DE1795746A1

DE1795746A1 - Neue heterocyclische verbindungen

Info

Publication number: DE1795746A1
Application number: DE19651795746
Authority: DE
Inventors: Hans Dr Ott
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1964-08-07
Filing date: 1965-08-20
Publication date: 1974-06-06

Description

Neue heterocyclische Verbindungen Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allg. Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder die Methylyruppe, R5 Wasserstoff oder eine Al\;lgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder die Triflu@rmethylgruppe bedeuten, sowie optisch aktive und/oder cis-bzw. transisomere Verbindungen der allgemeinen Formel I, Erfindungsgemäss kann man zu Verbindungen der allg. Formel 1 und ihren optisch aktiven und/oder cis- bzw. transisomeren Formen gelangen, indem man Verbindungen der allg. Formel It, worin R1-R4 und X obige Bedeutung besitzen und Y für die Nitrogruppe oder eine Gruppe der allg. Formel-NH-R5 steht;, worin R5 obige Bedeutung besitzt, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre optisch aktiven und/oder cis- bzw. transisomeren Formen aufspaltet.
Die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, wird vorzugsweise mit Hilfe von Natriumborhydrid in siedendem Aethanol während 1 bis 3 Stunden oder aber auch z.D. durch katalytisch@ Hydrierung in Essigsäure in. Gegenwart eines Platin oder Nickel-Kat;alysators durchgeführt. Ferner können Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, z.B. mit Zink, Zinn oder Eisen in Salzsäure, reduziert werden.
Die Reduktion von Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für die Nitrogruppe steht, wird vorteilhafterweise mit Hilfe von Natriumborhydrid zusammen mit; einem Palladiumkohle-Kat;alysator durchgeführt.
Die erfindungsgemäss erhaltenen Verbindung der allg. Formel X werden nach Entfernung des Reduktionsmittels bzw. Katalysator@@ aus dem entsprechenden Reaktionsgemisch auf an sich bekannte Weise isoliert und gereinigt. Die Verbindungen der allg. Formel I besitzen, wenn R3 = R4 = H oder R3 = R4 = CH3, zumindest ein, und wenn R3 und R4 nicht identisch, sogar.zwei asymmetrische Kohlenstoffatome. Die nach einem der erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Racemate bzw. Gemische diastereoisomerer Verbindungen können in ihre optisch aktiven Einzelkomponenten und/oder in ihre cis- bzw. transisomeren Formen aurgespaltet werden.
Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Verbindungen der allg.
Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, können nach dem im folgenden beschriebenen Verfahren erhalten werden: Man kondensiert ein Amin der allg. Formel IV, worin R1 ~ R4 4 obige Bedeutung besitzen, entweder mit einem o-Amino-benzoesäureester der allg. Formel IXa, worin R für eine Alkylgruppe mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen steht und X und R5 obige Bedeutung besitzen(z.B. durch Erhitzen eines äquimolaren Gemisches aur 150 - 2000 C, vorzugsweise im Vakuum, oder durch sieden in einem inerten organischen Lösungsmittel wie Dioxan, Toluol oder Xylol am Rückfluss), oder mit einem Isatosäure-anhydrid der allg. Formel IXb, worin X und R5 obige Bedeutung besitzen (die Reaktion verläuft bereits bei Zimmertemperatur in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie z,B, Tetrahydrofuran, Dioxan, Dimethylformamid oder Dimethylsulfoxid, unter Kohlendioxid-Entwicklung ; die Reaktion kann durch viertelstündiges Erhitzen im Wasserbad komplettiert werden).
Die so erhaltenen o-Amino-benzoesäureamide der allg. Form el X, worin R1 - R5 und X obige Bedeutung besitzen, werden z.B. durch Kochen in Xylol in Gegenwart von Phosphor-pentoxid oder in Phosphoroxychlorid einem Ringschluss nach Bischler-Napieralski zu Verbindungen der allg. Formel II unterworfen, wobei die aromatische aminogruppe vorher zweckmässigerweise durch Einführung einer Tosyl-, Benzolsulfonyl-, Messyl- oder ähnlichen Schutzgruppe geschützt werden soll. diese Schutzgruppen können auf an sich bekannte Weise durch Reaktion nach Schotten-Baumann eingerührt und nach erfolgtem Ringschluss wieder abgespalten werden, zweckmässigerweise durch Hydrolyse, z.B. durch 2-15-stündiges Stehen in konz. Schwefelsäure bei Zimertemperatur.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allg.
Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel steht, besteht darin, dass man Verbindungen der allg. Formel XIII, worin R1-Rg obige Bedeutung besitzen, mit Verbindungen der allg. Formel XIV, worin X obige Bedeutung besitzt und Hal für Chlor oder Brom steht, während 2 bis 6 Stunden am RückRlusskühler, vorzugsweise in Gegenwart von Zinnchlorid oder Titantetrachlorid, miteinander umsetzt, wobei ein Ueberschuss an Verbindungen der allg. Formel XIII von Vorteil ist und so zu Verbindungen der allg. Formel XV, worin R1 - R4, X und Hal obige Bedeutung besitzen gelangt, die anschliessend mit Verbindungen der allg. Formel XVI, worin R5 obige Bedeutung besitzt, während 2 bis 12 Stunden bei 50 - 60° C in Gegenwart von Kupferpulver und Xupferchlorid umgesetzt werden.
Die Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für die Nitrogruppe steht, können nach dem-folgenden Verfahren hergestellt werden: Die durch. Kondensation eines Amins der allg. Formel IV mit einem o-Nitro-benzoychlorid der allg. Formel V, worin X obige Bedeutung besitzt, in einem alkalischen Reaktionsmedium, z.B. in einer Lösung von Natriumhydroxid in lJasser/Tetrahydrofuran oder einer Lösung von Natriumhydroxid in Wasser/Dioxan hergestellten Verbindungen der allg. Formel VI, worin Rl - R4 und X obige Bedeutung besitzen, werden, wie oben beschrieben, einem Ringschluss nach Bischler-Napieralski unterworfen.
Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der allg.
Formel I sind bei Zimmertemperatur kristallisierte oder amorphe Substanzen, die als Zwischenverbindungen zur Herstellung therapeutisch verwendbarer Verbindungen der Formel worin R1 - R5 und X obige Bedeutung besitzen, verwendet werden können.
Bei den erfindungsgemässen Reduktionen werden Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für die Nitrogruppe steht, in die entsprechenden Amino-Verbindungen der allg. Formel I vnd die Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für die -NH-R5 Gruppe steht, in Verbindungen der allg. Formel 1 worin der Substituent -NH-R5 (im Vergleich zu den Verbindungen der allg. Formel II) unverändert geblieben ist, übergerührt.
In den nachfolgenden Beispielen, welche die Ausführung des Verfahrens erläutern, die Erfindung aber in keiner Weise einschränken sollen, erfolgen alle Temepraturangaben in Celsiusgraden und sind korrigiert.
Beispiel 1: 1-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro isochinolin a) N-(ß-Phenäthyl)-2-nitro-5-chlor-benzamid Eine Lösung von 6 g 2-Nitro-5-chlor-benzoylchlorid in 6 ccm Dioxan wird troprenweise unter starker Rührung innerhalb von 30 Minuten einem Gemisch von 3 g ß-Phenäthylamin und 1 g Natriumhydroxid in 15 ccm Wasser und 5 ccm Dioxan bei 35-40° C zugefügt. Anschliessend wird noch während 30 Minuten gerührt.
Durch Zugabe von mehr Wasser kristallisiert die im Titel genannte Verbindung aus, die aus Aethylacetat/Diäthyläther umkristallisiert wird. Das so erhaltene N-(-Phenäthyl)-2-nitro-5-chlor-benzamid kristallisiert in weissen Prismen vom Smp.
102-104° C. b) 1-(2-Nitro-5-chlor-phenyl)-3, 4-dShydroisochinolin Zur heissen Lösung von 1 g N-(ß-Phenäthyl)-2-nitro-5-chlorbenzamid in 5 ccm Xylol werden 2 g Phosphorpentoxid zugefügt und das entstandene Gemisch während 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft und der klebrige Rückstand mit Eiswasser zersetzt. Die erhaltene wässrige Schicht wird mit Diäthyläther extrahiert, wobei das nicht umgesetzte Ausgangsmaterial wiedergewonnen wird. Anschliessend wird die wässrige Schicht mit Hilfe von konz. Natronlauge alkalisch gemacht. Das dabei ausgefallene kristalline Produkt wird abfiltriert und aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(2-Nitro-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin kristallisiert in gelben Prismen vom Smp. 124-125° C. c) 1-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydrow h8% 6n 10 g 1-(2-Nitro-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin werden in 40 ccm Methanol und 20 ccm Dioxan gelöst und zu der so erhaltenen Lösung 0,5 g Palladium-Kohle-Katalysator (10 % Palladium) in 50 ccm Methanol und 15 ccm Wasser zugefügt.
Diese Mischung wird während 45 Minuten bei 50-60° C mit einer Lösung von 7 g Natriumborhydrid in 50 ccm Methanol versetzt.
Anschliessend wird der Ueberschuss von Natriumborhydrid durch Zugabe von Essigsäure zersetzt und der Katalysator abfiltriert.
Durch Zugabe von 2N wässriger Natriumhydroxidlösung wird das Gemisch alkalisch gemacht und anschliessend mit Wasser verdünnt, wobei das 1-(2-Amino-5-chior-phenyl)-1, 2, 3, 4-etrahydroisochinolin auskristallisiert. Nach Umkristallisation aus Methanol/Wasser schmilzt die Verbindung bei 135-1360 0.
Beispiel 2: 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahyoro-isochinolin a) N-(ß-Phenäthyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid Ein Gemisch, bestehend aus 2 g 5-Chlor-N-methyl-isatosäureanhydrid und 3 g ß-Phenäthylamin in 10 ccm Dioxan, wird während 15 Minuten am Wasserbad erwärmt, wobei starke Kohlendioxid-Entwicklung stattrindet. Durch Zugabe von Wasser zur erhaltenen Lösung wird das N-(ß-Phenäthyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid vom Smp. 129-131° C ausgefällt. b) N-(ß-Phenäthyl)-2-methyltosylamino-5-chlor-benzamid Zu einer Lösung von 1 g N-(ß-Phenäthyl)- 2-methylamino-5-chlor-benzamid in 5 ccm Pyridin wird 1 g p-Toluolsulfonsäurechlorid hinzugefügt und das erhaltene Gemisch während 1 1/2 Stunden auf 600 C erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft, 3 ccm Aceton und 1 ccm Wasser hinzugefügt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 30 Minuten geschüttelt. Nach Abdampfen des Acetons wird Aethylacetat zugefügt und die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure dann mit Wasser sowie Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Danach wird die organische Schicht über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend zur Trockne eingedampft, wobei das N-(ß-Phenäthyl)-2-methyltosylamino-5-chlor-benzamid als öliger Rückstand zurückbleibt. c) 1-(2-Methyltosylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid Das oben erhaltene rohe Tosylat wird in 10 ccm xylol gelöst und zur erhaltenen Lösung 4 g Phosphorpentoxid zugefügt. Das erhaltene Reaktionsgemisch wird während 15 Stunden am RückRlusskühler erhitzt, danach das Xylol im Vakuum verdampft und der klebrige Rückstand durch Zugabe von Eis zersetzt. Das wässrige Gemisch wird mit konz. wässriger Natronlauge alkalisch gemacht und anschliessend mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen und-Entfernen des organischen Lösungsmittels wird der ölige Rückstand in Diäthyläther gelöst und daraus durch Einleiten von trockenem Chlorwasserstorfgas das 1-(2-Methyltosylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 240-2420 C ausgefällt. d) 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin Zu 1 g 1-(2-Methyltosylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid werden nach und nach 4 g konz. Schw§-felsäure unter Kühlung zugefügt und die dabei erhaltene Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Danach wird die Lösung auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht -und die nun alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Nach dem Trocknen wird das organische Lösungsmittel verdampft und dabei das 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin als öliger Rückstand erhalten. e) 1-(2-Methylamino-5-chlor-shenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahEdroisochinolin Eine Lösung aus 1 g rohem 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin in 8 ccm Essigsäure wird nach Zugabe von 0,05 g Platinkatalysator in einer Wasserstoffatmospäre bei Zimmertemperatur und atmosp. Druck hydriert. Danach wird der Katalysator abfiltriert, das Filtrat im Vakuum verdampft, der Rückstand in Methylenchlorid gelöst und diese Lösung mit verdünnter, wässriger Natronlauge geschüttelt. Nach dem Trocknen und, Eindampfen der organischen Schicht wird Pentan zugefügt, wobei das 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in weissen Prismen auskristallisiert. Smp. 141-143° C.
Beispiel 3: Spaltung des racemischen 1- (2-Methylamino-5-chlorphenyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in seine optischen Antipoden Zu einer Lösung von 8,25 g d-Weinsäure in 100 ccm Aethanol wird eine Lösung von 15 g (~)-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetraydro-ischinolin in 200 ccm Aethanol und 100 ccm Methylenchlorid zugefügt. Bei Konzentrieren dieses Gemisches fällt nur das Tartrat der (+)-Base' aus. Der Niederschlag wird abfiltriert und die Base aus ihrem Salz durch Verteilung des Salzes zwischen Methylenchlorid und verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung freigesetzt. Die organische Phase wird getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum entfernt. Durch Umkristallisieren der zurückbleibenden rohen Base aus Aethanol erhält man das (+)-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinjolin [α]54620 = +27,3° (c = 2 in Aethanol).
Das Filtrat des Tartrats der (+)-Base wird im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand zwischen Methylenchlorid und verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Anschliessend wird die organische Phase getrocknet und das Lösung mittel im Vakuum entfernt. Der Rückstand, der im wesentlichen aus der (-)-Base besteht, wird in der gleichen Art, wie oben beschrieben, durch'Zugabe der l-Weinsäure in das 1-Tartrat übergeführt. Die in der gleichen Art wie die (-Base aus ihrem Tartrat freigesetzte (-)-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin-Base hat ein [α]54620 = -27,8° ( c = 2 in Aethanol).
Beispiel 4: 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin a) N-(Homoveratryl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid Ein Gemisch, bestehend aus 1 g 5-Chlor-N-methyl-isatosäureanhydrid und 1 g Homoveratrylamin in 4 ccm Dioxan, wird während 15 Minuten am Wasserbad erwärmt, wobei starke Kohlendioxid-Entwicklung stavtrindet. Zur erhaltenen Lösung wird Wasser hinzugefügt, wobei das N-(Homoveratryl) -2-methylamino-5-chlorbenzamid vom Smp. 96-98° C ausfällt. b) N-(Homoveratryl)-2-methyltosylamino-5-chlor-benzamid Zur Lösung von 4 g N-(Homoveratryl)-#-methylamino-5-chlorbenzamid in 12 ccm Pyridin werden 3 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugefügt und das erhaltene Gemisch während 1,5 Stunden bei 600 C erhitzt. Anschliessend werden 12 ccm Aceton, 4 ccm Wasser zu der so behandelten Mischung zugefügt und das Ganze während 30 Minuten geschüttelt. Nach Einengen auf ein kleines Volumen wird Aethylacetat zugefügt und die organische Phase mit verdünnter Salzsäure und Natriumhydroxidlösung extrahiert Anschliessend wird die organische Phase getrocknet und das Lösungsmittel entfernt. Als amorphen Rückstand erhält man das Tosylat des N-(Homoveratryl)-2-methylamino-5-chlor-benzamids. c) l-(2-Methyltosylamino-5-chlor-phenyl) -6,7-dimethoxy= 3> 4-dihydro-isochinolin Das nach Beispiel 4 b) erhaltene rohe Tosylat wird in 5 ccm heissem Xylol gelöst und zum erhaltenen Reaktionsgemisch 6 g Phosphorpentoxid zugefügt. Diese Mischung wird während 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Dann'wird das Xylol im Vakuum entfernt und der klebrige Rückstand durch Zugabe von Eis zersetzt. Das entstandene wässrige Gemisch wird mit konzentrierter wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird anschliessend mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Phase wird in der gleichen Art, wie oben beschrieben, alkalisch gemacht und mit Methylenchlorid extrahiert. Nach Verdampren des organischen Lösungsmittels erhält man das l-(2-Methyltosylamino 5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin als amorphen Rückstand. d) 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin Eine Lösung von Ig des nach Beispiel 4 c) erhaltenen Rohproduktes in 2,5 g konz. Schwefelsäure wird bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Anschliessend werden der Lösung Eiswasser und Natriumhydroxid zugefügt und der dabei ausgefallene schmierige Niederschlag mit Methylenchlorid extrahiert.
Das LösungsmitteS vlrd anschliessend verdampft und der Rückstand aus Aethanol umkristallisiert. Das so erhaltene l-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6, 7-dimethoxy-3, 4-dihydro-isochtnolin schmilzt bei 110-112° C. e) 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Eine Lösung von 1 g 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy 3, 4-dthydro-isochinolin in 8 com Essigsäure wird bei Raumtemperatur in einer Wasserstoffatmosphäre und in Gegenwart von 0,05 g Platin-Katalysator bei Atmosphärendruck geschüttelt. Anschliessend wird der Katalysator abfiltriert und das Filtrat im Vakuum verdampft. Der Rückstand wird zwischen Methylenchlorid und verdünnter, wässriger Natriumhydroxidlösung verteilt. Die organische Lösung wird getrocknet und anschliessend vom tösungsmi,ttel befreit. Der ölige Rückstand wird aus Aethylacetat/Diäthyläther umkristallisiert. Das so erhaltene 1-(2-Methylamino-5-chlor-i phenyl)-6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-ischinolin schmilzt bei 145-147° C.
Beispiel 5: 1-(2-Methylamino-5-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4 tetrahydro-isochinolin a) 1-(2-Chlor-5-trifluormethyl-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolinhydrochlorid Ein Gemisch, bestehend aus 8 ccm Zinnchlorid, 10 g Phenäthylchlorid und 13 g 2-Chlor-5-trifluormethyl-benzonitril, wird während 5 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Unter starker Kühlung (Trockeneis/Aceton) wird dem gekühlten Gemisch eine 25 ziege Natriumhydroxidlösung bis zur alkalischen Reaktion der Lösung zugesetzt. Anschliessend wird die trübe Lösung dreimal mit Aethylacetat extrahiert, die organische Phase filtriert; diese mit Wasser und anschliessend mit einer gesättigten Kochsalzlösung gewaschen, dann über Natriumsulfat getrocknet und das organische Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Den Rückstand löst man in Methylenchlorid und sättigt die Lösung mit trockenem -Chlorwasserstoffgas. Nach Zugabe von Diäthyläther und Abkühlung auf OO fällt die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 212-214° C aus. Die Verbindung kann durch Sublimation bei 1000 C und 0,.5 mm Druck gereinigt werden. b) 1-(2-Methylamino-5-trifluormethyl-phenyl)-3,4-dihydroisochinolin Ein Gemisch, bestehend aus 35 g l-(2-Chlor-5-trifuormethylphenyl)-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid, 1,7 g Kupferchlorid, 1,7 g Kupferpulver in 500 ccm flüssigem Methylamin, wird in einem Autoklaven auf 55-60° C erhitzt und während 12 Stunden bei dieser Temperatur gehalten. Das erhaltene Umsetzungsprodukt wird anschliessend abgekühlt und das Methylamin bei Raumtemperatur verdampft. Der Rückstand wird in 500 ccm Methylenchlorid gelöst, filtriert und das Filtrat zweimal mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Natriumsulfat und Verdampfen des organischen Lösungsmittels erhält man die im Titel genannte Verbindung als schwach gelbes Oel. c) 1-(2-Methylamino-5-trifluormethyl-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin Ein Gemisch, bestehend aus 30 g l-(2-Methylamino-5-trifluormethyl-phenyl) -3,4-dihydro-isochinolin und 8 g Natriumborhydrid, wird in 400 com 95 einem Aethanol während ? Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Die erhaltene Lösung wird abgekühlt und, mit 2N Salzsäure zur Zersetzung des Ueberschusses von Natriumborhydrid behandelt. Anschliessend wir mit 2N wässriger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt und die Lösung durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum auf 100 ccm eingeengt. Diese wird. dreimal mit Aethylacetat extrahiert. Die organische Phase wird anschliessend zweimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, danach über Natrtumsulrat getrocknet. Durch Verdampfen des Lösungsmittels im Vakuum und Umkristallisieren aus Aethanol erhält man die im Titel genannte Verbindung vom Smp. 125-129° C.
Beispiel 6: l-(2-Methylamino-9-chlor-henyl) -4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydr-isochinolin a) N-(2-Methyl-2-phenyl-propyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid Ein Gemisch, bestehend aus 2 g 5-Chlor-N-methyl-isatosäureanhydrid und 1,5 g 2-Mathyl-2-phenyl-propylamin in 10 ccm Dioxan, wird während 15 Minuten am Wasserbad erhitzt, wobei starke Kohlendioxid-Entwicklung stattfindet. Zu der erhaltenen Lösung wird Wasser zugefügt, wobei das N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid vom Smp. 126-127° C ausfällt. b) N-(2-M1ethyl-2-phenyl-propyl)-2-methyl-tosylamino-5-chlor-benzamid Zu einer Lösung von o, 85 g N-(2-Methyl-2-phenyl-propyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid in 2,5 ccm Pyridin wird 1 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugefügt und das so erhaltene Gemisch während 1 1/2 Stunden auf 600 C erwärmt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft, 3 ccm Aceton und 1 ccm Wasser zugesetzt und das so erhaltene Gemisch während 30 Minuten geschüttelt. Nach Verdampfen des Acetons wird Aethylacetat zugefügt und die organische Schicht mit verdünnter Salzsäure und wässriger Natriumbicarbonatlösung extrahiert. Die organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel anschliessend durch Verdampfen entfernt. Man erhält einen öligen Rückstand, der durch Stehen' in 5 com Diäthylåther auskristallisiert. Das dabei erhaltene N-(2-Methyl-2-phenyl-propyl)-2-methyl-tosylamino-5 chlor-benzamid schmilzt bei 127-130° C. c) l-(2-Methyl-tosylamino-5-chlor-phenyl)-4, 4-dimethyl 3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid 10 g des nach Beispiel 6 b) erhaltenen N-(2-Methyl-2-phenylpropyl)-2-methyl-tosylamino-5-chlor-benzamid werden zu 75 ccm Phosphoroxychlorid zugefügt und das erhaltene Gemisch während 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird das Gemisch auf Raum, temperatur (200 C) abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 300 ccm Methylenchlorid gelöst. Diese Lösung wird zuerst mit einer eiskalten 1N wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 Waschungen mit annähernd 120 com Natriumhydroxidlösung), dann mit Wasser und schliesslich mit gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene organische Phase wird über Natriumsulfat getrocknet und vom Lösungsmittel im Vakuum befreit. Der Rückstand wird in 60 ccm Aceton gelöst und die so erhaltene Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Anschliessend wird im Vakuum auf die Hälfte eingedampft, 30 ccm Diäthyläther zugefügt, wobei das 1-(2-Methyl-tosylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin-hydrochlorid vom Smp. 260° C (Zers.) ausfällt. d) 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin Zu 6,8 g 1-(2-Metyl-tosylamino-5-chlor-phenyl) -4, 4-dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid werden langsam 15 ccm konz. Schwefelsäure unter Kühlen zugesetzt und die erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. An-X schliessend wird diese Lösung auf Eis gegossen, mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und die alkalische Lösung mit Methylenchlorid extrahiert. Die Lösung wird getrocknet und vom organischen Lösungsmittel befreit. Das erhaltene 1-(2 Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin schmilzt bei 125-138° C. e) 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 16 g 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydroisochinolin werden in 200 ccm 95 eisigem Aethanol suspendiert, zu der Suspension 3,5 g Natriumborhydrld zugefügt und das erhaltene Gemisch während 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt.
Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Danach wird mit 2N wässriger Natronlauge auf pH 9 gestellt, auf 1/3 des Volumens im Vakuum eingedampft und die so konzentrierte Lösung zweimal mit je 150 ccm Methyl. acetat extrahiert. Die org2nischen Phasen werden anschliessend mit Wasser und gesättigter wässriger Natriumchloridlösung ge waschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Lösungmittel befreit. Der ölige Rückstand kristallisiert aus Diäthyläther/Pentan. Das so erhaltene 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetraydro-isochinolin schmilzt bei 110-112° C.
Beispiel 7: Cis- und Trans-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-l, 2, ? 4-etrahydro-isochinolin a) N-(2-Phenylpropyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid Ein Gemisch, bestehend aus 2 g 5-Chlor-N-methyl-isatosureanhydrid und 1,6 g 2-Phenylpropylamin in 10 ccm Dioxan, wird während 15 Minuten am Wasserbad erwärmt, wobei starke Kohlendioxid-Entwicklung stattfindet. Zur erhaltenen Lösung wird Wasser zugefügt, wobei das N-(2-Phenylpropyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid vom Smp. 100-103° C ausfällt. b) N-(2-Phenylpropyl) -2-methyl-tosylamino-5-chlor-benzamid Zu einer Lösung von 0,8 g N-(2-Phenylpropyl)-2-methylamino-5-chlor-benzamid in 2,5 ccm Pyridin wird 1 g p-Toluolsulfonsäurechlorid zugefügt und die so erhaltene Mischung während 1 1/2 Stunden auf 600 C erhitzt. Anschliessend wird im Vakuum eingedampft, 5 com Aceton und 1 ccm Wasser zugefügt und das so erhaltene Reaktionsgemisch während 30 Minuten geschüttelt. Nach Verdampfen des Acetons wird Aethylacetat zugefügt und die organ sche Schicht mit verdünnter Salzsäure und einer wässrigen Natriumbicarbonatlösung ausgeschüttelt. Die organische Phase wird anschliessend über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Man erhält das N-(2-Phenylpropyl)-2-methyl-tosylamino-5-chlor-benzamid vom Smp. 89-91° C (Zers.) c) 1-(2-Methyl-tosylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid Zu 43 ccm Phosphoroxychlorid werden 10 g des nach Beispiel 7 b) erhaltenen N-(2-Phenylpropyl) ~2-methylamino-5-chlor-benzamids zugefügt und das erhaltene Gemisch während 15 Stunden am Rückflusskühler erhitzt. Anschliessend wird auf Raumtemperatur abgekühlt und im Vakuum eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 300 ccm Methylenchlorid gelöst Die so hergestellte organische Lösung wird zuerst mit einer eiskalten IN wässrigen Natriumhydroxidlösung (2 Waschungen mit annähernd 120 ccm Natriumhydroxidlösung), dann mit Wasser und schliesslich mit einer gesättigten wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen. Die so gewaschene Lösung wird über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend das Lösungsmittel im Vakuum verdamprt. Der Rückstand wird in 60 ccm Aceton gelöst und die Lösung mit trockenem Chlorwasserstoffgas gesättigt. Anschliessend wird das Volumen der Lösung durch Eindampfen auf die Hälfte vermindert und 30 ccm Diä'thyläther zugefügt. Dabei fällt das 1-(2-N, ethyl-tosylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3,4-dihydro-isochinolin-hydrochlorid vom Smp. 2540 C aus.
| l-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3, 4-dihydr2= isochinolin Zu 46 g des nach Beispiel 7 c) erhaltenen 1-(2-Methyl-tosylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3, 4-dihyåro-isochinolin-hydrochlorid werden langsam 100 ccm konz. Schwefelsäure unter Kühlung zugefügt und die so erhaltene Lösung bei Raumtemperatur über Nacht stehen gelassen. Diese Lösung wird anschliessend auf Eis gegossen und mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht. Die alkalische Lösung wird mit Methylenchlorid extrahiert, die organische Lösung getrocknet und das organische Lösungsmittel verdampft. Als Rückstand erhält man das l-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3,4-dihydro-isochinolin vom Smp. 108-110° C. e) cis- und trans-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin 18,5 g 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl-4-methyl-3,4-dihydroisochinolin werden in 200 ccm 95 % igem Aethanol suspendiert und zu der erhaltenen Suspension 7 g Natriumborhydrid zugefügt. Das erhaltene Gemisch wird anschliessend während 1 Stunde am Rückflusskühler erhitzt. Dann wird auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 2N Salzsäure angesäuert. Nach Zugabe von 2N wässriger Natriumhydroxidlösung, wobei der pH-Wert auf 9 gestellt wird, wird im Vakuum auf 1/3 des Volumens eingedampft und die so konz. Lösung zweimal mit je 150 ccm Aethylacetat extrahiert, Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und anschliessend im Vakuum eingedampft, wobei ein öliger Rückstand, der aus 1-(2-Methylamino-5-chlorpienyl) -4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin besteht, zurückbleibt. Dieser wird aus Diäthyläther/Pentan umkristallisiert, wobei man zuerst 14 g cis-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl 1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 142-1440 C und 2,2 g aus der Mutterlauge des trans-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin vom Smp. 81-840 C (nach Umkristallisation aus Diäthyläther/Pentan) erhält.

Claims

Patentansprüche : 1. Verbindungen der allg. Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1r4 Kohlenstoffatomen und X Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie deren optisch aktiven und/oder cis- bzw. transisomeren Formen.
2. 1- (2-Amino-5-chlorphenYl) -1,2,3, 4-tetrahydro-isochinolin.
3. 1-(2-Methylamino-5-cyhlor-phenyl) -1,2,3 ,4-tetrahydro-isochinolin.
4. (+)-1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
5. (-)-1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
6. 1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl) -6, 7-dimethoxy-l, 2,3, 4-tetra-. hydro-isochinolin.
7. 1-(2-Methylamino-5-trifluormethylphenyl) -1,2,3, 4-tetrahydroisochinolin.
8. 1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
9. cis-1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
10. trans-1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin.
11. 1-(2-Methylamino-5-chlorphenyl)-4-methyl-1,2,3,5-tetrahydroisochinolin.
12. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allg.

Formel I, worin R1 und R2 Wasserstoff oder die Methoxygruppe, R3 und R4 Wasserstoff oder die Methylgruppe, R Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlen-5 stoffatomen und X Chlor oder die Trifluormethylgruppe bedeuten, sowie deren optisch aktiven und/oder cis- bzw. transisomeren Formen, dadurch gekennzeichnet, dass m Verbindungen der allg Formel II, worin R1-R4 und X obige Bedeutung besitzen und Y f.,r die Nitrogruppe oder eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, worin R5 cblge Bedeutung besitzt, reduziert und die so erhaltenen Verbindungen der allg. Formel I gegebenenfalls anschliessend in ihre optisch aktiven und/oder cis- bzw. transisomeren Formen aufspaltet.
13. Verfahren nach Patentanspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin Y für eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, worin R5 Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatmen bedeutet, mit Hilfe von Natriumborhydrid reduziert.
14 Verfahren nach Patentanspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der allg. Formel II, worin y für eine Gruppe der allg. Formel -NH-R5 steht, worin R serstoff oder eine Alkylgruppe mit 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet, Katalytisch hydriert.
15. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Nitro-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin zu 1-(2-Amino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin reduziert.
16. Verfahren nach Anspruch 12 und 14 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-3,4-dihydro-isochinolin zu 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin reduziert.
17, Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man (~)-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin in (+)-1-(2-Methyloamino-5-chlor-phenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ischinolin und (-)-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-1, 2, 3, 4-tetrahydro~isochinelln auftrennt.
18.Verfahren nach Anspruchl2 und i4 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-6,7-dimethoxy-3,4-dihydro-isochinolin zu l-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl) 6,7-dimethoxy-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin reduziert.
19.Verfahren nach Anspruchl2 und 14 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-trifluormethyl-phenyl)-3,4-di hydro-isochinolin zu 1-(2-Methylamino-5-trifluormethylphenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin redu@iert.
20.Verfahren nach Anspruch 12 und 14 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-3,4-dihydro-isochinolin zu 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4,4-dimethyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin reduziert.
21. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-3,4-dihydro-isochinolin in Cis-1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin und in Trans-l-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin auftrennt.
22. Verfahren nach Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, dass man 1-(2-Methylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin zu 1-(2-Metyhylamino-5-chlor-phenyl)-4-methyl-1,2,3,4-tetrahydro-isochinolin reduziert.