DE1795484B2 - Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C

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Description

R · CO · NH · CH — CH ,CH,
N5 3C — CH2OAc
Es wurde gefunden, daß Cephalosporine und verwandte Verbindungen mit bestimmten Verbindungen von hochnucleophiler Natur wie nachfolgend beschrieben reagieren, indem die Acyloxygruppe des Cephalosporinmoleküls unter Bildung neuer Derivate ersetzt wird Diese Derivate besitzen antibakterielle Aktivität, welche in vielen Fällen derjenigen des Stamm-Cephalosporins überlegen ist
Die erfindungsgemäß herstellbaren Verbindungen besitzen im allgemeinen den bedeutenden Vorteil einer verbesserten Stabilität gegenüber Abbau m vivo, was sich z. B. durch Tierversuche ergibt, im Vergleich mit den entsprechenden Azoxyverbindungen. Da die letzteren eine Aktivität gegenüber penicilhnresistenten Organismen besitzen, ist dies sehr wichtig. Die Verbindungen nach der Erfindung besitzen ebenfalls Bedeutung als Zwischenprodukte zur Umwandlung in andere Cephalosporinderivate.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins C der allgemeinen Formel
/ \
R — NH — CH — CH CH2
O = C N C-CH2OR1
COOH
gegebenenfalls in Form eines Alkalisaizes, worin R1 eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Anilin, N-Methylanilin, p-Nitroanilin, p-Nitro-N-methylanilin, Sulfanilsäure, p-Aminobenzoesäure, a-Naphthylamin oder einem Metallazid in einem polaren Medium bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 8 zwischen 15 und 7OC C umgesetzt wird. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als polares Medium Wasser verwendet wird.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstelang von neuen Derivaten des Cephalosporins C.
Die Konstitution des Cephalosporins C kann durch Mgende Struktur wiedergegeben werden:
55
60
CO2H
vorin R die Gruppe -(CH2J3 · CH(NH2)COOH >edeutet und in derselben Weise wird die Struktur ler neuen nachfolgend aufgeführten Derivate be- :eichnet.
O = C-
CH2Z
COOH
worin R eine Acylgruppe und Z den Rest des Anilins, N-Methylanilins, p-Nitroanilins, p-Nitro-N-methylanilins, der Sulphanilsäure, der p-Aminobenzoesäure oder des a-Naphthylamins oder einen Azidorest bedeuten, und deren Alkalisalzen, ist dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel c
/
R — NH — CH — CH
\
CH2
O = C N C-CH2OR1
(II)
COOH
gegebenenfalls in Form eines Alkalisalzes, worin R1 eine niedere Alkanoylgruppe bedeutet und R die vorctehend angegebene Bedeutung besitzt, mit Anilin, N-Methylanilin, p-Nitroanilin, p-Nitro-N-methylanilin, Sulfanilsäure, p-Aminobenzoesäure, a-Naphthyla.nin oder einem Metallazid in einem polaren Medium bei einem pH-Wert von etwa 5 bis 8 zwischen 15 und 700C umgesetzt wird.
Die Acylgruppe R kann z. B. die folgenden allgemeinen Formeln besitzen:
1. R'(CH2)„CO, worin R' einen Aryl-, Cycloalkyl-, substituierten Aryl- oder substituierten Cycloalkylrest und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet. Als Beispiele dieser Gruppe seien Phenylacetyl, Nitrophenylacetyl und Phenylpropionyl aufgezählt.
2. CnH2n+1CO, worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom unterbrochen sein. Beispiele derartiger Gruppen sind Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyi- und Butylthioacetylreste.
3 CnH2 η-1CO' worin " eine Sanze Zahl zwischen 2 und 7 ist Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gegebenenfalls kann sie durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom unterbrochen sein. /VIs Beispiele derartiger Gruppen seien Acrylyl-, Crotonyl- und Allylthioacetylgruppen aufgeführt.
4 £t'OCR"R'" · CO, worin R' die unter 1 angegebene Bedeutung besitzt und R" und R'", die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe dar.
5. R'SCR"R'" · CO, worin R', R" und R'" die vorherstehend angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Thiogruppen sind S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen.
6. R'(CH2)mS(CH2)„CR"R'" · CO, worin R', R" und R'" die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 und « die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeutet. Beispiele derartiger Gruppen sind S-Benzylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl- und /i-Phenäthylthioacetylgruppen.
7 R'CO. worin R' die vorstehend angegebene Bedeutung besitzt. Als Beispiel derartiger Gruppen seien Benzoyl-, substituierte Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppen aufgefiihrt. Falls die Benzoylgruppe substituiert ist, können die Substituenten Alkyl- oder Alkoxygruppen in den 2- oder 2- und 6-Stellungen sein Eine geeignete 2,6-disubstituierte Benzoylgruppe stellt z. B. die 2,6-Dimethoxybenzoylgruppe dar.
Die Reaktionsteilnehmer werden in einem polaren Medium bei 15 bis 70 C, vorzugsweise 37 bis 50 C, während eines Zeitraums von einigen Stunden oder auch Tagen gehalten, bis das gewünschte Derivat in optimalen Ausbeuten erhalten is.. Die Reaktion verläuft besonders gut, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 37 C während eines Zeitraums zwischen 48 und 72 Stunden durchgeführt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden vorteilhafterweise in einem Verhältnis von etwa 1 Moläquivalent der Verbindung der allgemeinen Formel 11 auf 1- bis lOmolare Äquivalente des nucleophilen Reagens angewandt. Der pH-Wert der Reaktionslösung wird innerhalb der Grenzen 5,0 bis 8 gehalter, wobei der Bereich von 6 bis 7 bevorzugt ist. Erforderlichenfalls sollte der pH-Wert der Lösung auf den gewünschten Wert durch Zugabe eines Puffermittels, z. B. Natriumacetat oder bei Verwendung eines Alkalisalzes des Cephalosporins der allgemeinen Formel II. durch Zugabe von z. B. Essigsäure eingestellt werden.
Da die Reaktion nach einem polaren oder ionischen Mechanismus abzulaufen scheint, ist es notwendig, ein stark polares Medium anzuwenden, damit die Reaktion mit meßbarer Geschwindigkeit abläuft. Las am allgemc :.sten geeignete Lösungsmittel ist Wasser, jedoch kann in den Fällen, in welchen das nucleophile Mittel in Wasser nicht sehr löslich ist, ein Gemisch aus Wasser und einer mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit, z. B. Dimethylformamid, Aceton oder Äthanol angewandt werden; geeignete Verhältnisse Tür derartige Lösungsmittelmischungen sind 50-50 (v/v) oder 30:70 (v/v). Nichtwäßrige polare Lösungsmittel, wie z.B. Aceton, können ebenfalls angewandt werden. .
Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionseemisch, welches z. B. unverändertes Cephalosporin oder andere Substanzen enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren, z.B. Kristallisation, Ionophorese, Papierchromatographie oder Chromatographie auf Ionenaustauschharzen abgetrennt werden. Bevorzugte Cephalosporin-Verbindungen der all-
gemeinen Formel II sind Cephalosporin C und sein Benzylanaloges (R = Phenylacetyl), insbesondere in Form ihrer Alkalisalze, beispielsweise des Natriumsalzes. Wie sich jedoch aus den nachfolgenden Beispielen ergibt, ergaben sich auch bei anderen der-
artigen analogen Verbindungen mit einer vorteilhaften Aktivität
Die als nucleophile Mittel in Form ihrer Metallsalze verwendeten Anionen liegen vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze, z. B. der Natriumsalze vor.
Die vorstehend aufgeführten Verbindungen besiteen antibakterielle Aktivität und einige dieser Verbindungen zeigen eine höhere antibakterielle Aktivität gegenüber bestimmten Organismen als die Stamm-Cephalosporinderivate selbst Verbindungen
von besonderer Bedeutung sind die Azidderivate.
Eine wichtige Verbindungen entsprechend der Erfindung, welche eine sehr gute Aktivität aufweisen, sind:
1. 7-Phenylacetamidocephalosporin-azid
/ \ C6H5 · CH2CO · NH · CH - CH CH2
O = C-N C-CH2-N3
CO,H
2. 7-Benzylthiocetamidocephalosporin-azid
/ \ C6H5 CH2 S CH2NH CH-CH CH2
O = C-N C-CH2-N3
CO2H
Die entsprechend der Erfindung erhaltene Verbindungen können hydrolysiert werden, insbesondere 50 diejenigen, die direkt aus Cephalosporin C erhalten wurden, wobei die entsprechenden 7-Aminocephalosporansäurederivate erhalten werden, die die folgende Formel besitzen:
/ \ H2N-CH-CH CH2
N C-CH2Z
(III)
CO2H
65 worin Z die oben angegebene Bedeutung besitzt. Diese Derivate stellen wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung von Acylderivaten dar, z. B. von Phenylacetylderivaten.
Die entsprechend der Erfindung hergestellten Verbindungen können zur Verabreichung auf irgendeine übliche Weise entsprechend anderen .mtibiotisch wirksamen Substanzen formuliert werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung. Bei den Beispielen wurden die folgenden Tests und Versuchsanordnungen angewandt.
Papierchromatographie
Phosphatgepufferte Papiere
Wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat (7,05 g) in 2,51 Wasser (0,02 m) wurde mit Phosphorsäure auf pH 6 eingestellt; mittelstarke Filterpapiere (30 χ 50 cm) wurden in die vorstehende Lösung eingetaucht und bei 37° C über Nacht getrocknet.
Natriumacetatgepufferte Papiere
Hydratisiertes Natriumacetat (13,6 g) in 1 1 Wasser (0,1 m) wurde mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt; mittelstarke Filterpapiere (30 χ 30 cm) wurden in die vorstehende Lösung eingetaucht und getrocknet.
Die Papierchromatogramme wurden auf den phosphatgepufferten Papieren in (A) Butan-1-ol-Äthanol-Wasser (4:1:5; Volumen) und (B) Propan-1-ol-25 Wasser (7:3; Volumen) laufengelassen. Ebenso wurden die natriumgepufferten Papiere in Essigsäureäthylester - Natriumacetat - System (Essigsäureäthvlester gesättigt mit Natriumacetat-Puffer pH 5,0) laufengelassen.
Elektrophorese
Die Elektrophorese wurde auf starkem Chromatographie-Filter-Papier bei 17 v/cm (während 2,5 bis 4 Stunden, falls nichts anderes angegeben ist) in wäßriger Collidinacetatlösung (0,05 m bezüglich Acetat) pH 7,0 und Pyridinacetatlösung (0,05 m bezüglich Acetat) pH 4,0 laufengelassen.
Die Ergebnisse der Elektrophorese sind ausgedrückt als der von den Derivaten erzielte Abstand in Beziehung zu dem Abstand von Cephalosporin C ode gegebenenfalls Benzylcephalosporin C unter denselben Bedingungen. Ein positiver ( + ) Wert bedeutet Wanderung zur Anode, d.h.,das Molekül ist negativ geladen, während ein negativer (—) Wert eine Wanderung gegenüber der Kathode bedeutet, d. h. positive Ladung.
Die Glieder der Benzylcephalosporinreihe sind als dunkle Flecken zu sehen, wenn das Papier vor eine Quelle für Ultraviolettlicht (A 230 — 300 ηΐμ) gebracht wird (Benzylcephalosporinderivate geben natürlich keine Färbung mit Ninhydrin). Sie ließen sich auch mittels Bioautographen auf Agarplatten, die mit S.aureus C 864 (Oxford H-Stamm), B.subtilis ATCC 6633 oder V.cholerae C 833 (abgeschwächter Laboratoriumsstamm) inoculiert waren, feststellen.
Die Glieder der Cephalosporin-C-Reihe ließen sich als dunkle Flecken sehen, wenn das Papier vor eine Quelle für Ultraviolettlicht (230 — 300 ηΐμ) gebracht wurde und erscheinen als dunkle Flecken, wenn das Papier mit Ninhydrin besprüht wird. Sie lassen sich auch mittels Bioautographen auf Platten, die mit S.aureus C 864 (Oxford H-Stamm) oder B.subtilis ATCC 6633 inoculiert sind, feststellen.
Bei den folgenden Beispielen 1 bis 8 wurden die folgende Arbeitsweise angewandt:
250 mg (0,5 mMol) des Natriumsalzes von Cephalosporin C wurden in 10 ecm einer wäßrigen Lösung des in einer Menge von 5 mMol verwendeten nucleophilen Reagenses gelöst. Der pH-Wert der Lösung lag zwischen 5,0 und 7,5 und wurde erforderlichenfalls auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches durch Zugabe von Essigsäure eingestellt. In bestimmten Fällen, wo die Löslichkeit in Wasser niedrig war, wurde die Reaktion in 50%igem (v/v) Dimethylformamid durchgeführt. Das Gemisch wurde bei 37 C gehalten, und nach entsprechenden Zwischenräumen, ζ. B. 24,48 und 72 Stunden, wurden 5- oder ΙΟ-μΙ-Proben auf Papier aufgetragen zur Analyse sowohl durch Elektrophorese als auch durch Chromatographie. Durch Bioautographien ergaben sich die neuen Substitutionsprodukte und das restliche Cephalosporin C. Ähnliche Ergebnisse wurden nach der Besprühung mit Ninhydrin erhalten.
Die Elektrophoreseergebnisse sind als Wanderungsabstand des Derivates in Beziel ung zu der Stamm-Cephalosporinverbindung unter denselben Bedingungen angegeben. Ein positiver (+) Wert bedeutet Wanderung zu der Anode, d. h., das Molekül ist negativ geladen, während ein negativer ( —) Wert Wanderung zur Kathode bedeutet, d. h., das Molekül ist positiv geladen. Die Ergebnisse dieser Beispiele sind in Tabellenform nachfolgend wiedergegeben.
Bei Nucleo- Reaktions- Rf- Elektrophorese
spiel philes medium Wert
Mittel auf pH 4,0 pH 7,0
Ceph.
C be
zogen
1 Anilin H2O 1,86 -0,12 +0,69
2 N-Me- ÄtOH/H2O 2,17 -0,17 +0,65
thyl- (50:50 v/v)
anilin
3 p-Nitro- Dimethyl 1,84 +0,85 +0,72
anilin formamid/
H2O
(70:30 v/v)
4 Natrium- H2O 0,52
p-amino-
benzoat
5 Natrium- H2O 0,36 — —
sulf-
anilat
6 a-Naph- Dimethyl 2,19 — —
thyl- formamid/
amin H2O
(70:30 v/v)
7 Natrium- H2O 1,14 +1,02 +1,04
azid-Ion
8 p-Nitro- Dimethyl 2,03 __ —
N-me- formamid/
thyl- H2O
anilin
Beispiele 9 und 10
Herstellung der Glieder der
Benzylcephalosporin-C-Reihe
Auf Grund der durchschnittlich größeren mikrobiologischen Aktivität der Benzylcephalosporin-C-Reihe und auch der bequemeren Untersuchung wegen
r,
wurden verdünntere Lösungen als im Verstehenden angewandt, z. B. wurde 7-Phenylacetamidocephalosporansäure (Benzylcephalosporin C) als Natriumsalz in einer Menge von 10 mg in einer wäßrigen Acetonlösung (50 v/v; 2 ecm) des nucleophilen Mittels (3 Moläquivalente) gelöst. Die Reaktion wurde wie bei den vorstehenden Beispielen durchgeführt mit der Ausnahme, daß aliquote Teile von etwa 1 μΐ zur Chromatographie und Elektrophorese verwendet wurden.
Die Ergebnisse sind in tabellarischer Form in der folgenden Tabelle wiedergegeben. In der Tabelle bedeutet B.E. W. das System Butanol/Athanol/Wasser.
Nucleophile Substitution von
»Benzylcephalosporin C«
Beispiel
Nucleophiles
Mittel
Anilin
p-Nitroanilin
R-Benzyl-Ceph.-C-Wert
B.E.W. Ät.Ac.*) pH 4,0
Elektrophorese
pH 7,0
1,23
1,25
3,12
2,46
-0,12
+0,04
+0,68 +0,44
*) At. Ac. = Essigsäureäthylester.
30
B ei s ρ i el e 11 bis 13
Herstellung des Natriumsalzes von
7-n-Pentancarboxamidocephalosporansäure
1,9 g 7-Aminocephalosporansäure (7 mMol) wurden in 100 ml Essigsäureäthylester suspendiert und mit 13,3 mMol n-Pentancarboxychlorid behandelt. Nach l,25stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die Lösung von einer geringen Menge unlöslichen Materials abfiltriert und das Filtrat im Vakuum zur Trockene gebracht. Die hinterbleibende gummiartige Masse wurde in einem Gemisch aus 20 ml Aceton und 20 ml Äther gelöst filtriert und mit einer 10%igen Lösung von Natriumäthylhexanoat in n-Butanol (15 ml) und anschließend mit Äther (150 ml) behandelt. Der erhaltene cremefarbige Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet.
Das Verfahren wurde auch erfolgreich für Acylierungen von 7-Aminocephalosporansäure mit p-Chlorphenylthioacetylchlorid und Benzyltaioacetyl-Chlorid verwendet. Die erhaltenen Natriumsalze wurden dann mit einem Metallazid entsprechend dem vorstehenden allgemeinen Verfahren umgesetzt
Es wurden so die Azide der n-Pentancarboxainidocephalosporansäare, Beiizyithioacetylaaüdocephalosporansäure und 7 - ρ - Chlorphenyldrioacetamidocephalosporansäure erhalten, die die folgenden UV-Daten besaßen.
Bei- Acylgruppen
UV-Daten
U n-Pentancarboxy 262 242
12 Benzylthioacetyl 260 216
13 p-ChloTpnenyfthioacetyl 255—256 332
Die Elementaranalyse der vorstehenden Verbindung des Beispiels 12 ist wie folgt:
CnH17N5O4S2 V2H2O:
Berechnet ... C 47,6, H 4,2, N 16,4, S 15,0; gefunden .... C 48,0, H 4,3, N 16,4, S 15,0.
Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung weiterer erfindungsgemäßer Azidoverbindungen.
ίο Ultraviolettabsorption bezieht sich auf Lösungen in Wasser oder in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6,0. Die Papierchromatographie wurde durchgeführt auf mittelstarkem Filterpapier, das mit 0,1 Mol Natriumacetat entweder auf pH 6 bei Verwendung eines n-Butanol-Lösungsmittelsystems oder auf pH 5 bei Verwendung eines Essigsäureäthylester-Lösungsmiltelsystems gepuffert war. Das Essigsäureäthylester-Lösungsmittelsystem (ÄtOAc) war mit 0,1 Mol Natriumacetat gesättigter Essigsäureäthylester. Das
so n-Butanol-Lösungsmittelsystem (BEW) war n-Butanol (4), Wasser (5) und Äthanol (1) (die Zahlen bedeuten Volumteile). In allen Fällen wurde die Chromatographie abwärts laufen gelassen. Temperaturen in den Beispielen sind in C angegeben.
is Die Fraktionen auf den Papierchromatogrammen wurden als dunkle Flecke festgestellt wenn die Papiere mit Ultraviolettlicht bestrahlt wurden.
Beispiel 14
3-Azidomethyl-7-(3'-phenylpropionamido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
3 - Acetoxymethyl - 7 - (3' - phenylpropionamidojceph-3-em-4-carbonsäure (9,5 g), Natriumbicarbonat (2,0 g), Natriumazid (3,0 g) und Wasser (200 ml) wurden zusammen während etwa 16 Stunden bei 50' erhitzt. Die Lösung wurde gekühlt Natriumbicarbonatlösung (8%ig, 20 ml) wurde zugefügt und gründlich mit Essigsäureäthylester (3 χ 100 ml) gewaschen; die sich ergebende klare Lösung wurde mit Chlorwasserstoffsäure unter einer Schicht von Essigsäureäthylester auf pH 1 angesäuert. Das Produkt wurde durch Extraktion in Essigsäureäthylester (3 χ 150 ml) isoliert, der mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und zur Trockne destilliert wurde, um 7,1 g Rohmaterial zu ergeben.
Dieses Rohmaterial wurde durch Gegenstromverteilung zwischen Essigsäureäthylester und pH 5 Phosphatpuffer in der Weise von Bush und Denson, AnaL Chem. 20, 121 (1948), gereinigt.
Schließlich ergab die Ausfällung aus Essigsäureäthylester/Petroleum 3 - Azidonjethyl - 7 - (3' - phenytpropionamido)cepti-3-em-4-carbonsäure.
Weitere Verbindungen wurden wie folgt gemäO dem allgemeinen Verfahren des Beispiels 14 herge stellt und gemäß dem Verfahren von Bush unc De η so η gereinigt. Die (a)-Abschnitte der Bei spiele betreffen nur die Herstellung der Ausgangs stoffe zur Verwendung in den (bV-Abschnitten de te Beispiele. Die erhaltenen Ausbeuten und analytisch und andere Daten sind in der Tabelle am Ende de Beispiele angegeben. Im allgemeinen waren die Pro dokte weiß and glasig oder kristallin in ihrer Ei scheinung.
Beispiel 15
3 - Azidomethyl - 7 - {4' - phenylbutyramido)cepl 3-em-4-carbonsäure.
509 536/4
Beispiel 16
3 - Azidomethyl - 7 - (5' - phenylpentanamidojceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 17
3 - Azidomethyl - 7 - (3' - phenylprop - 2 - en - amido)-ceph'3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 18
a) 3-Acetoxymethyl-7-(4'-phenyl-but-3'-en-amido)-ceph- 3-em-4-carbonsäure
Styrylessigsäure (4,0 g) wurde in Benzol (20 ml) und Thionylchlorid (10 ml) gelöst, und die Lösung wurde unter Rückfluß während einer Stunde unter Ausschluß von Feuchtigkeit erhitzt. Das so erhaltene Säurechlorid wurde durch Entfernung des Benzols und überschüssigen Thionylchlorids durch Destillation isoliert und in trockenem Aceton (25 ml) gelöst. Eine Lösung von 7-ACA (6,8 g), Natriumbicarbonat (8,5 g) und Aceton (60 ml) in Wasser (85 ml) wurde auf 0° gekühlt und während der Zugabe dieser Chloridlösung während 5 Minuten gerührt. Nach einer Stunde bei 0° wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur während einer weiteren Stunde kommen gelassen.
Die Entfernung von Aceton unter reduziertem Druck aus der Reaktionsmischung hinterließ eine trübe Lösung, die mit Diäthyläther (2 χ 40 ml) gewaschen wurde, um eine klare Lösung zu hinterlassen, die unter einer Schicht von Essigsäureäthylester auf pH 1 eingestellt wurde. Das Produkt wurde in Essigsäureäthylester (3 χ 200 ml) extrahiert, gründlich mit Wasser gewaschen, getrocknet und bis auf 25 ml unter reduziertem Druck destilliert. Kristalle von 3 - Acetoxymethyl - 7 - (4' - phenyl - but - 3' - enamido)ceph - 3 - em - 4 - carbonsäure wurden gesammelt, mit kaltem Essigsäureäthylester und Petroleum gewaschen und an der Luft getrocknet.
b) 3-Azidomethyl-7-(4'-phenyl-but-3'-en-amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 19
a) 3-Acetoxymethyl-7-(5'-phenyIpent-3'-en-amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
5-Phenylpent-3-en-säure (7,0 g) wurde in ihr Säurechlorid übergeführt und mit 7-ACA (10,0 g) wie im Beispiel 18 a) kondensiert.
3-Acetoxymethyl-7-{5'-phenylpent-3'-en-amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure wurde als ein amorpher Feststoff erhalten.
b) 3-Azidomethyl-7-i5'-phenylpent-3'-en-amido)-ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 20
a) 3-Acetoxymethyl-7-(3'-p-calorphenylpropionami do )ceph-3-em-4-carbonsäure
/i-ip-ChiorphenyDpropionsäure (7,45 g) wurde in ihr Säurechlorid mit siedendem Thionylchlorid übergeführt, und das Produkt wurde in Aceton (25 ml( aufgelöst. 3 - Acetoxymelhyl - 7 - aminoceph - 3 - em-4-carbonsäure (10 g). Natriumbicarbonat (IZSg), Wasser (125ml) und Aceton (100 ml) wurden zusammen gemischt, und die Lösung wurde auf 0° ge kühlt; zu dieser gerührten Lösung wurde die Säurechloridlösung während 5 Minuten zugefügt, und das Rühren wurde während einer Stunde bei 0°, danr während einer weiteren Stunde bei 20° fortgesetzt.
Das Aceton wurde durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt, der wäßrige Rückstanc wurde mit Essigsäureäthylester (2 χ 50 ml) gewaschen und mit Chlorwasserstoffsäure unter einei
ίο Schicht von Essigsäureäthylester angesäuert.
Das Produkt wurde in Essigsäureäthylestei (3 χ 100 ml) extrahiert, die Essigsäureäthylesterlösung wurde mit Wasser (2 χ 100 ml) gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck bis auf 30 ml eingedampft, als die Kristallisation begann. Petroläther (Siedepunkt 60 bis 80J, 200 ml) wurde vorsichtig zugefügt und die Kristalle gesammelt, mit Petroläther gewaschen und an der Luft getrocknet, um 3 -Acetoxymethyl - 7- (3' - ρ - chlorphenylpropion-
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure zu ergeben.
b) 3 -Azidomethyl - 7 - (3' - ρ - chlorphenylpropionamido)ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 21
a) 3-Acetoxymethyl-7-(3'-m-chlorphenylpropionamido)ceph-3-em-4-carbonsäure
Diese Verbindung wurde nach dem im Beispiel 20 a) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von /Hm-Chlorphenyl)propionsäure als Ausgangsmaterial.
b) 3-Azidomethyl- 7-(3'-m-chlorphenylpropion-
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 22
a) 3-Acetoxymethyl-7-(3'-o-chlorpheny!-
propionamido)ceph-3-em-4-carbonsäure
Diese Verbindung wurde nach dem im Beispiel 20 a) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von //-(o-Chlorphenyl)propionsäure als Ausgangsmaterial.
b) 3-Azidomethyl-7-(3'-o-chlorphenylpropionamido)ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 23
a) 3-Acetoxymethyl-7-(4'-p-ch!orphenylbutyraHiido)ceph-3-em-4-carbonsäure
Diese Verbindung wurde nach dem im Beispiel 20a) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von Wp-ChlorphenyDbuttersäure als Ausgangsmaterial.
b) 3 - Azidomethyl - 7 - (4' - ρ - chlorphenylbutyr-
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure
6o
Beispiel 24
a) 3-Acetoxymethyl-7-(4'-p-bromphenylbutyramido)ceph-3-eni-4-carbonsäure
,J^f« Vettndang wurde nach dem im Beispiel 20a) beschriebenen Verfahren hergestellt, jedoch unter Verwendung von Hp-Bromphenyirbuttersäore als Ausgangsmatenal.
11 ' 12
b) 3 - Azidomethyl - 7 - (4' - ρ - bromphenylbutyr- Beispiel 37
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure. 3-Azidomethyl-7-(2'-methylthiopentanamido)-
ceph-3-em-4-carbonsäure Beispiel 25
5 Farblose Nadeln, Ämax 260 bis 261 ηΐμ (EU 242,
3 - Azidomethyl - 7 - (3\4' - dimethoxyphenylacet- e 9860) (pH 6 Puffer), vmax 3290 (NH), 2120 (Azid),
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure. 1757 (/3-lactam), 1650 und 1535 (CONH), und 1615
(C(V)cnT1 (Nujol), [a]S-5 + 113° (c = 0,996, Was-
Beispiel 26 ser)' Rf ^.59, Rp 2,61 (Essigsäureäthylester, Butanol,
ίο ph 5-Puffersystem).
3-Azidomethyl-7-phenoxyacetamidoceph-3-em- _, u T T n „
4-carbonsäure. C14M18M5NaU4^2:
n . . . „ Berechnet ... C 41,3, H 4,45, N 17,2, S 15,7%;
ö e ι s ρ ι e ι ii gefunden .... C 41,1, H 4,5, N 16,75, S 15,25%.
3-Azidomethyl-7-(4'-2''-thienylbutyramido)ceph- i5 (R j das Verhältnis des R Werts zu dem von S-em^-carbonsaure. ^-Phenylacetamido-cephalosporansäure.)
Beispiel 28 _ . . , _o
B e ι s ρ ι e 1 38
3-Azidornethyl-7-(N,N-diphenylaminoacetamido)- 20 3.Azidomethyl-7-(p-aminophenylacetamido)cephceph-3-em-4-carbonsaure. 3-em-4-carbonsäure
Beispiel 29 Das IR-Spektrum (Nujol) zeigt Banden bei 2100
(Azid) und 1775 cm"1 (//-Lactam). 3 - Azidomethyl - 7 - (S - fi - naphthylmercaptoacet- 25
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure. Beispiel 39
3 - Azidomethyl - 7 - (p - acetoxyphenylacetamido)-Beispiel 30 ceph-3-em-4-carbonsäure.
a) 3-Acetoxymethyl-7-(a-methylphenyl- Beispiel 40
acetamido)ceph-3-em-4-carbonsäure a) 3.Acetoxymethyl-7-(r-(2,4-dichlorphenoxy)-
, . , , _ , , , , butyramido)-ceph-3-em-4-carbonsäure
3 - Acetoxymethyl - 7 - emmoceph - 3 - em - 4 - carbonsäure (10g) wurde mit a-Methylphenylessigsäure- 35 3-Acetoxymethyl-7-aminoceph-3-em-4-carbonchlorid (6.2 g) unter Verwendung des im Beispiel 20a) säure wurde mit y-(2,4-dichlorphenoxy)buttersäurebeschriebenen Verfahrens behandelt, um die ge- chlorid in Gegenwart von Natriumbicarbonat in wünschte Verbindung zu ergeben. wäßrigem Aceton wie im Beispiel 20a) beschrieben
b) 3 -Azidomethyl - 7 -(α- methylphenylacetamido)- behandelt, um die gewünschte Verbindung zu ergeben
ceph-3-em-4-carbonsäure. 40 b) 3 - Azidomethyl - 7 - (>■ - 2,4 - dichlorphenoxy)-
butyramido)ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beis piel 31 o · , ,.
K Bei s pi el 41
3 -Azidomethyl - 7 -(S - ft- cyclohexylthiopropion- 3-Azidomethyl-7-(/*-phenoxypropionamido)ceph
amido)ceph-3-em-4-carborsaure. 45
Beispiel 32 Beispiel 42
3 - Azidomethyl - 7 - (« - naphthylacetamidojceph- 3 - Azidomethyl - 7 - (S - ρ - methylbenzylmercapto
3-em-4-carbonsäure. 50 acetamidoJceph-S-em^carbonsäure.
Beispiel 33 Beispiel 43
3 - Azidomethyl - 7 - (o - methylphenoxyacetamido h 3 - Azidomethyl - 7 - (S - ρ - nitrobenzylmercaptoacet
amido)ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel 34 Beispiel44
3 - Azidomethyl - 7 - (cyclohexyithioacetanridojceph- 3 - Azidomethyl - 7 - (S - ρ - methoxybenzylmercapto
3-em-4-carbonsäure. amido)ceph-3-em-4-carbonsä«ire.
60
Beispiel 35 Beispiel 45
3 -Azidomethyl - 7 -(4' -cyclohexylbutyramidojceph- 3 - Azidomethyl - 7 -(S - ρ - tert. - butoxyearbonamide
3-em-4-carboiasäure. benzyimercaptoacetamido)ceph-3-em-4-carbonsäuri
Beispiel 36 6j Beispiel 46
3-Azidomethyl-7-(phenyltbioacetaniido)ceph-3-em- 3-Azidomethyl-7-(S-p-eaiinobeazylnieTcaptoacei
4-carbonsäare. amido )ceph-3-em-4-carbonsäure.
Beispiel
KIf 		Ausbeute UV-Spektrum in alkalischer Lösung Ei* Konzen Äquivalentgewicht *) gefunden Papierchromatographische umkristaffisiert- BEW RF-Werte
IN Γ. '·,„„» tration berechnet AtOAc AtOAc
(y/ml) A. M.")
(%) (mμ) 226 40 390 0,80
14 40,6 264 225 25 387 396 0,36 0,63 0,20
15 24,6 260 401 0,35 0,20
262 220 25 416 0,90
16 42,5 262 787 10 415 385 0,52 0,62 0,38
17 50 276 632 10 385 416 0,38 0,68 0,25
18a) 55,3 252,5 600 10 416 405 0,25 0,73
18b) 70,5*) 255 215 50 399 427 0,45 0,78 0,25
19 a) 77,5 260 210 40 430 413 0,37 0,84
19b) 47,5 260 210 40 413 436 0,55 0,79 0,37
2Oa) 82,6 258 222 40 438,5 423 0,20 0,81
20b) 22,8 260 184 40 421,5 0,35 0,69
21a) 62,2 261 206 40 426 0,16 0,76
21b) 45,2 262 209 40 421,5 427 0,32 0,70
22 a) 64,4 260 180 40 438,5 426 0,15 0,76
22 b) 262 310 421,5 444 0,23 0,67
23 a) 71,0 221 176 452,5 0,38
261 356 40 452 0,79
23 b) 16,8 220 196 435,5 0,52
262 184 40 500 0,68
24a) 71,4 260 326 40 497 482 0,57 0,74
24b) 29,1 220 177 480 0,66
262 219 40 434 0,57
25 32,7 267 284 25 433 399 0,08 0,65 0,04
26 41,7 265 340 40 389 407 0,35 0,80 0,16
27 33,6 233 205 407 0,30 0,15
261 302 25 475 0,84
28 24,1 239 311 464 0,44 0,28
269 754 5 457 0,78
29 37,4 245 204 455 400 0,48 0,68 0,30
30 a) 69,2 259 212 404 385 0,52 0,76
30b) 60,7 262 208 30 387 392 0,70 0,79
31 31,2 262 425 426 0,55 0,73
32 82,2 270 425 418 0,46 0,78
33 43,1 264 403 415 0.35 0,77
34 43,4 261 212 410 410 0.60 0,86
35 24,1 261 256 406 0,57 1,1
36 454 255 242 3,0
37 roh 260
744 261 266 30 0,28
38 364 262 364 0,02
inflex-
242 241 30
39 264 264 288 30 500 045 0,72
40 a) 72£ 229 183 503 0,21
262 254 30 480 0,74
4Ob) 403 230 263 486 0,45
263 202 40 404 045
41 86,7 266 °) A_ M. bedeutet Ansgangsmaterial, and die
unter Vu iKüdmig des fissiffgiuieafliyfcsft 		rechte Spalte
a. 		403 035
*) Gc J *" ' ' ' * ** πι 'TiTiWiCH VCTSUCdI. der Tabelle ergibt so die Rp-Werte for das j
teJsystems. 		cd des Beispiels
*) Ds
ISCSSCu ^HIrVil IJWCUUUin Kb) wurde abschfießend ans DiäthylätJjcr
s Produkt VDa Beispiel ;
I Ausbeute 15 17 Eil Konzen 95 484 * Aquivalentgewicht h) 436 f 16 BEW AtOAc 0,65
tration I berechnet gefunden 468 f A. M.") 0,58
(y/ml) ¥ 444 Papierchromatographische Rp-Werte 0,55
(%) UV-Spektrum in alkalischer Lösung 200 40 AtOAc
Fortsetzung 53,5 344 40 433 0,65
Beispiel 73,0 358 20 464 530 0,40
ΙΝΓ. 67,3 (π>μ) 200 449 0,42
262 483 20 0,35
59,8 270 450 20 0,132
42 70,4 228 534
43 •262 0,43
44 247 0,05
245—
45 246
46
Die Aktivität von verschiedenen in den vorstehenden Beispielen hergestellten Verbindungen gegenüber unterschiedlichen Stämmen von S.aureus wurde mit dem Reihenverdünnungsversuch festgestellt und mit verwandten Cephalosporinverbindungen verglichen.
Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Untersuchte Verbindung 9 Minimale Hemmungs S. aureus f 0,16
10 konzentration (y/ml) 663 0,01
11 S. aureus. 0,04
12 C 864 0,31
13 Oxford- 0,08
Stamm 0.16
Benzylcephalosporin 0,16
Verbindung von Beispiel 0,01
Verbindung von Beispiel 0,02
Verbindung von Beispiel 0,16
Verbindung von Beispiel 0,04
Verbindung von Beispiel 0,04

Claims (1)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C der allgemeinen Formel
R —NH- CH-CH
] I
O = C N
(D
CH2Z
COOH
worin R eine Acylgruppe und Z den Rest des Anilins, N-Methylanilins, p-Nitroanilins, p-Nitro-N-methylanilins, der Sulphanilsäure, der p-Aminobenzoesäure oder des a-Naphthylamins oder einen Azidorest bedeuten, und von deren Alkalisalzen, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen Formel
(H)
DE19621795484 1961-05-16 1962-05-15 Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C Expired DE1795484C3 (de)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3152934C2 (de) * 1980-09-25 1990-01-18 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio/Tokyo, Jp

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NO133673C (de) 1976-06-09
AT265513B (de) 1968-10-10
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DE1745624B2 (de) 1974-05-16
JPS3917936B1 (de) 1964-08-25
DE1745624A1 (de) 1972-02-17
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CH520709A (de) 1972-03-31
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DE1745624C3 (de) 1974-12-12

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