DE1805682A1 - Antibiotische Substanzen und Zwischenprodukte dafuer - Google Patents

Description

Antibiotiache Substanzen und Zwischenprodukte dafür

Ester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)~phosphousäure werden aus der freien Säure oder Salzen davon durch Umsetzung mit einem Alkohol oder einem Hydrocarbylhalogeniä hergestellt« Zusätzlich zu ihrer Brauchbarkeit als Zwischenprodukte für die Synthese antibaktierell aktiver Salze von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure zeigen diese Ester, welche biologisch labil sind, eine beträchtliche antibakterielle Aktivität,

Wenn auch viele wertvolle Antibiotika zur Behandlung verr Bchiedenartiger Krankheiten bekannt sind, so sind derartige Antibiotika im allgemeinen gegen eine beschränkte Anzahl von Pathogenen aktiv und bestimmte Stämme von Pathogenen entwickeln häufig eine Widerstandsfähigkeit gegenüber einem speziellen Antibiotikum· Diese Haehteile haben die weitere Forschung angeregt, um neue antibakterielle Kittel aufzufinden und insbesondere Mittel, welche gegenüber

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einem breiten Bereich von Pathogenen und gegenüber Stämmen von Pathogenon, welche gegen bekannte Antibiotika resiatent sind, aktiv aind*

Küralich wurde festgestellt, dass {-)-(cis~1,2-Epoxypropyl)~ phosphonsüure und ihre Salüe eine beträchtliche aiitibakte« rielle Aktivität gegenüber einer grossen Zahl vor Pathogenen aufweisen. Sie sind wertvolle antimikrobielle Mittel, welche aktiv zur Behinderung des Wachstums gram-positiver und gram-negativer pathogener Bakterien sind und sie zeigen Wirksamkeit gegen Gattungen von Bacillus, Escheri-) chia, Staphylococci, Salmonella und Proteua-Pathogene und gegen Antibiotika-resistente Stämme davon, Beispiele derartiger Pathogener sind Bacillus subtilis, Eocherichia co-Ii;, Salmonella schottmuelieri, · Salmonella gallinarum. Salmonella pullorum, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteua morganii, Staphylococcus aureus und Staphylococcus pyogenes» Demnach sind (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und ihre Salze wertvoll als antiseptische Mittel, um empfängliche Organismen von pharmazeutischen, zahnärztlichen und ärstlichen Gerätschaften und von anderen Bereichen, welche der Infektion durch derartige Organismen unterworfen sind, zu entfernen,. Diese Verbindungen können . ferner verwendet werden, um bestimmte Mikroorganismen aus " Mischungen von Mikroorganismen abzutrennen, Sie sind wertvoll zur Behandlung bakterieller Infektionen bei Menschen und bei Tieren» Salze von (-J-Cciiä-i^-EpoxypropylJ-phosphonsäure sind wertvoll als Konservierungsmittel bei industriellen Anwendungsformen, da sie in wirksamer Meine unerwünschtes Bakterienwachstum im Klarwasser, welches in Papierfabriken verwendet wird, und in Farben, z* B. in Polyvinylaceteit-Iatex-Parben inhibieren imd sie werden für diese Zwecke dem Klerv/asser oder der Farbe in einer

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Fachmann auf diesem speziellen Gebiet bekannten Weise einverleibt „

Wenn (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure oder ihre Salze zur Bekämpfung von Bakterien beim Menschen und niedrigeren Lebewesen verwendet werden, können sie oral in Einzeldosis-Applikations formen, wie Kapseln oder Tablettσα oder in einer· flüssigen Lösung oder Susponsion verabreicht werden. Diese Dosieruiigsformen können unter Verwendung von Verdünnungsmitteln, Granuliert!tteln, Konservierungsmitteln, Bindemitteln, Geschmacltsstoffen und Überzugsmittel in einer dem Fachmann aui" diesem speziellen Gebiet bekannten Weise hergestellt wex-den.

Ea ist ejn Ziel der Erfindung, neue Ester von (-) - (cis-1,2-Epoxypropyl)-phocplionuaure zur Verfügung zu stellen» Derartige Ester sind biauchbar als Zwischenprodukte für bestimmte chemische Synthesen von C-)-(cis-1, 2-Epo:s:ypropyl)-phoephoΐ■lSäure und ihren Salzen. Zusätzlich zeigen diese ,Ester, welche leicht auf chemischem Wege hydrosysierbar sind oder auf biologischem Wege zu der freien Säure oder den Salzen umgewandelt werden, selbst ex tie beträchtliche antibakterielle Wirksamkeit, welche ähnlich ;jener ist, die die freie Säure und die Salze besitzen« Derartige Ester werden hier als labile Ester bezeichnet. In vielen Fällen ist die antibakterielle Wirksamkeit der labilen Ester die gleiche wie jene eines Säureaalzee und in manchen Fällen ist auch das anribakterielle Spektrum modifiziert.

Es ist ein weiteres Ziel der Erfindung, Verfahren zur Herstellung der Eater von (-)-{cis~i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure anzugeben« Andere Ziele und Zweekangaben ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung,

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Die hier angeführte (~)-(cis-i»2-Epoxypropyl)~phosphonsäure dreht plan-polarisiertes Licht in Gegenzeigerrichlung (nach links vom Beobachter gesehen). wenn man die Drehung ihres Dinatriumsalzes in Wasser (Konzentration 5 #) "bei 405 mu misat.

Me Bezeichnung "eis,", welche hei der Beschreibung der 1*2-Epoxypi'opylphosphonsäure-Verbindungen verwendet wird, bedeutet, dass jedes der Wasserstoffatome, welches an die Kohlenstoij atome 1 und 2 der Propylphösphonsäure gebunden ist? sich auf der gleichen Seite des Oxidrings befindet«

Die neuen eri'indungsgemäsoen Ester können strukturell durch die nachfolgende Formel I

H₃C . C-C - P-OR
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dargestellt werden. In dieser Formel "bedeutet R eine Hydrocarbylgruppe oder eine substituierte Hydroearbylgruppe, wel» W ehe aliphatisch., cycloaliphatisch, araliphatisch, aromatisch oder ein heterocyclische!· Rest nein kann, und diese Reste können,, falls erwünscht« weiter substituiert sein Demnach kann z, B. R aliphatisch, sein», wie substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl. Alkenyl oder Alkenyl; zur Erläuterung dienende Beispiele-· hierfür sind Alkyl, vie Methyl; Propyl, Isopropyl, text.-Butyl. Hexyl, Oetyl, Decyl, Dodecyl, Halogenalkyl, wie Chlorätlr/1, ITliÄorpropyl» Bromäthyl und Diohloräthyl, Aoylozyallcyl wie Acetoxyiaethyl, Propion-

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oxyäthyl und Benzoyloxyäthyl, Acylalkyl wie Phenacyl oder Aeetonylmethyl, Hydroxypropyl, Aminomethyl, Aminogthyl, Alkyläminoalkyl» wie Dimethylaminomethyl oder Diäthylaminopropyl» p-Nitrobenzoylajainomethyl, Carboalkoxymethyl, Cyanoäthyl, Sulfonamidoäthyl, Phthalimidomethyl und Methoxymethyl; Alkenyl, wie Allyl, Methallyl, Vinyl, Propenyl, Hexenyl, Octadienylj Alkinyl, wie Propargyl, Äthinyl oder Chloräthinylj Cycloalkyl·wie Cyclohexyl, Cyclohexenyl oder Cyolopx'Opyl, Wenn R aliphatisch ist, besitzt es vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome, d. h. es liegt substituiertes oder unsubatituiertea niedermolekulares Alkyl oder Alkenyl vor»

Beispiele von R, welche einen araliphatischen Rest darstellen , sinä Aralkyl, wie Benzyl, Phenäthyl, Phenylpropyl, p-Halogenbenayl und o-, m- oder p-Alkozybenzyl, Nitrobenzyl, Aminophenäthyl, Pyridyläthyl, Furylmethyl» Thienylpropyl und dergleichen-,

R kann auch einen Arylrest darstellen, wie Phenyl, Naphthyl oder subst.-Phenyl odor -Haphthyl, ζ. B* p-Chlorphenyl, o-Uitrophenyl, ο,p-Dihalogenphenyl, Cyanophenyl, Mefchoxyphenyl, Aminophenyl und Tolyl* Der Arylrest ist vorzugsweise ein einkerniger aromatischer Rest.· Wenn R heterocyclisch ist, kann es heteroaromatisch sein, wie Pyridyl, 3?uryl, Thienyl, Thiaaolyl oder Pyraainyl oder es kann in anderer Weise einen laydriorten Heteroring darstellen, wofür

und Piperaainyl Beispiele sind.,

R und R₁ können auch miteinander über eine Methylen- oder Arylenbriieke verbunden sein- um einen cyclischen Ester zu bildea_} vie a„ B, mit Ithylenglykol, Propylenglykol oder Brenakate chin

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₄Die bevorzugte Gruppe der früher genannten labilen Eeter sind jene, worin R in der Formel I einen Acyloxymethylrest darstellt und vorzugsweise ein niedermol*~Alkanoyloxymethyl, wie Aoetoxymethyl oder Pivaloyloxymethyl oder ein Aroyloxymethyl, wofür Benzoyloxymethyl typisch ist; ferner Acylaminomethyl, wofür niedermol_e~Alkanoylaminomethyl und Aroylaminomethyl, z» B, Acetylaminomethyl, Pivaloylaminomethyl, Propionylaminomethyl und Benzoylaminomethyl Beispiele sind; niedermol.-Alkenyl wie Allyl oder Kethallyl; Di-niedermol.-alkylamino-niedermol.-alkyl wie Diäthylaminoäthyl, Dimethylaminoäthyl, Dimethylaminopropyl, Morpholinomethyl und Piperazinyliaethyl; ein mit Elektronen entziehenden Gruppen substituierter Phenylrest, wie Nitrophenyl, Methylsulfonylphenyl, Äthylsulfonylphenyl und SuI-fonamidophenylj Arylmethyi, wie Benzyl, subst*-Benzyl, Pyridylmethyl, Thiazolylmethyl und Thieny!methyl, Diese labilen Ester stellen eine bevorzugte AusfUhrungsform der Erfindung dar, insoweit ala sie eine bedeutende antibakterielle Wirksamkeit der oben für die freie Säure genannten Art besitzen und zusätzlich als Zwischenprodukte wertvoll sind,

R₁ in der Formel I stellt R (wobei H die oben angegebene Definition besitzt) oder Wasserstoff dar. Die Formel I urafasst auch die Salze jener Verbindungen, iu. äenen R^ Wasserstoff ist,

Demnach sind die von der vorliegenden Erfindung umfassten Verbindungen die Diester von (-)-(cis-l,2-Epozypropyl)-phosphonsäure und schliessen Verbindungen ein, worin R und R.. gleich sind, ebenso v/ie die sogenannten gemischten Ester, wobei die Kohlenwasserstoffreste, welche durch R und R^ dargestellt werden, verschieden sind* Die Erfindung umfasst auch die Monoester und deren Salae. Die Salze können die .eines

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anorganischen Kations sein, wie Alkali oder Brdalkali oder ein Schwermetall, sie können auch Salze von Aminen sein. Beispiele derartiger Salze sind die Salze anorganischer Metalle, wie Ifatrium-, Aluminium-, Kalium-, Ammonium-, Calcium-, Magnesium-* Silber- und Eisen-Salze, Zu organischen Salzen, welche sur Erläuterung erwähnt werden können, gehören die Salz© mit primären, sekundären oder tertiären Aminen, wie Monoalkylaminen, Dialkylaminen, irialkylaminen unä stickstoffhaltigen heterocyclischen Aminen. Srl&uterade Beispiele sind Salze mit Aminen, wie a~Phenäthylamin, Diäthylarnin, Diäthylentriamin» Chiuin, Brucin, lysin, Protaain, Arginin, Procain, Ithanolamin, Morphin, Benzylamin, Äthylendiaaain, ΙΓ,Η'-Dibenzyläthylendiamin, Diäthanolamin, Piperazin» I-A»inoUthylpipera2in» Diiscthylaminoäthanol, 2-Amino-2-a«.thyl 1-propanol, fheophyllin, Ester von Aminosäuren und H-Hethylglucamin.

Die obige Strukturformel I ist aus Vereinfachungsgründen in ebener Anordnung gezeigt, weil die Konfiguration der neuen Ester durch den lamen (_)~(_cis-i^-EpoxypropylJ-phosphon-3äuref-e3ter ausreichend definiert ist. Der Vollständigkeit halbe*kann jedoch die räumliche Konfiguration strukturell mit.Hilfe der Formel

H H ' dargestellt werden.

Die neuen erfinüungsgemäSBen Ester werden hergestellt durch Umsetzen: eines Di-Schweiiset&llsalzes von (-)-(cis-1,2-Epoxy-

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propyl)~phosphon3äure mit einem Hydrocarbyl- oder substituierten Hydrocarbyl-halogenid, welches durch die Formel E-X dargestellt werden kann, wobei R der früher angegebenen Definition entspricht und X Halogen und vorzugsweise Chlor oder Brom ist. Als Di-Schwermetailsalze ist es bevorzugt, die Di-Silbörsalze zu verwenden, wenn auch andere, wie die Blei- und Queeksilbersalze, falls erwünscht, verwendet werden können· Die besten Ergebnisse erzielt man, wenn das Halogenidsalz des Schwer metalls im Eeü;ktionsmediuia unlöslich ist und demnach leicht davou abgetrennt werden kann» Die Umsetzung wird in zweckmässiger Weise in einem organischen Lösungsmittel herbe ige f{ihr t_t in dem der Eater löslich ist und das Schwerraetallhalogenid unlöslich ist, wofür Dirnethoxyäthan, Butanole tert_a-Butanol, "Cellosolve", Petroläther und dergleichen kennzeichnende Beispiele sind. Man verwendet 2 Mol Hydrocarbylhalogenid je Mol Phosphonatsalz_t insoweit als dieses Verfahren üblicherweise angewandt wird, um den Diester herzustellen, wenn es auch verständlich ist, dass man, falle erwünscht, einen Überschuss an jedem der Reaktionspartner verwenden kann., DiG Reaktion, verläuft gut bei Umgebungstemperatur und es gibt nichts kritisches bezüglich der Reaktionszeit oder-temperatur, wenn auch, wie leicht verständlich ist» die Reaktion ablaufen gelassen wird, bis im wesentlichen eine vollständige Bildung des Diesters stattgefunden hat. Die nach diesem Verfahreii erhaltenen Diester sind in den meisten Fällen nicht kristallin und werden daher in zweckmässiger Weise mittels der Elementaraiaälyse, Dür_tnechicht-Chromatographie oder MR-Analyae charakterisiert.

Ein zweites Verfahren zur Herstellung der erfiudungsgemässen Ester ist die umsetzung der freien PhO3phonsäure mit einem Diazoalkan oder Diazoaralkan. Dieses besondere Verfahren ist speziell geeignet zur Herstellung der Alkyl- oder Aralkyl-

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ester und wird in zweckaässiger Weise ausgeführt äuroh IBiaetzen der freien Säure mit einem geringen Überschuss (etwa 5 bis 25 $> Überschuss) des Diazoalkana in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran, Benaol oder Toluol oder einem niedermol.-Alkenol.

Hoch, ein anderes Verfahren zur Synthese der erfindungsgemässen Ester iat die tfiasetaung von (-)~(cia-1,2-Epoxypropyl)-phoaphonsäure-dichlorid mit einen Alkohol der Formel R - OH, wobei R der früher gegebenen Definition entspricht. Dieses Verfahren-wird in zweckmässiger Weise in Gegenwart eines tertiären Amins ausgeführt, welches zum Binden der freien Säure, die bei der Reaktion freigesetzt wird, dient. Man lcann den Monoester erhalten durch Anwenden von 1 Mol Alkohol je Hol Phoaphonsäure-dichlorid oder einem Diester durch Anwenden von 2 oder mehr Mol Alkohol. Venn ein Diester erwünscht iet, kann der Alkohol als Reaktions-lcjsungsmittel verwendet werden», wenn es auch im allgemeinen praktischer ist, ein inertes organisches Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Xylol oder Äther als Lösungsmittel anzuwenden, da das Hydrochloridsalü des tertiären Amins ausgefällt wird und leicht vom erwünschten Reaktionsprodukt abgetrennt werden kann. Die umsetzung verläuft schnell und ist bei Raumtemperatur in etwa 1/2 bis 3 Stunden im wesentlichen vollständig. Wenn dieses Verfahren zur Herstellung eines Monoesters angewandt wird, ist das unmittelbare Reaktionaprodukt ein (-)-(cis-i,2-Bpoxypropyl)-phosphonochloridat„ Dae verbleibende C'hlor wird leicht entfernt durch milde Behandlung mit einer verdünnten Base bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 8, um das Monoester--Mono3alζ zu erhalten, welches der angewandten Base entspricht.

Wenn das Verfahren zur Herstellung eines Monoesters die Umsetzung eines Dieetera mit. einer verdünnten Base bei einem

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pH-Wert von etwa 8 "bis 13 ist, wird einer der Esterreete un-' ter diesen Bedingungen leicht verseift, so. dass es häufig "bevorzugt iat, einen Diester herzustellen und dann einen der Esterreste 2511 entfernen statt im Gegensatz einen Monoester aelektiv aus einem Sals von (-)-(cis~1,2-Epoxypropyl)~phosphonsäure herzustellen. Das Abtrennen des* einen Esterbestandteils kann man erzielen durch Behandeln des Diester© mit verdünntem, wässrigem Natrium- oder Kaliumhydroxid bei einem pH-Wert von etwa 8 bis 13 und vorzugsweise etwa 11 während etwa 3 Stunden bei Temperaturen von etwa 20 bis 50° C₉ Im allgemeinen sind kräftigere basische Bedingungen erforderlich, um die zweite Estergruppe zu entfernen.

Ein gemischter Ester wird erfindimgsgemäss in zweckraässiger Weise hergestellt durch Lfm^aadelTi «ines Monoester-monoalkali-Salzes zur freien Säure, und dann" durch Umsetzen der freien Säure mit einem löslichen Silbersalz zum Monoailbersalz* Der Mono Silb©rsalz-Mo"iio ester wird dann mit einem Hydrooar-bylhalogefiid in der gleichen Weise wie zuvor feeschrieben umgesetzt, um den Mis diester zn bilden»

Ein Misohester kann auch hergestellt werden durch Umsetzen eines (~)-(cis-1,2~Epoxypi^>opyl)-phoaphoYiohalogenidats und vorzugsv/eise des Chloridats mit einem Alkohol oder einem Thiol in Gegenwart eines säurebindenden Mittels» z. B, eines tertiären Amins*

IToeh ein weiteres Verfahren aur Herateilung der erfindungsgemässen Ester ist die Umsetzung eines Salzes von (-)-(cis-1,2-Epos:ypropyl)~phosphonsäure, wie eines Alkali- oder Aminsalzes mit einem Alkohol oder (Phiol in Gegenwart eines Aktivierungsraittela, wie Carbodiimid, a. B„ Dieyclohexylcarbodiimid, ein Arylsulfonylhalogenid, wie 2,4,6-Trimethylsulfonylchlorid oder Trichloracetonitril.

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Wie zuvor erwähnt, "besitzen die hier be solar iebenen labilen. Ester eine erhebliche antibakteriello Wirksamkeit. Alle diese Ester ainci in gleicher 'tfe.Lse nützlich alG Zwischenprodukte »ur Herstellung der S-alse -von (~)--iois-1. 2~Epo3cypropyl)~phosplionoäurc. Die l$3ter erhält man häufig als Zwischeupyodukte li(;i ehemitsohen Synthesen, wobei eine ö.erarti^o Synthese die Bildung eines (-)-(cia-i , 2~Epoxyprop;>l)-phosphGnBä^α■e--·dlosteΓί3 durcli Behaiiäeln eine ο l-Chlor-2-hydroxypropylphosplionuäujο-diesters mit einer Base iat„ Verfahren zur Umwandlung der Phoaphonaävre-ctaester zu den entsprechenden Salzen ;j.LTj.d anouiiliejcend ^ehx in Detail beachrieben. Oiese Yerfuh-.'■on sind ni^lit üo^onsv :viß lei vori '.ugenüen "'irj'radung, sondei'n au anderer Stt?j.J.e "οί.-^!.-ηυμΐ uoiit.

Die nachfolgenäe.1 Beispiele erliiulefn die ]3riindung weiter, ohne sie zu "beschränken,

B e i s ρ i ü ] 1

Λ, Whin leitet eine Lösung den Bensylarain-SalaeD von (-)-(ciB~1 _f2-Epoxypropyl)-phoaphonöäuiO (i,ij g) in 20 ml Me-''ianol durch eine Säule von 20 g 3)owex~50 Hⁿ~Hars, welches -2UVO1 mit. Methunol gewascliet?. worden war. Dem sauren Abfluaa. *·^τβloher \-)-{οΐΘ-1 ,>^J-EpoxypropyI)--phosphoYisäuie enthält»

wird eine Lösung von Dianomechan ja Ä'cher augefügt, bis ein Überschuss vorhtniden iot. Dann v.^rerden die LöBungsjraampf-c unci das zuiiiekftleibende öl destilliert, Di-

methyl-{-';-: οi:.?-i ,2-(ipo?.ypropyl)-phcsphonat destilliert "bei 70 bit- 7>.'° Ö/0. 5 ton»

Wenn man den aauren Säaloiiabfluss mit einem Überschuss von Diazoäthan oder Diaisopheny!methan behandelt, werden die DilithylbiW, Dibenayl-Eetor \on (-)-(cis-i ,2-Epoxypropyl)-phosphoritiäure erhalten *

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β EiTiUi- Lösung von 24·? mg des oben genannten Dimethylesters in 10 ml Wasaer fügt man tropfenweise unter Rühren H* 6 ml 0,-in llatritranyd:*-oxidlösung wählend einer Zeitspanne' von b Stunden zu_t wobei der pH-Wert zwischen 8,5 und 11,0 aufrechterhalten wird. Die Lösung wird 18 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann zu einem festen Rückstand verdampft. Her !Rückstand wird in Methanol gelöst und das Natriuirmethyli"-)~{cia-»1.2-epox,ypropyl)~phoaphonat durch Zusatz von Äther gefällt. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonneu α J - +64_f 4-, 405 mu (9 : 1 Methanol-Wasser). Natriumäthyl- und Natrium-'bens.yl-(~)-cis-1 _y2-epoxypropyl)-phosplionat erhält man durch Behandeln der Diester mit Natriumhydroxid in der gleichen Weise.

Beispiel 2

A„ Man rührt eine Suspension von 20 g Calcium-(~)-(cis-1_:2-epoxypropyl)~phosphonat and 38,8 g Silbernitrat in 100 ml Wasser 2 Tage in einem Kolben, welcher gegen das Licht mittels einer Aluminiumfolie abgedeckt ist«, "D&wa. wird die Mx-! schung filtriert und tier Rückstand mit einer geringen Menge Wasser und anschliessend Aceton gewaschen und an der Luft getrocknet. Er besteht aus-Di-Sil"ber-{-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat«,

B₉ Einer Mischung Von 1,38 g (0_f01 Mol) (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, 20 ml Benzol und 1,6 ml Pyridin fügt man bei 0° C während 10 Minuten unter Rühren 2,4 g (0,020 Mol) Thionylchlorid zu, dekantiert nach 5stündigem Stehen bei Raumtemperatur aie Lösung von dem guminiartigen Niederschlag ab und engt im Vakuum bei Raumtesroeratur ein, Der Rückstand wirü einer Schnelldestillation unterworfen. (-)-(eis-1, 2-Epoxypropyl )-phosplionsäure~diciilorid destilliert; bei 52 bis 33° C/0,5 mm; N ²® - 1,5055.

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Beispiel 3

Einer Lösung von 1,95 g Acetoxymethylbromid. in 8 ml trockenem Dimethoxyäthan fügt man 2,0 g Di~Eilber-(-)-(cis~1,2-epoxypropyl)-phosphonat und 0,2 g Kaliuabicarbonat zu, rührt die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur und filtriert an3chliessend. Das Filtrat wird im Vakuum zu einem öligen Rückstand von Bis-acet03cymethyl-(-)-{cis-1,2-epoxypropyl)~ pliosphonat eingeengt.

man dieses Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von Propionoxymethylbromid oder Benzoyloxymethylehlorid anstelle von Aeetoxymethylbromid wiederholt, werden die Bia-propionoxymethyl- "bzw* Bis-uenzoyloxymethylester von (-)-{eis-I,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure erhalten.

v" Lösung von 3 g Chlormethylpivaloat in 20 ml tert·- Butyialkohol fügt man 4 g Di~silber~-(-)-{cis-i ,2-epoxypropy\i)-pi3.osplioiiat und 0,5 al Triäthylamin zu, rührt die Mi aohuag 18 Stunden oei 80° Ό, filtriert dann, verdampft das Piltrat unter vermindertem Druck zur Trockne, nimmt den Rückstand in Äther auf, schüttelt mit Calciumearbonat und £.ieorrt die ätherische Lösung auf eine kurze Silicagel-Säule 'Die Säule wird mit Äther eluiert. Das Verdampfen der ersten Sius^-Fraktionen ergibt 1,4 g im wesentlichen reines Bia- ■plv tiloyloxyme thyl- ( -) - ( eis-1,2~epoxypropyl )-phosphonat»

ΆΛ AJLJLÄ el 5

Man -¹UhTt eine Miaehung von t„75 g Di~silber-(-)-(eis-1,2-epoi:;fpiopyl)-pho3plionat und 1,36 g DiäthylaminoäthylChlorid in 10 ml Bimethoxyäthan 18 Stunden bei Raumtemperatur und darm

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24 Stunden bei 60° C, filtriert dann das Gemisch, extra-" hiert die Feststoffο mit Äther, vereinigt das filtrat und die Waschlösungön und dampft au einem Sirup oin, welcher mit Äther extrahiert v/ird. Verdampfen des ätherischen Extrakts ergibt 1 g Bis-diäthylaminoäthyl(~)~{cia--i ,2-epoxypropyl)-phosphonat als Öl»

Wenn man äquimolare Mengen von Morpholinomethylchloiid oder tert,-Butylbrotnid bei diesem Verfahren anstelle von M-äthylaminoäthylchlorid einsetzt _f werden Bis-morpholino-i-)-(cis-1₅2-epoxypropyl)-phosphonat und Bis-tert.-butyl(-)-(cis-1,2-epoxypi'opyl)-phoaphoaat hergestellt*

Beispiel 6

Man rührt eine Mischung von 0,005 Mol Di-Bilber~(-)-{cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat und 0,01 Mol p~Iitrichlorbenzol in 15 ml Dimethoxyathan 12 Stunden bei Räumtemperatai und dann 15 Stunden bei 60° C, filtriert dann das Gemisch, um Silberchlorid abzutrennen, extrahiert die feststoffe mit 2 χ 5 ml Äther, vereinigt die Ätherextrak'oe und das filtrnc aus der Reaktion und dampft zu. einem Sirup ein> Dieser Sirup wird mit 3 κ 10 ml Ither extrahiert, die Itherextrakte werden vereinigt und zui' Trockne eingedampft, um Di-pnitrophenyl-(-)-(eis·» 1 * 2-epoxypropyl)phoaphonat zu arge ben,

Wenn man dieses Verfahren, unter Verwendung einer äquiiuo« laren Menge von p~Jodchlorbenzol, p-Methansulfonylchlorbenzol und m-Sulfonamiäo-chlorbeaiiol wiederholt· werden die Di-(p-3odphenyl)~, Di-(p-methan-sulfonylpheuyl)·- bzv/, Ί)ί~ (p-eulfonamidophenyl)-ester von (~)~(cis-1,2-Bpoxypropyl)~ phosphonat erhalten*

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Beispiel 7

!fen fügt 3,25 g Di-ailber-(-)-(cis-1_f2-epoxypropyl)-phoe~ phonat und 2.,A g Allylbromid zu 40 ml tert.-Butanol eu, rührt die Mischung 20 Stunden bei 75° C, filtriert am Bude dieser Zeitspanne das Gemisch und verdampft das Piltrat im Vakuum zur !Pro^kne. Der so erhaltene Rückstand wird adt 3 χ 10 ml Äthor extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereint und der "äster im Takuum entfernt, um Diallyl-(-)-(cis-1,2~epoxypropyl)-phosphonat au ergeben. Die Di-methallyl- und Di-propargylester werden erhalten, wenn man dieses Verfahren unter Terwendung einer äquimolaren Menge von Methallylbromid und Propargylbromid wiederholte

Beispiel 8

Man kühlt 0,1 Mol (-)-{cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäuredichlorid und 0,2 Mol Triäthylamin in ^00 ml Benzol auf 5° C-ab, fügt dann 0,1 Mol Äthylenglykol mit einer solchen Geschwindigkeit zu, dass die temperatur bei 5 bis 15° C gehalten wird* rührt dann die Mischung 90 Minuten bei 30° C, filtriert, um das friäthylamin-hydrochlorid abzutrennen und engt das JPiltrat im Vakuum zur Trockne ein, um den cyclischen Ester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit Äthylenglykol zu erhalten. Den cyclischen Beter mit Brenzkatechin erhält man in entsprechender Weise durch Binsetaen von Brenzkatechin anstelle von Äthylenglykol.

Beispiel 9

Wenn man das Verfahren gemSss Beispiel 8 unter Verwendung von 0,2 Mol p-Hethoxybenzylchlorid oder ß-Methoxyäthylchlorid anstelle von Äthylenglykol wiederholt, werden die Bis-pmethoxybenayl- und Bis-ß-methoxyäthylester von (-)-(cis-

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1,2-Epoxypropyl)-phosphon&äure hergestellt,

Beispiel 10

Wenn man das Verfahren gemäse Beispiel 5 unter Ersatz des Diäthylaminoäthylchlorids durch 0,01 Mol 2-Chlorniethylpyri~ din oder 4-Chlormethylthiazol wiederholt, wird Di-pyridylmethyl- bzw, Di-tMazolylmethyl-(-)-(cis-1,2~epoxypropyl)-phosphonat erhalten.

Beispiel 11

Man fügt 3 g Dibenzyl~(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat au 25 al 5Ö#igem, wässrigem Methanol hinzu, "bringt die Mischung mit wässrigem 1n Uatriumhydroxid auf einen pH-Wert von 13,0, rührt das erhaltene Gemisch 4 Stunden bei 50° C, filtriert die Lösung, extrahiert mit 2 χ 10 ml Äther, engt die wässrige Schicht dann auf die B&lfte des Volumens ein und leitet sie durch eine Kolonne von 25 g Dowez-50-H6rz im Wasserstoffsyklus. Der Abfluss, welcher Benzyl-(-)-(ci9-1_t2-epoxypropyl)~phosphonat enthält» wird mit einem Überschuss von Silberoxid behandelt. Dann rührt man das Gemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur und engt es am Ende dieser Zeitspanne auf die Hälfte des Volumens ein, trennt den Rückstand durch Filtrieren ab und troctaiet an der Luft, um Silber-benzyl-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat zu ergeben« Das Silbersalz wird mit einem Überschuss von tert.-Butylbromid gemäss dem Verfahren des Beispiels 3 behandelt« Das erhaltene Produkt ißt Eenzyl-tert.-butyl--(-)-(cis-1,2-e poxy pr ο pyl) - pho s phovia t.

Beispiel 12

Wenn man das Verfahren gemäss Beispiel 8 unter Verwendung voti

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0,1 Mol ß-Mäthylaminoäthanol anstelle von Xthylenglykol wiederholt «ad das erhaltene Mäthylaininoäthyl-i-Hois-it²-epoxypropyl)-phosph0noehloridat ait wässrigem Ikliumayäroxid behandelt, wird Kalltoa«S-diäthylaainoäthyl-(-)-(cie-1,2-epoxypropyl)--phospfconat erhalten·

Beispiel 15

Man rührt eine Mischung von 1,75 g Di-silber-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl}-phosphonat und 1,5 g Ehenaeyiehlorid in 15 ml Dimethoxyäthan 12 Stunden t>ei HamateiaperatTir «nd dann 24 Stunden hei 60° 0, filtriert am Ende dieser Zeitspanne das Gemisch» wäscht den Peststoff mit Ither, vereinigt ?iltrat und Vasclilöungen und dampft ssu einem Sirup ein. 35er Si:«ip v;ird mit 2 χ 10 ml Äther extrahiert und die Xtherextralct· eingedampft, um einen Rückstand von Diphenacyl-(-)-(eis-1„2-epoxypropyl)-phoBphonat au ergeben.

Wenn man dieses Verfahren unter Verwendung einer äquimolaren Menge von Bromaceton anstelle von Phenacylchlorid wiederholt» erhält man Bis-acetonylmethyl-i-J-Ccis-i^-epoxypropyl)-phosphonat.

Beispiel 14

Wenn man das Verfahren gemäss Beispiel 8 unter Verwendung äquimolarer Mengen von (-)~{cis-t_l2-Bpoxypropyl)-phosphoasäure-dichloriä und Allylalkohol wiederholt, wird Allyl-(-)~{cis-1,2-epoxypropyl)~phosphonochloridat erhalten· Behandeln dieses Materials in wässrigem Dioxan mit einer äquimolareu Menge von IaHC0« bei 40° 0 während 6 Stunden ergibt das Katriumsala von Allyl-(-)-(ois-1,2-epoxyuropyl)-phosphonat,

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§0 8810/1741

QRföiNAL

12 503 Λθ

Bei spiel 15

Einer Mischung von 18,2 g des Binatriumsalzes von (-)-{cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure in 110 ml Fyridin fügt aan tropfenweise unter Hühren bei 0 bis 5° C 24,0 g Thionylchlorid während des Verlaufe einer Stunde zu, lässt die Mischung eine weitere Stunde altern, fügt dann unter Rühren 100 ml Isopropylalkohol zu, engt nach einer weiteren Stunde hei 0° C die Mischung im Vakuum zu einem Brei ein, welcher mit Äther angerieben wird, filtriert und wäscht die Feststoffe mit Äther. Bas Pil trat wird eingeengt und unter Va- ^ kuum destilliert, um den Miaopropylester von (-)-(cis-1,2-™ Epoxypropyl)-phosphonsäure, Kp. 88 bis 9O°/°s5 mm zu erhalten*

Beispiel 16

Einer Aufschlämmung von 3,0 g Binatrium-(-)-»(eis-1,2-epoxypropyl)~phosphonat in 30 ml iyriäin fügt man unter Hühren 4 »85 ml Thionylchlorid innerhalb einer Zeitspanne von 10 Minuten zu, während man die Temperatur bei 0 bis 5° C hält* lässt das Reaktionsgemische welches das (cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure-äichlorid enthält, 1/2 Stunde stehen, fügt dann tropfenweise während etwa 10 Minuten 25 ml n-Propanol zu, lässt das Reaktionsgemisch t/2 Stunde rühren und * filtriert» um einen geringen Anteil unlöslichen Materials abzutrennen. Bas Piltrat wird im Vakuum zu einem Brei eingeengt, welcher mit 30 ml Äthyläther auf geschlämmt und filtriert wird, Bie Peststoffe werden mehrere Male gewaschen und die Waschlusungen dem Filtrat zugefügt· Bann wird die Xtherlßsung au einem öl verdampft und das öl bei 0,5 mm Brück destilliert. Bas Bi-n-propyl-(-)-(cis-1,2~epoxypropyl)-phospfconat, Kp. 110 bis 115° C (0,5 mm Hg), a^_Q - 3,9 und

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BAD ORIGINAL

Λ*

η|⁷ 1,4378 wird durch fraktioniert· Destillation unter Takum gewonnen·

Beispiel 17

Den in Beispiel 16 beechriel>enen Terfahren folgend werden 2,73 g Dinatriu»-(-)-(cie-1,2-epojcypropyl)~pho8plionat «it 4,35 «1 Thionylchlorid uagesetBt und da« erhaltene Reektionspro&ukt wird KLt 25 al Ithanol sur Beaktion gebracht. Das erhaltene Biäthyl-(-)-(cie~1,2-epoxypropyl)-phoephonat, Kp. 75 Me 76° C (0,5 aa Hg), n|* 1,4325 und β|^₈ + 4,7 (3 ^C, CBOl₅) wird durch fraktionierte Destillation unter Takuua gewonnen·

B e i e η i e }. 18

Den in Beispiel 16 beschriebenen Terfahren folgend werden 4,0 g Dinatriu»-(-)-(cie-1,2-epoiypropyi)-phoephonat all; 3*2 al Thionylchlorid uagesetst und das erhaltene leak« tionsprodttkt wird «it 25 al Methanol but Reaktion gebracht. Dae erhaltene Dia«thyl-(-)-(cie-1,2-epoiypropTl)-phoephonat_l Ip. 70 hie 72° 0 (0,5 aa BgX ηξ⁸ 1,4360 und αξ^ + 4,7 ( C ) t

(3 JC, CBXTL₅) wird durch fraktionierte Destillation unter Takuua gewonnen.

Beispiel 19

Den in Beispiel 16 beschriebenen Terfahren folgend werden 4,0 g BinatriUM-(-)-(ci8-1,2~epoxypropyl)-phoephonat alt 3,2 el Thionylchlorid uagesetzt und das erhaltene Fhoaphons&uredichlorid wird mit 25 al Allylalkohol zur paeetsung ge bracht. Daa erhaltene Diallyl-(-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phoaphonat, Kp. 105 bis 115° C (0,5 an Hg), η£⁷ 1,4595 und a|L· + 418 (3 5t, CITOl₃) wird durch fraktionierte Destillation unter Vakuum gewonnen·

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BAD ORIGINAL

12 503

Wenn es erwünscht ist, die erfindungsgemässen Beter zu (-)-(cis~1,2-Bpoxypropyl)-pliosphons&ure-Salz umzuwandeln, kann das nachstehend angeführte Verfahren angewandt werden.

Wenn R und/oder H₁ in der obigen Formel I Alkenyl-, Alkltiyl- oder Aralkyl-Bestandteile sind» ist dae "bevorzugte Verfahren zu ihrer Entfernung mittels Hydrogenolyse, wie nach dem nachfolgenden Verfahren:

!fön hydriert eine Lösung von 3»2 g Dibenzyl-(eis-1,2-epo:xypropyl)-phosphonat in 250 ml Methanol bei einem Druck von 2,8 kg/cm¹" bei Raumtemperatur während 15 Minuten in Gegenwart von 800 mg 10bigem Palladiuin-auf-Aktivkohle-Katalysator und 2 g Kaliumbicarbonat.

Dann wird die Lösung vom Katalysator abfiltriert und im Va-. kuum bei Raumtemperatur aur (Trockne eingedampft, um Kaliumcie-1,2-epoxypropylphO9phonat zu ergeben.

Wenn R und/oder R₁ in der Formel I niedermolekulares Alkyl oder Aryl bedeuten, ist das bevorzugte Verfahren zur Entfernung dieser (Jrupjjen die Bestrahlung mit ultraviolettem Licht in Gegenwart einer Base oder durch alkalische Hydrolyse, wie es nachstehend erläutert wird:

Man bestrahlt. 4 g Diphenyl-(-)-{cio-1,2-epoxypropyl}-phoöphonat in 100 ml einer wäsaiigen, 2#igen Lösung von Trimethylammoniumcarbonaΐ in einem Quarzkolben bei 25 bis 30° C während 4 Stunden aus einer Ultraviolettlicht-Quelle, Dann wird die Lösung zur Trockne eingedampft und der Rückstand in wasserfreies Methanol extrahiert, Die Lösung leitet man über eine Sulfousäure-Earskolonne (zuvor mit Methanol dehydratisiertes IR 120) im W&sae.estoffsyklus bei 0 bis 5° C.

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12 503 ΊΠ

saaaelt den Abfluss und stellt ihn sehr schnell alt Oyolobtxylamin auf einen pH von 5 ein. Einengen der Lösung aur frockae ergibt («)-(cis-1,2-Biw>xypropyl)-phoenhonBäure«-!fottO*· cyelohexylamin-Saiz·

Man fügt 7 g Diäthyl-(-)~(cie-1,2~epoxypropyl)-nlioephonftt en 75 al 2#iger Trimethylaamonium-carbona-tlöaiwig in eine« Quarslcolben au, !»strahlt die Lösung aus einer Ültraviolettliclrt-Quell© während 2 Stunden bei 25 bis 30° C, setzt 5 »1 IrI-methylamin zu und verdampft die Lösung im Vakuum zur Trockne. Das erhaltene Produkt wird aus Alkohol kristallisiert, um Bis-trimethylammonium-(-)-(öis--1,2~epoxypropyl)-pltoeph0iiat zu ergeben.

Substituierte Alkyl- und Aryl-ester werden vorzugsweise alt einer Baee, wie einem Alkali- oder Erdalkaiihyäroatid oder -oxid hydrolysiert; erläuternde Bedingungen sind:

Man löst 0,1 Mol Bis-(aceto3:ymethyl)-(-)-(cis-1,2-epo^rpropyl)-phosphonat in 50 ml Wasser, fügt dann 0,1 Mol Calciumoxid zu, erhitzt die Lösung unter Rühren 2 Stunden bei 20 bis 30° C und engt dann im Vakuum zur Trockne ein, ura einen Bückstand von Calcium~(-)-(eis~1»2~epoxypropyl)-phosphonat zu erhalten·

Man hält eine Lösung von 50 Mülimol Diphenyl-(~)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat in 10 ml 30#igera Äthanol-Wasser mit einem zweifachen tJberschuss von Bariumhydroxid in einer Stickstoff atmosphäre während 1 1/2 Stunden bei Hückflussbedingungen_f kühlt das Reaktionsgemisch ab, stellt den pH-Afert mit 4n Schwefelsäure auf 8 ein und extrahiert dreiaal mit Äthylacetat,, Die verbleibende, wässrige Aufachläeeung wird über Nacht bei Äauatemperatur mit 30 g Hatritofflialfat gerührt·

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ORiGfNAl.

12 503 . «I

Die Feststoffe werden durch Filtration abgetrennt und dft· Filtrat eur Trockne verdampft, vm. (-)-(oi6-1,2-Epoxyproprl)-phosphonsäure-öinatrium-Salz zu ergeben.

Wenn R und/oder R, Aryl oder substituiertes Aryl darstellen, bewirkt man die Umwandlung zu Salzen in sveckeäaeiger Weise mittels Behandlung mit ffatrium in einem tertiären Amin, d. h. :

Man fügt 5 g Dlphenyl»(-)-(cis-!»2-epoxypropyl)-pliosplionftt in. 5 nl Methanol au 100 ml Trimethylainin au* set st schrittweise kleine Stückchen Natrium Ms zu einer G^earatmenge von 2,0 g ZU₉ entfernt die Lösungsmittel durch Einengen und extrahiert das Produkt in Methanol. Die Methanollösung wird dann über eine Säule aus IH-i20-Harz im Wasserstoffayklus geleitet, welches·. auf 5° 0 \rorgeMihlt worden ist* Der Abfluss wird mit Hienäthylamin auf einen pH-Wert von 8,2 basisch eingestellt und eingeengt, um f-)-(ci3-i_t2~Epoxypropyl)-phosphon9äv.iö als .BiB-pfeenächylaiainaalz zu orgeben.

{-)-{cis-1,2-Epoxypropyl)«-pliO3p2ioTisäii:i^:e und ihre Salze, welche Ausgangsmaterialiöü für das erfindungcgemässe Verfahren sind, werden in folgender V/t>.i3e hergestellt;

Man löst Di-n-butyl-propinylx)hospiionsit '10 g» 0,043 Mol) in 50 ml Methanol und hydriert in Gegeavmrt von 3 g 5$igeitt Balladium-auf~Calciumöarbon£.t, welches mit Bleiasetat vergiftet ist, bei einem Di-uck von 2,8 kg/cm in einem Earr-Apparat· Sobald die Aufnaime von 4,75 atu Wasserstoff (theoretisch 4,97 atü) featgestöilti ist. x/iid das Reaktionsgemisch filtriert, um den Ka-fcaiyaatoj? au- entfernen und der Katalysator wii^d mit Methanol gewaschen-. Uae filtitä-fc wird. unter vejmindö^tem Druck eiageeöLgt., vm

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6AO OBiGINAL

12 503

penylphoenhon&t in form eines blassgelben Rücketand« m erhalten. Der Büoketand wird unter verhinderte» Druck destilliert und das bei 72° 0/0,12 um siedende Di-n-butyl-ciepropenylphosphonat (8,49 g) wird gesammelt. Das Produkt seigt die Analysenwerte für C₁₁H₂₅O₅P, Das Ultrarotspektrum des Produkts zeigt die Abwesenheit einer Acetylen-Bande bei 4,5 μ und die Anwesenheit einer olefinischen Binde bei 6,12 ^1, welche für das cis-Olefiu charakteristieoh ist. Bas HMR-Spektrum zeigt ebenfalls, dass sich das Produkt in der cis-Konfiguration befindete

Das in diesen Beispiel verwendete Di-n-butyl-propinylphoephonat wird hergestellt durch tropfenweise Zugabe einer Lösung von 0,5 Mol Hethylacetylen-oagnesiumbromid in einer Mischung aus 2 1 Benzol und 300 ml Tetrahydrofuran unter Bohren zu einer Lösung von 96,1 g (Ο,ί? Mol) Di-n-butyl-chloiv phosphat (di-n-butyl-chlorophosphonate) in 1 1 Benzol. Da« Methylacetylen-Grignard-Reagens fügt man während 3 Stunden zu und rührt das Reaktionsgemiscli kräftig während der Zugabe, wobei man die Temperatur unterhalb etwa 28° C hält. Sobald die Zugabe vollständig ist, lässt man die klare Lösung etwa 16 Stunden bei Raumtemperatur stehen, fügt dem Reaktionsgemisch 1 Liter einer wässrigen Ammoniuachloridlösung zu, trennt die wässrige Schicht ab und extrahiert zweimal mit Benzol. Die Benzolextrakte werden mit der Benzolechioht vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck verdampft, um Di-n-butyl-propinylphosphonat in Form einee 61,5 g wiegenden Öls zu erhalten. Das Ul wird unter vermladertem Druck destilliert und ergibt eine Torfraktion mit einem Siedepunkt von 111° C/0,5 mm und eine Hauptfraktion einer klaren gelben Flüssigkeit, welche aus Di-n-butyl-propinylphosphonat besteht, 47,3 g wiegt and bei 102° O/o, 15 *■ siedet.

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SAD ORIGINAL

12 503

Man hält 9,7 g Di-n-butyl-cis-propenylphosphonat in 8G ml konzentrierter (12,4n) Chlorwasserstoff«Hure während 15 Stunden in einem bei 108 bis 117^υ C gehaltenen Ölbad auf Bück- , flussbedingungen, lässt das Realctionsgemisch auf Raumteaperatur abkühlen, engt danach die Lösung im Vakuum unter Erhitzen ein, fügt dem !Rückstand 50 ml Wasser zu und wiederholt das Verdampfungsverfahren, wobei man 6,19 g eines braunen, viseosen Rückstandes erhält. Der Rückstand wird in 25 ml Äthyläther gelöst und die Ätherlösung mit 3 τ 10 ml Wasser extrahiert. Verdampfen der Ätherschicht ergibt 2,56 g eines braunen Rückstandes. Das Verdampfen der wässrigen Extrakte im Vakuum ergibt 3,43 g eines blassgelben, viscosen Öls. Der aus dem wässrigen Extrakt erhaltene Rückstand wird durch Auflösen in 25 ml Äther und Extrahieren der Ätherlösung mit 12 ml Wasser gereinigt. Verdampfen dee wässrigen Extraktes im Vakuum unter Erhitzen ergibt cie-Propenylphosphonsäure als blassgelbes viscoses 01« Das Ultra rotspektrutn des gelben Öls zeigt die charakterisitischen olefi nieehe Bande bei 6,1 tu

Man löst 0,50 g (0,041 Mol) eis-Propenylphosphonsäure in 0,5 ml Wasser, neutralisiert die lösung durch sorgfältige Zugabe von Ammoniumhydroxid auf einen pH-Wert von 5,5, setzt 10 mg (0,00034 Mol) Natriumwolframat.zu und erhitzt die Mischung auf einem Wasserbad auf 55° C Es werden 0,5 ecm Wasserstoffperoxid zugesetzt und das Erhitzen während 1 1/2 Stunden fortgesetzt.. Bann kühlt nan das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur ab, entfernt das Lösungsmittel durcii Geiriertrocknung, löst den Rückstand in 50 ml Methanol und filtriert das unlösliche anorganische Material ab„ Beim Einenopn der Lösung wird das kristalline Aiamoniumaalz von (-)-icie-1>2-Epoxypropyl)-pliosphonsäure erhalten« Das Produkt

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SAD

12 503 9(Γ

wird durch sein Ultrarot- und HMR-Spefctrum charakterisiert·

Man behandelt 0,5 g (0,0032 Mol) des Ammoniumsalzes von C+)~(eis-1,2-Bpoxypropyl)-pliosphioneäure mit 0,35 g (0,0028 Mol) {^-«-Phenyläthylamin in 20 ml Methanol, verdampft die lösung να einem Sirup, löst den Rückstand neuerlich in einem kleinen Volumen Methanol und impft mit Kristallen des (+)-(a~Phenäthylaminsalzes, Pp. 139 "bis 140° C Beim Stehen setzen sich einige Kristalle aus-der Lösung ab; »an fügt 5 ml Aceton au und lässt das Auskristallisieren sich fortsetzen. Dann werden die Kristalle abfiltriert und mit Aceton gewä- { sehen» um das (+)-a~Phenyläthylaminsalz von (-)-(cis-1»2~ ?poxypropyl)-piiosphonsäure, Pp. 131 bis 132° C zu ergeben. lach, zwei Kristallisationen aus Methanol werden 3D mg Salz, 140 bis 142° 0 erhalten.

Die freie Säure erhält man mittels Durchleiten einer lösung des Salaes über ein Ionenaustauschharz, wie Dowex-50 oder IR-120 im H⁺-ZVkIuS₁, Das Eluat enthält die freie Säure, welche durch Beisandeln mit einer Base zu einem Salz umgewandelt. werden kann.

Die erfindungsgemässen Monoalkylester, welche man leicht

aus dem Diälkylester durch Erhitzen mit einer Base bei einem ' ^H-Wert von etwa H erhält, können auch enzymatisch zur frei- Bu C-KCcia-i/^EpoxypropylJ-phosphonsäure oder ihren Salzen wie folgt gespalten werden:

behandelt 40 ml eines Mediums, welches aus.einer 0,feigen ?Tätebrühe * O₉ 2 # Hefe extrakt, 3 # .Oerelos« und 0,3 1> Malzextrakt besteht und desien pH-W#j?t auf 7,0 eingestellt ißt, in eimern Autoklaven während 15 Minuten In eint» 2§0 ml fassenden Brl«nm©Yer»l0ibem bei 121° α wA 1,05 fcg/oa ,

mi

SAD ORIGINAL

12 503

. dann das Medium mit einem löffel Impfstoff aus einer Agar-Sohrägkultur von Aspergillus niger und bebrütet den Kolben auf einem mechanischen Schtittelapparat (220 Drehungen/Minute) bei 28° C, bis die Kulturen gut gewachsen sind (2 bis 4 Tage)« Dann werden 10 ml der Fermentationshrtihe in aseptischer Weise in ein Zentrifugenrohr übergeführt und die Zellen bei 25 000 Xg in Pellets überführt. Die überstehende Flüssigkeit wird verworfen und die Zellen werden in 4 ml destilliertem Wasser wieder suspendiert. 2 ml dieser Zellensuspension wird in aseptischer Weise in ein steriles Proberöhrchen ) 20 χ 200 mm überführt, welches 2yiratrium-methyl-.{-)-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat in 2 ml Wasser entfeSlt, Das Rohr wird 20 Stunden bei 28° C auf einem mechanischen Sehüttelapparat (220 Umdrehungen/Minute) bebrütet, dann werden die Zellen durch Zentrifugieren (25 000 X g\ entfernt und die übers te hende Flüssigkeit im Vakuum verdampft, Uta Natrium= {»)-*(ciS'4,2-epo3cypropyl)-phosphonat zu ergeben» .

Die Ester von (-)-(cis»-i,2-Epoxypropyl)*phosphonaäure erhält man als Zwischenprodukte bei der Herstellung der freien Säure auf anderen Synthesewegen, welche nicht Teil der vorliegenden Erfindung sind» wobei ein solches Verfahren für einen Bi-niedermol.~alkylester nachstehend erläutert wird:

A₄ Threo-Dimethyl-(i-hydroxy-2-chlorpropyl)-phO3phonat;

Man fügt 5 Millimol 2-Chlorpropionaldehyd zu 5 Milliiaol Dimethylphosphit zu, erwärmt das Reaktionsgemisch auf 50 bis 60° C und destilliert nach einer Zeitspanne von 24 Stunden das Reaktionsprodukte um Threo~Dimethyl-(i-hydroxy-2~ehlorpropyl)-phoaphonat zu erhalten»

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BAD

12 503 t¥

B, Di^ethyl-(ci8-1_t2~eßoxypropyl)-phoaplioiaat: / mv. ic'?« . - ' "

Han titriert eine Lösung von 0,124 g (Tlnreo-3)imetliyl-(ihydiOiy-2-c!ilorpropyl)-iiho8plionat in 2 com Methanol mit 0,5 ecm 1,08a Hatriumhydroxid unter Verwendung von Phenolphthalein als Indikator, wobei die Gesamtmenge an verbrauchter Baae 0,5 cos ist. Hach den Verdampfen des Methanols bei 25° C und Extrahieren des Rückstandes mit Äther ergibt die Lösung beim Einengen des Äthers im Vakuum ein Produkt, welches als DiJiethyl~( eis-1,2-epoxypropyl )-phosphonat identifiziert wird.

C. Dimethyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-pho8phonsäure und ihr Xatriumsalz:

Man hält eine Lttsung von 1 Millimol Dimethyl-(eis-1,2- ©poxypropyl)-phosphonat in 10 ecm Triae'thylchlorsilan 8 Stunden bei Ruckfltissbedingungen, extrahiert dann des Reaktionsgemiech mit Wasser, um eine wässrige Lösung von (eis-1,2-Bpoiypropyl)-phosphonsöure zu erhalten und behandelt dann dieses Produkt mit zwei Äquivalenten latriumhydroxid und verdampft die Lösung, um Dinatrium-(eis-1_f2-epoxypropyl )-phosphonat zu erhalten*

Durch Einsetzen von Diallylphosphit anstelle des in der obigen Stufe A genannten Dimethyl phosphite, wobei man dem dort "beschriebenem Verfahren folgt, wird das Zwischenprodukt Threo-Diallyl-(i-hydroxy-2-chlorpropyl)-phosphonat erhalten, welches beim Behandeln mit Hatriumhydroxid gemäBH dem in der obigen Stufe B beschriebenen Verfahren das Diallyl-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat ergibt. Der so erhaltene Diallylester wird dann mit Trimethylchlorsilan und Lithiumhydroxid gemäss dem in Stufe 0 beschriebenen Ver-

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SAD

12 503 9??

fahren "behandelt, um eine wässrige Lösung von (cie-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure bzw. Dilithium-(cis-1,2-epoxypropyl)-phosphonat zu ergeben.

Wie aus der vorangegangenen Erfindungsbeschreibung zu ersehen ist, erhält man die Salze der Monoester durch Behandeln der (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-Monoester mit einer anorganischen oder organischen Base in wässriger oder wässrig-äthanolischer Lösung. Auf diese Weise wird jegliches erwünschte Mono-Salz mit der passenden Base erhalten«

Da die erfindungsgemässen Ester im allgemeinen nicht kristallisieren, können sie durch das UMR-Spektrum, den Siedepunkt oder die Beweglichkeit auf Papierstreifen identifiziert werden» So zeigt Bis»-Acetoxymethyl-(-)-(cie~1,2-epoxypropyl)-phosphonat auf einer Dünnsehiohtplatte aus Silicagel G unter Verwendung eines Ithyläthersystems einen Bf-Wert von 0,45 und Bia-pivaloyloxymethyl-(-)-(cis-1,2-epo3cypropyl)-phosphonat einen Rf-Wert von 0,6 in Äthert Petroläther. Diese Verbindxmgen zeigen eine erhebliche antibakterielle Aktivität von der Art, wie sie zuvor für die freien Säuren und Salze beschrieben ist.

Die erfindungsgemässen Diester sind ferner nützlich als Zwischenprodukte für die Herstellung der Monoaraid-Derivate von (-)-(cis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure und deren Salzen_y welche wertvolle Antibiotika darstellen, die gegen verschiedene gram-positive v.nä gröm-negative Mikroorganismen aktiv sind. Demnach kann man die Diester durch Behandeln mit Alkali hydrolysieren, um den Monoester zu erhalten» welcher bei der Umsetzung mit Thionylchlorid zum Monoester-chlorid umgewandelt wird und das letztere Produkt bildet bei der

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8AD ORIGINAL

>· 11| If! Il F Il <| HI

12 503 *7

Umsetzung mit einem Amin das Monoester-Monoamid, welohee "bsi der Hydrolyse mit einem Alkali, wie tfatriumhydroacicl ein Salz des Monoamids fcildet.

Weitere Ausführungsformen liegen im Rahmen der Erfindung·

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ßAD

12 503 SO

Nachfolgend wenden einige Kennssahlen von Verbindungen nach der Erfindung angeführt:

Verbindung Physikalische Kennsahlen

(~)-(cie-l,2-Epoxypropyl)-ph08-	F.	170o	0C (Zera.)
phonsäure	Γα	Λθ	5 χψ * ~l6° (c 3*» !
(-)-(cis-l,2-Epoxypropyl)-pho8-	Sdp	. 32	- 33 0CZO,5 wn
phonsäuredichlorld	n28 nD	■ 1	,5055
bis-Acetoxymethylen-(-)»(cis-li2-	Rf	3 0	.«5
epoxypropy1)-phosphonat

bie-Pivaloyloxymethyl-(-)-(cia-l,2- Rf * 0,6 (Äther - Potroläther) epoxypropy1)-phoephonat

Dial3.yl-(-)-(cis-l,2-epoxypro- Sdp. 105 - 115 ⁰CZO,5 mm pyl)-phosphonat n^" - 1,^595

Dimethyl-(-)-(cis-l,2-epoxypro- Sdp. 70 - 72 ⁰CZO,5 ran pyD-phosphonat Z"e 7f_OK _„ ■ ♦Λ-ΐ⁰

•poxyprowrl)-phoephonat (9.Ί MeOH-H₂O)

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BAD

Claims (1)

1. 503 °1 S8. Oktober 1968

   Patentane prtiohe

   1· Ester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure,

   2. Ester von (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit der Strukturformel

   HH_x*⁰ H₃O - C 0 - P—OR ,

   worin bedeuten:

   R niedermol.-Alkyl, substituiertes niedermol,-Alkyl ,· niedermol.-Alkenyl, niedermol.-Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes Aralkyl,

   R₁ Wasserstoff und R

   oder R und R₁ sind durch eine Hydrooarbylenbrücke verbunden

   sowie, wenn R₁ Wasserstoff ist, Salze davon·

   3. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Acyloxymethyl, Acylaminomethyl, niedennol.-Alkenyl, di-niedermol.-Alkylaaino-niedermol.-alkyl, substituiertes Phenyl-oder Arylmethyl bedeutet.

   4. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass R Di-niedermol.-alkylaminoäthyl bedeutet.

   5. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass , de Bis-diäthylainino&thyl-i-Mcis-i ,2-epoxypropyl)-phoaphonet ist.

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   BAD ORtGINM.

   503 °*

   6. Verbindung* nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet _f dass R niedermol.-Alkanoyloxy-niedermol;-alkyl oder

   . -alkyl bedeutet.

   7. Verbindung naeh Anspruch 2_t dadurch gekennzeichnet, dass sie Bi8-aeetoxymethyl»(~)-(cis~1»2-epoxypropyl)~

   • phosphonat ist.

   8, Verbindung nach. Anspruch 2, dadurch gekennselehnet, dass R Benzyl oder Pyridylmethyl bedeutet.

   P 9«· Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dasö R nj.eder*iaol_e-Alka'üoylarflino~riieäeiⁱmol,,-.alkyl "be·- de utot,.

   IQ* Verfahren äsur Kots teilung Glees Eaters von (-)~(cis-1 ^-Spo-xypi-opylO-phoöplioYiüäure, dadurch gekennzeichnet _s dass man ein Schwerinstallsala von {-}«-(cis-1_t2~ EpoxypropylJ-phosphonsäuro mit einer Verbindung der Formel

   R-X

   umsetzt, wobei R einen Hydrocarbyl- oder einen substi tuierten Hydrocarbylrest und X flalogen bedeutet,

   11. Verfahrfe'ii nacii A-nspruch. 10, dadurch gekennzeichnet, daso das Scbv/e-Tictallsals das Di-tiilber-salz ist,

   12. Verfahren'/, nach Anspruch Vi, dadurch gekf3nnaeiohnet, dass R Acylozynethyl, i'.öylaminoiaetliyl, aiedenaol,-Alkenyl, ΰi-niedsrmol„ -alkylaiaino-niedenaol.-alkyl, substituiertes Phenyl oder Ax-y!methyl bedeutet und

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   BAD ORIGINAL

   503 OO

   X Chlor oder Brom darstellt.

   13· Terfehren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass R Acetoxymethyl und X Chlor oder Brom bedeuten.

   14- VörfeJiren aur Herstellung eines nledermol.-Alkyl oder -aralkylesters von (-J-fcis-i^-EpoxypropylJ-phosphons^ure, dadurch gekennzeichnet, dass man (-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)-phosphonsäure mit Diazo-Tiiedermolralkan oder liaääoaralkan umsetzt.

   15* Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennsjelohnet, dass man durch Ifesetsung von {-)-(cis-1i2-Epoxypropyl)~ phoaphonöäure und Diazomethan Dimethyl~(-)~(cis-1_t2-epoxypropyl)-phosphonat erhält.

   16. Verfahren ssur Herstellung eines Esters von (-)-(cis-1,2-Bpoxypropyl)~phosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass man (~)--(cis-1,2-Bpoxypropyl)'-phoaphonBäure-. diChlorid mit einem Alkohol der Pormel

   H-OH

   umsetzt» wobei R niederaol,-Alkyl, substituiertes fiedermol«-Alkyly κiederaol.-Ilkenyl, niedermol,- (

   -lkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiertes ArElkyl bedeutet»

   1?„ Tei'fahren zur Herstellung eines Mbnoesters von (~)-(cis«1,2~Epoxypropyl)-phoepbimsäure» aaduroh gekenn« zeichnet» dasa man einen Biester dieser Saure ait einer Base untor milden hydrolytieolien Bedingungen behandelt*

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   QAD OfIIGIhML

   503 "

   *8» Verfahren but Herstellung einea Mischesters (-)-(cis~1,2-Epo3:yprop3rl)-phoflpli.onsäure, dadurch gekennzeichnet , dass man ein Monoester-monosilbersala mit einem Hydrocarbylh&logenid umsetzt, dessen Kohlenwasserstoff rest von dem des BsterrestB verschieden ist·

   19· Verfahren sur Herstellung eines Esters vüyi {~-)-(cis~ 1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure, dadurch gekennzeichnet, dass ffian ein {-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonohalogenidat mit einem Alkohol tuasetat.

   20. Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet> dass sie DiT3enzyl-C-)-{cis-1,2-epo3:ypropyl)-phosphottö.t ist.

   ο Verbindung nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet_? dass ate tert_e-Butyl-i-)-{eis-1»2-epoxypropyl)~phosphonat ist»

   22, Verbindung nach Anspruch 2, dadurch, dass H iqiedermol*»Alkyl und H^ ein Alkalimetall ist.-

   r 23u Verbindung nach Anspruch 2, dadurch geiDSnaaelehnet* dass E und R,. miteinander durch eine den Hydrocarbylenrest verbunden sind

   dass E und R,. miteinander durch einen Brücken Mld«m«

   24« Derivat von (-)-{eis-1_i2-Epoxypropyl)-pliosphonsäure äer allgemeinen Formel

   - OH CH - Ρ!

   - 33 -

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   •1 ■' »HI PfI¹¹¹Il¹Il llllllilllllilllllllf\|||| ι , ,

   111111!11IfIIIIII¹¹¹¹I¹¹I¹¹PII¹¹¹IIIIIII¹II

   worin Y -OE oder Halogen darstellt und Y Halogen darstellt und wobei H niedonaol,-Alkyl, substituiertes nie« dei^mol.-Alkyl, niedermol.-Alkenyl, niederraol.-Alkinyl, Aryl, substituiertes Aryl, Aralkyl oder substituiert es Aralkyl bedeutet.

   25« Verfahren zur Herstellung von (-)-(cis-i,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure-dihalogenid, dadurch gekennzeichnet, dana man (~)-(cis-1,2-Epozypropyl)-phosphonsäure mit einem Haiogenierungamittel umsetzt.

   26. Verfahren nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, "

   dass man (-)-(cis-1,2-Epoxypropyl)-phosphonsäure mit einem Thionylhalogenid umsetzt.

   '?!, Verfahren nach Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet! dass das Thdonyltalogenid Thionylchlorid ist,

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