DE2617905A1

DE2617905A1 - 3-dicyclohexylmethyl-piperidin, verfahren zu dessen herstellung und diese verbindung enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2617905A1
Application number: DE19762617905
Authority: DE
Inventors: Claude Gueremy; Michel Mestre; Christian Renault
Original assignee: MARPHA SOC
Current assignee: MARPHA SOC
Priority date: 1975-04-25
Filing date: 1976-04-23
Publication date: 1976-11-04
Also published as: FR2311543A1; CH601230A5; FR2311543B1; BE840410A

Description

MAR-PHA Societe d¹Etudes et d^rExploitation de Marques, 25 Boulevard de l'Amiral Bruix, 75116 Paris/Frankreich

3-Dicyclohexylmethyl-piperidin, Verfahren zu dessen Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.

Die Erfindung betrifft 3-Dicyclohexylmethyl-piperidin, das insbesondere als Herkranzgefäß-erweiterndes Mittel, als Mittel gegen Angina und als spasmolytisches Mittel eingesetzt werden kann, ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung sowie diese Substanz als Wirkstoff enthaltende Arzneimittel.
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8 München 80, Mauerkircherstraße 45 Banken: Bayerische Vereinsbank Mancher 453100

Telegramme: BERGSTAPFPATENT München Hypo-Bank München 3892623

TELEX: 0524560 BERG d Postscheck München 65343-808

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ORIGINAL INSPECTED

Die erfxndungsgemäße Substanz 3-Dicyclohexy!methylpiperidin entspricht der folgenden Formel I

Die Verbindung der obigen Formel I kann durch katalytisches Hydrieren von 3-Diphenylmethyl-pyridin, einer Verbindung der folgenden Formel II

^CH (II)

hergestellt werden.

Diese Reaktion erfolgt in einem inerten Lösungsmittel, wie beispielsweise einem Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, oder einer Säure, wie Essigsäure. Als Katalysator kann man Palladium, Nickel, Rhodium, Ruthen oder Platin oder ein Oxid der drei zuletzt erwähnten Metalle einsetzen. Die Reaktion erfolgt unter Wasserstoffdruck und bei einer Temperatur, die zwischen 2O°C und 12O°C liegen kann.

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Ein besonders geeignetes Verfahren zur Durchführung der katalytisehen Hydrierung der Verbindung der Formel II besteht darin, in Essigsäure, in Gegenwart des Adams-Platinoxidkatalysators, bei einem Wasserstoffdruck zwischen 40 und 100 bar und bei einer Temperatur von etwa 100⁰C zu arbeiten.

Nach Beendigung der Hydrierung wird die Reaktionsmischung unter Anwendung klassischer Verfahrensweisen aufgearbeitet, nämlich beispielsweise unter Anwendung physikalischer Methoden (Eindampfen, Extraktion mit einem Lösungsmittel, Destillation, Kristallisation, Chromatographie etc.) oder unter Anwendung chemischer Methoden (Bildung des Salzes und Wiederfreisetzung der Base etc.), um das 3-Dicyclohexylmethyl-piperidin in reinem Zustand zu isolieren.

Die in dieser Weise erhaltene Verbindung der Formel I kann gegebenenfalls mit einer anorganischen oder organischen Säure durch Umsetzen mit dieser Säure in einem geeigneten Lösungsmittel in ein Additionssalz überführt werden.

Das folgende Beispiel dient der Erläuterung der Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung.

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Beispiel

Man hydriert 20 g 3-Diphenylmethyl-pyridin, das man in einer Lösung in 130 ml Essigsäure einsetzt, in Gegenwart von 5 g Platinoxid während 20 Stunden bei einer Temperatur von 1OO°C und unter einem Wasserstoffdruck von 100 bar. Anschließend entfernt man den Katalysator durch Filtration und dampft die Lösung zur Trockene ein. Der Rückstand wird mit 250 ml Wasser aufgenommen und die erhaltene Lösung wird mit 25 ml einer 35%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt. Das gebildete öl wird mit 250 ml und dann mit 50 ml Äther extrahiert. Die Ätherphase wird viermal mit je 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 20 g eines öligen Produktes, das man in 120 ml absolutem Äthanol löst. Zu der erhaltenen Lösung gibt man eine warme Lösung von 8,8 g Fumarsäure in 200 ml absolutem Äthanol. Den gebildeten Niederschlag filtriert man ab. Man erhält in dieser Weise 14,3 g des sauren Fumarats des 3-Dicyclohexylmethyl-piperidins, das bei 190°C schmilzt.

Das erhaltene Fumarat wird in 150 ml Wasser und 150 ml Äther suspendiert. Dann stellt man durch Zugabe von 10 ml einer 35%igen Natriumhydroxidlösung alkalisch und rührt. Die Ätherphase wird abgetrennt, viermal mit jeweils 50 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat ge-243.M - 5 -

trocknet und eingedampft. In dieser Weise erhält man 8,7 g 3-Dicyclohexylmethyl-piperidin, das bei 43⁰C schmilzt.

Analyse: C₁₈H₃₃N

CHN ber.: 82,13 12,55 5,32 %

gef.: 82,10 12,90 5,30 % Toxikologische Eigenschaften

Die akute Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindung wurde an Mäusen des Stammes CD1 (Charles River) bei intravenöser und oraler Verabreichung untersucht. Die Dosis letalis 50% (DL₅₀) wird nach der kumulativen Methode von J.J.Reed und H.Muench (Am.J.Hyg., 27 (1938) Seite 493) bestimmt. Die DLj- -Werte dieser Verbindung sind folgende: 30 mg/kg bei intravenöser Verabreichung etwa 600 mg/kg bei oraler Verabreichung

Insgesamt ist festzustellen, daß sich die Verbindung als relativ wenig toxische Substanz darstellt.

Pharmakologische Eigenschaften

1.) Herzkranzgefäß-erweiternde Wirkung Die von F.E.Anderson modifizierte (J.Pharmacol,Exp. Therap. 91 (1948), Seite 135) Methode des isolierten 243.M -

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Kaninchenherzens nach Langendorff ermöglicht die Untersuchung der Koronargefäß-erweiternden Wirkung der
erfindungsgemäßen Verbindung. Die Perfusionsflüssigkext wird mit 0,5 I.E./l Posthypophyse versetzt. Die mit dem erfindungsgemäßen Produkt erhaltenen Ergebnisse sind als Prozentsatz der Veränderung des Herzkranzgefäßdurchsatzes angegeben, den man nach der Zuführung der zu untersuchenden Substanz über die Aortakanüle im Vergleich zu dem Anfangsdurchsatz beobachtet. Die Dauer der Wirkung ist in Minuten angegeben.

In der folgenden Tabelle sind die mit der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltenen Ergebnisse zusammengestellt.

Tabelle

Herzkranzgefäß-erweiternde Wirkung	Konzentration in mg/ml	Veränderung des Herzkranzgefäß- Durchsatzes in %	Dauer der Wirkung in Minuten
0,001 0,003 0,010	+ 23 + 80 +125	4 15 10

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Die erfindungsgemäße Verbindung steigert den Durchsatz der Herzkranzgefäße des Kaninchenherzens aufgrund seiner gefäßerweiternden Wirkung des Herzkranzgefäßsystems in starker und dauerhafter Weise.

2.) Herzgefäßverträglichkeit

Die Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen für die Herzgefäße wurde in vivo durch venöse Verabreichung an normale Kaninchen untersucht, die mit Äthylcarbamat betäubt worden sind.

Die erfindungsgemäße Verbindung wird von dem Herzgefäßsystem des betäubten Kaninchens gut vertragen. Man muß eine relativ hohe Dosierung von 1mg/kg bei intravenöser Verabreichung erreichen, um eine Blutdruckverminderung und eine Herzdruckerniedrigung zu beobachten, die im übrigen reversibel verläuft. Bei geringeren Dosierungen werden die bei der Injektion des Produkts beobachtete kurze Blutdruckverminderung sowie die kurze Verlangsamung der Herzfrequenz durch eine inotrope Herzreaktion gleicher Dauer kompensiert. Diese gute Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Verbindung ist ein günstiges Merkmal für die Verwendung dieser Substanz im Herzgefäßbereich.

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3.) Spasmoly.tische Wirkung

Die spasmolytischen Wirkungen der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden mit Hilfe der Technik von R.Magnus (Ges.Physiol. 102 (1904), Seite 123) an Krämpfen des isolierten Rattenzwölffingerdarms untersucht, die durch Acetylcholin als neurotropes Spasmolytikum oder durch Bariumchlorid als muskulotropes Spasmolytikum verursacht sind. Die Ergebnisse sind als CE^_n angegeben, die der Konzentration des Produkts in mg/1 entspricht, die in der Lage ist, die spasmogene Wirkung der-krampfverursachenden Mittel um 50% zu inhibieren.

Die erfindungsgemäße Verbindung besitzt zugleich interessante neurotrope und muskulotrope Wirkungen, da die erhaltenen CE_5Q-Werte 0,9 mg/1 gegenüber Acetylcholin und 3 mg/1 gegenüber Bariumchlorid betragen.

Therapeutische Anwendung

Die erfindungsgemäße Verbindung und deren pharmazeutisch verträgliche Salze können in der Humantherapie in Form von Tabletten, Kapseln, Gelkügelchen, Suppositorien, trinkbaren oder injizierbaren Lösungen etc. als Herzkranzgefäß-erweiternde Mittel, Mittel gegen Angina und spasmolytische Mittel eingesetzt werden,

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Die Dosierung hängt von der angestrebten Wirkung und dem angewandten Verabreichungsweg ab. Beispielsweise kann sie bei oraler Verabreichung täglich zwischen 120 und 3000 mg des Wirkstoffs liegen, wobei die Einzeldosierungen sich von 20 bis 500 mg erstrecken.

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Claims

Patentansprüche

1·. S-Dicyclohexylmethyl-piperidin der Formel

und dessen Säureadditionssalze.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindung nach Anspruch 1 und dessen Säureadditionssalze, dadurch gekennz eichnet, daß man 3-Diphenylmethylpyridin in einem inerten Lösungsmittel in Gegenwart eines Hydrierkatalysators bei einer Temperatur zwischen 20°C und 120°C katalytisch hydriert und gegebenenfalls die in dieser Weise erhaltene Base mit einer Säure in ein Additionssalz überführt.
3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennz eichnet, daß man die Hydrierung in Essigsäure, in Gegenwart von Adams-Platin , bei einem Wasserstoffdruck zwischen 40 und 100 bar und bei einer Temperatur von etwa 100⁰C durchführt.

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4. Arzneimittel, das insbesondere als gefäßerweiterndes Mittel, als Mittel gegen Angina und als Spasmolytikum geeignet ist, dadurch gekennzeichnet, daß es aus der Verbindung nach Anspruch 1 oder einem Salz davon mit einer pharmazeutisch verträglichen Säure und üblichen Bindemitteln, Trägermaterialien und/oder Hilfsstoffen besteht.

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