gefärbter Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 1C4 bia Κ.Ί-, 5 0C0 Durch Sublimieren der Rohkristalle , erhält ma ι einen farblosen kristallinen Feststoff- Die Sublimation wird bar 40 "bis JO 0C Dei einem Druck von etwa 0,1 mm durchgeführt 3 Der farblose krxntalline Feststoff hat einen Schmelzpunkt von 105 bis 105,5 0G* Die Qesamtausbeute an dem Bndprodukts bezogen auf das eingesetzte P3Tany3.-\P«»creßoX beträgt 7»5 ?^o , Analyse s , .. :, -:■
Theorie für G,?H1?Ii0 i G 76,81; H 8*43: I 6,89? (jeweils 4) gefunden: C 77,13; H 8,33? -W 6,8U " : ." \
Das kenimagnetiscLe HßöonanKspektrura unter Verwendung von GDC'Lj bestätigt die vorstehend angegebene Molekular struktur ■«.
Das so erhaltene Endprodukt wird in^^ wässriger^ HätriuiBhydröxydlösung weiter mit Bsnzoylohlor.id umgesetzt ο Han %rhalt ίβο das' ' entsprechende H-B?-ii.?Q;yv.der:tYat·f vrolcher.-. durch" I'elifmdlmag mit . ;
Libhiumaliuninixualiydrid in Äther zu dom N-Bem^läerivat reduziert wirdv - ■.--·'■' ,.-"·.- _-.--. ; ' ■ , .. -. :: · ;
Beispiel 4
6«· (Jet ra&ydrQ<-2~pyff anyXoxy ) -o-cresol
OE
62 g (O5^ HeI) festes S-letlijloatequin wird imter lüliXen zu 18Q ml Mhytoapisrran gugöse'agt? welche.g eiaige fropfen
lal^sauye. enthält ο I)Ie liselmng; mrä 55®Bi Ms drei g ι»©! 2innaereteiaps2*atiir geyitirt, da?ia in Itiier auf gelöst die It^e^löauag wiyä mit veräiiimfcer ifässrigea?
ß&e&c IaQh deia ^yeckiieii marö die
pQ "g (Mrteirt© 48 $) ,ei
Ms, 130
^ s 8 T 5 m &
/■1
HO
CH2O6H5
Eine föiBoUimg von 10,4 g (0,05 MqI) der in der Torfahrensstufe ä erhaltenen P^aayl¥©rMndxmg und 40 ml (0,095 MeI) (Könzenträtioii 22 <jew.e-&- 2„3S .solar) < n-Butyllithium in Hexan und TOO ml trockenem ütäei* wli?ü 16 Stunden lang unter Rückfluss erhitze«
-wi3?d- ■- eine Lösung -7©n 40 g (0,234 MsI) Benzylia. 20 ml trodEenem lthor tropl'sm/eise sa einer £ösung ; 10,5 g (O9112 Mol) 4-Picölin in eineia gleichen Volumen—
Itliey isiigesetzt unfl fliese Hischiiiag rühirfe imn über Facht Buneyteniiperaturc. Das auegefaXlone quaternary Salz wirä. -a'b filtriert, mit Ither g^wasohsn, getrocknet und^ insgesaari; zu άβΈΕ Qvgajiolit-ixiiuaverljiiiaung iimmigßaetsst«; Dieae BLächung wird 30- Λ^ Stunden lang bei gisiiaeytiiiapeiratur gerlttirts Dann setzt man Wasiagu unä treimt die ittliürlöauiig ab« I3ie wässrige Phaöe mit lth©r ©rtra&iert imü di? verainigten Itherlömjngen t uad ^ur froclme abgedaiapfto Han erhält so 33 |e) eines aehwarsoa Q
τ©& 4*7 i (0?01§ MeI) ate se ö rohen Ms in 90 ώ ubä 40 »3 ^iaer gn-Hatmusaj^drox^dlöeuna wird mit Hol) Iat3?iumfe©rhyä2?M''babanäc&'fc·. Wm rölirt ^
lamg;. I^ gijißf^jssiJQipara'feiir imd ümm 90W37/1W0- :":' :-- ■-■ """ ' "
BAO ORSQINAL
ewei Stunden lang bei einer temperatur im Bereich vom 55 bis 65 °C. Man rührt noch eine ganze Bacht bei Zimmertemperatur und erhitzt dann eine Stunde lang unter EO.ckflu.sso. Die Lösung wird zwecks Itatfernung flüchtiger Bestandteile abgedampft und der Bückstand mit Wasser verdünnte Biese rohe Mischung wird mit Äther extrahiert, und die Ätl^erlösung wird ihrerseits mit Salzsäure im Verhältnis 1 : 1 extrahiert«, Die saure Lösung wird zwecks Entfernung neutraler Bestandteile nochmals mit Äther extrahiert und deum einige Hinuten lang auf dem Wasserbad erhitzt» Zu der gekühlten sauren Lösung setzt man Chloroform hinzu und neutralisiert mit wässrigem Alkali bis zu einem pH-Wert von 4 bis 5c Ansehliessend setzt man festes Kaliumbiearbonat bis zu einem pH-Wert von 8 hinzu«, Die Ghlorof ormlösung wird dann jibgetrennt und die wässrige Ehase mit weit erem Chloroform, extrahiert ο Die vereinigten Chloroformextrakte werden zwei oder drui-•al mit wässriger Kaliumbicarbonätlösung und dann mit Wasser geschüttelt; anschliessend trocknet man« Durch Filtrieren und Abdampfen der Lösung erhält man 2,5 g (Ausbeute 16,5 #) einer schwarzen gummiartigen Masse«, ./ ;
Dieses gesamte Material gibt man zusammen mit einer Lösung von 1 # Methanol in Chloroform durch eine mit Kieselsäure gefüllt u Kolonne» Auf diese Weise erhält man 0?89 g (Ausbeute 6,5 $) einer viskosen, gelben gummiartigen Substanz e Die Molekularstruktur wird durch das kernmagnetisohe Resonanz und durch das Infrarptapektrum bestätigt. . η "···*-,: -s^; ^^
■ -'■ ,' -iV1-
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Die gesamte in -ctex1 Verfahrenssttife b) erhaltene, 2 1/2 bis 3 Stunden lang in einem'verschlossen©» -Glasrohr "bei' 110 0O-in.'20 ml konzentrierter Salzsäure ..erhitzt»'iüischlies~ send veräilnsit man, mit Wasser, und mit Chloroform« Diese MlBQhmi wird mit 55 al 2n-Jfatriumhjdr®s:jdlöeiu3^ Me':-ssu eiaiefii-'pH-Wert--T©n ©twa 5 neutralisiert und dam set st man -.festes Kalimalbieai· "bonat hinsm? bis <sin pH-Wert-f©a 8 "®rreieht ist'.*--Die Ghl®£> ;efo2 phase. wird abgetrennt s mit weiterem wässrig®®. li@ar^©aat wi& -danm mit Wasser geschüttelt uad anechliessead g@tff®skaet Lösung wird dann aur Tr©öiQie verdampft md Sas sctoarse öl wird ,zusammen mit ChlLoraforni; durch-'eine-.mit- Eieselsät2re-:".ge* füllte Kolonne gegeben (25t 4 ca . s ?r49-cm}.o- laohdem maa 700 bis 800 ml des, Eluätes gesammelt hatf wird in den'iaä«h-ste"a-200 ml Eluat eine Bande auseluiert« wodurch maa O^ bis 0fl4 g (öesamtauebeute 1 bis 5 $}■ der gewünschten Verbindung erhält.0' Das kernmagne tische Eesoaansspektrum sowie das ■.. Infrarot speie» trum bestätigen die vorstellend angegebene Moiekularstruktürc
909837/15-6
Es wird ein© Yerbi&cUa&ig übt nachstehend angegeben®» Formel OH
.laden marc gesäss .den YQTst eilenden Beispielen unter a&e satsprrserisiiaQii Ansgangsmaterialien arbeitet-e Diese Verbindung liat eiiien ScüiHielspiaiirli τ©ιι 169 Ms 171 0a
Ba wlvä eine 'YsrMMiirig &ev sackst ehend angegebenen Formel neige stellt v tT .
üH^-iOH^J^-OH-OE — \ / OH5
die Arbeitsr-;-3iae- d?sy ^orstehenden Baispiale und die Än-i-gan^asiKtßsr'ialien amfsnciet.» Der 'Bchmelspioilrfe ng liegt "bei einer 3?amperatur Tön '385 "bis 187-
909 8 37/156 0
BAD

Claims (1)

  1. ^ 324.
    BenaoxasecinderiTate &®τ allgemeinem
    s©"vd.8 deren SaureaMitiaassalzej wefesi S^ Wasserstoff" ©der eiae niedrige Alkylgrupps ist, H^ Wasserstoff-" oder simen ge gebenenfalls substituierten Sohleawasserstsffrest-- ©der Acyvlgruppe /bedeutet? B* Wasserstoff ©ier sine
    substituierte aliphatisclie eder arjlalipiiatiselte serst off gruppe darstellt waä X Wasserstoff oder "eise g veresterte bEw= Terätiierfee Hydroxylgruppe 'ist
    BeaasQsiazQciJideriYate nach itosprue& 1S tsei denes Kg eine Alkyl- oder Aralkylgruppe ist«
    BeaaosassQciaderiTate nacli Aßspraeii t naä 2S !sei denen sich. der Substituent E^ in der 8- ©der 9·~£>ΐellung äee Benzolrinite befindet und dor Substituent X eine Hyörexylgruppe b©d'e.uteiV9. die sich in. der 7- öder 10=Stellung des Benzelrings
    —3.., 4 s 5
    9Ό9Θ37/156Ό
    a * β β *
    r 5
    s 4S β 2 s 5-
    5»6-β 2,5
    2 > e-
    f 4S 5S 6-tet rahydro-
    TOo TTerfaiireii sffir Herstell
    fler saeiistelie&clen
    haben
    (II}
    Esg ©isea gegeiieaenfalls sulsistitiiierfeen Kohlenwae
    toe
    ©der eine Aejlgruppe bedeutet,, unter liasserstoff liysiriert %iird imd dass gegebenenfalls des? V7aesersi?off dui^eii eiaes. anderen Sübs-tituen.«
    te-xi K£r 2
    909837/158
    a Verfahren nach Anspruch fOs dadurch gekemzeiehmety dass die Hydrierung mit Wasserstoff in Anwesenheit "-eiaes.P&r ' Aktivkohle-Katalysators erfolgto
    ο Verfahren nach Ans pruch 10 und- 11 .r dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung der vorstehenden Forme! Il hydriert wird, in der E5 2 der Bensylrest isto
    13o Verfahreii nacJi Anspruch 10 Ms 129 dadurch gekennzeichnetf dass die. hy^riearfee Yer"bindung mit einer Terbiaäung E"2 A umgesetzt wir«3f ia welcher A eine mit Wasserstoff reagierende Gruppe ist? insbesondere Chlor« Brom oder Jede.
    14« Verfahren zur Herstellung τοη Bensoxazocinderivaten mach Anspruch 1 s SOrmel I, dadurch gekennzeichnet s dass eine Verbindung der -r or stehenden formel IIj in welcher der Sub·· stituent R'2 eine Carbonjrlgruppe enthält, unter TTmwaadlun^ der letzteren in eine Methylengruppe reduktiv behandelt wird ο . ." ■.'"..- -. . - ■"".-"·"'
    15o Verfahren nach Anspruch 14g dadurch gekennzeichnet9 öass eine Verbindung der Formel II reduktiv "behandelt wird« in welcher der Substituent R! 2 die Benssoylgruppe bedeutete
    16o Verfahren aur Herstellung von Bensoxazocinderivaten nach Anspruch 1? Formel I9 dadurch gokennzeiehnet„ dass eine Verbindung der nächstehenö.en allgemeinen Formel
    909837/1560
    in welcher R19 R2* Eo "3^ X die vorstehend angegebene Bedeutung haben» sowie Säureadditionssalze solcher Verbindungen* mit einer starken Säure behandelt werdeBU
    17° Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet-9 dass die Auagangsverbindung mit üar Pormel III aus einer Verbindung der nachstehenden .Formel IV b'zwö ihren SäureadditioBS-salzen erhalten worden ist
    (IV)
    in welcher E^ ? R2 und R^ die Torste|iend angegebene Bedeutung haben» R» eine stabile Sohutzgruppe für die Hydroxyl griippe bedeutet, insbesondere eine niedere llkylgruppe9 τ Ί Wasserstoff9 die Hydroxylgruppe öfter eine Gruppe -ÖJL
    darstellt«, . ; : · .
    Yerfahren nach Anspruch 17. dadurch gekennzeichnet, d^ss die VerMnduiig der Formel IV durch tFfflsetzen bei erhöhter
    Temperatur ifliit einer Verbindung
    j wobei H^ eine nie
    drcigs? A.llcylgruppe und S Brom oder Jod bedeutet f ttttd
    1900324
    schliessende Hydrolyse oder «tvorcli Saiarebehaiidlimga sondere falls E^ dia 2-Ietraliyär©p;peaäylgruppe bed©iii;atr in die Ausgangsverbindimg mit ier losmel III überfiihrt wird ο
    => Verfahren nach Anspruch 18, äuäuroh gekennzeichnet, dass die Verbindung der Formel I¥ aäMreM Hydrieren eines· fearbindung der allgemeinen Formel
    in welcher R19 E2* K^9 H- uad X Sie irors Sehend angegebene Bedeutung haben, erhalten v/ird3 TCäFaigsweise durcM ren mittels einer Verbindung ÜH., wsBel M ein ist«,
    s Verfahr eh nach Anspruch 19, äwkmfzM^^ geKeniizeicShriet, dass eine Verbindung der Formel ¥ äoreti tliset zen öiner dung der näöhstehendeii Forin&l
    -3tmit einer Verbindung der Formel
    (VII)
    erhalten wirdf in welchen Formeln R-ρ R*, E» und Y die vorstehend angegebene Bedeutung haben*- R"'g einen zur Bildung eines quaternären Salzes befähigten Substituenten R2 darstellt und AJ ein beliebiges Anion, insbesondere ein Ghlor-, Brom- und Jodion ist,,
    21. Pharmazeutisches Präparat f dadurch gekennzeichnet 9 dass es eine Verbindung gemäss Anspruch 1 s Formel I als Wirkstoff enthält«
    SO9837/15
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