DE1745624A1 - Verfahren zur Herstellung von Antibiotica - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von AntibioticaInfo
- Publication number
- DE1745624A1 DE1745624A1 DE19621745624 DE1745624A DE1745624A1 DE 1745624 A1 DE1745624 A1 DE 1745624A1 DE 19621745624 DE19621745624 DE 19621745624 DE 1745624 A DE1745624 A DE 1745624A DE 1745624 A1 DE1745624 A1 DE 1745624A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- radical
- group
- formula
- substituted
- cephalosporin
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
- A61K31/542—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/545—Compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins, cefaclor, or cephalexine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01G—HORTICULTURE; CULTIVATION OF VEGETABLES, FLOWERS, RICE, FRUIT, VINES, HOPS OR SEAWEED; FORESTRY; WATERING
- A01G17/00—Cultivation of hops, vines, fruit trees, or like trees
- A01G17/04—Supports for hops, vines, or trees
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B26—HAND CUTTING TOOLS; CUTTING; SEVERING
- B26B—HAND-HELD CUTTING TOOLS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- B26B3/00—Hand knives with fixed blades
- B26B3/08—Hand knives with fixed blades specially adapted for cutting cardboard, or wall, floor, or like covering materials
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/02—Preparation
- C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
- C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
- C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
- C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
- C07D501/38—Methylene radicals, substituted by nitrogen atoms; Lactams thereof with the 2-carboxyl group; Methylene radicals substituted by nitrogen-containing hetero rings attached by the ring nitrogen atom; Quaternary compounds thereof
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Mechanical Engineering (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Forests & Forestry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Botany (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
Description
Ί7Λ5624
Dr. F. Zumstein sen. - Dr. E. Assmann Dr.fLKoenlgsberger - Dipl. Phys. R. Holzbauer
Dr. F. Zumstein jun.
Ii r/Ha ek
PIi; 2613
PIi; 2613
GLAXO LABORATORIES LIMITED, Greenford, Middlesex, Großbritannien
Verfahren zur Herstellung von AntiMotica
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen Derivaten des Cephalosporins C und verwandter Verbindungen.
Die Konstitution des Cephalosporin C kann durch folgende Struktur wiedergegeben werden:
7 /^
R.CO.NH.CH - CH6
O = C - Ii 5 4 3. C-CH2OAc
8 ^v^„ <r
CO2H
worin R die Gruppe -(CH2J5-CH(I1IH2)COOH bedeutet und in derselben
Weise wird die Struktur der neuen nachfolgend aufgeführten Derivate bezeichnet.'
209808/J733 - *
Unterlagen (Art7 g ι At*2 Nr. 1 M*%m\*m*m" * *·a>
1WO/J
* "#■ *
Es wurde gefunden, daß Cephalosporin C und verwandte Verbindungen mit bestimmten Verbindungen von hochnucleophiler
Natur wie nachfolgend beschrieben reagieren, indem die Acyloxygruppe des Cephalosporinmoleküls unter Bildung neuer Derivate
ersetzt wird. Diese Derivate besitzen antibakterielle Aktivität, welche in vielen Fällen derjenigen des Stamm-Cephalosporina
überlegen ist.
Die Verbindungen gemäß der Erfindung besitzen im allgemeinen den bedeutenden Vorteil einer verbesserten Stabilität
gegenüber Abbau in vivo, was sich z.B. durch Tierversuche ergibt, im Vergleich mit den entsprechenden Acetoxyverbindungen.
Da die letzteren eine Aktivität gegenüber penicillinresistenten Organismen besitzen, ist dr'os sehr wichtig. Die Verbindungen
nach der Erfindung besitzen ebenfalls Bedeutung als Zwischenprodukte zur Umwandlung in andere Cephalosporinderivate.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporins C besteht darin, daß in einem
polaren Medium eine Verbindung der allgemeinen Formel
2 S
N-CH- CH CH0
Il I 1 IX
O=C -N C- CHoOR
COOH
worin R eine Acylgruppe, insbesondere eine niedere Alkanoylgruppe und
R und Ir beidee Wasserstoffatome oder R2 ein Wasserstoffatom
und H, eine Acylgruppe oder eine mit Triaryl substituierte
309*08/1793
Alley !gruppe, z.B. eine Triphenylraethylgruppe bedeuten, oder worin
R und R zusammen eine zweiwertige Acylgruppe bilden, welche
von einer Dicarbonsäure sich ableitet oder ein Salz davon mit
einem starken nucleophilen Reaktionspartner, insbesondere
(a) Thioharnstoff oder substituierte Thioharnstoffe einschließlich
aliphatisch, aromatisch, alicyclisch oder heterocyclisch substituierter Thioharnstoffe;
(b) aromatischen und aliphatischen Thioamiden, z.B. Thioacetamid
und Thiosemicarbazidj
(c) Thiophenol und substituierte Thiophenole;
(d) substituierte und unsubstituierte primäre und sekundäre aromatische Amine, die vorzugsweise frei von heterocyclischen
Substituenten mit tertiärem Stickstoff sind;
(e) Thiole und substituierte Thiole, insbesondere Aminothiole und substituierte Aminothiole;
(f) Metallsalze, insbesondere Alkalisalze des Azidions (üz),
des Hydrogenphosphations (KPO-) und des Thiosulphations (SpO,),
(g) Pyrrole und substituierte Pyrrole, z.B. Alkylpyrrole, umgesetzt
wird.
Da die Gruppe R5 auch die Gruppe HOOCCH(MH2). (CHg)5-CO
und die Gruppe R eine Acetylgruppe darstellen kann, ist ersichtlich, daß unter die allgemeine Formel II auch Cephalosporin
C als auch dessen Derivate fallen.
Da R^ ganz allgemein eine Acylgruppe darstellt, kann man
andere spezifische Acylderivate verwenden, wofür Beispiele in den Alkanoyl-, Alkenoyl-, substituierten Alkanoyl- z.B. Aralkanoyl-,
Aryl oxy alkanoyl-, S-Arylthioalkanoyl- und S-Aralkyltliicalkanoyl-Cephalosporinderivatenvon
den vorstehend aufgeführt.. ,1
209808/1793
nucleophilen Verbindungen als Beispiele aufgeführt seien. Diese Acylderivate können die folgenden Formeln besitzen:
1.) R1(CHg)nCO, worin R' einen Aryl-, Cycloalkyl-,
substituierten Aryl- oder substituierten Cycloalkylrest und η eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 bedeuten. Als Beispiele dieser
Gruppe seien Phenylacetyl, Nitrophenylacetyl und Phenylpropionyl
aufgezählt.
2.) c n H2 +1 C0' worin n eine ganze Zahl von 2-7 ^
bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig und kann gewünschtenfalls durch ein Sauerstoff- oder ein Schwefelatom
unterbrochen sein. Beispiele derartiger Gruppen sind Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- und Butylthioacetylreste.
3.) ^n^2n-1^' worin η eine ganze Zahl zwischen 2 und
ist. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigt sein und gegebenenfalls kann sie durch ein Sauerstoffatom oder Schwefelatom
unterbrochen sein. Als Beispiele derartiger Gruppen seien Acrylyl-, Crotonyl- und Allylthioacetylgruppen aufgeführt.
4.) R1O CR11R"'.CO, worin R1 die unter 1.) angegebene
' Bedeutung besitzt und R" und R"1, die gleich oder verschieden
sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe
dar.
5.) R1SCR11R11^CO, worin R1, R" und R'" die vorherstehend
angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger Thiogruppen sind S-Phenylthioacetyl-, o-Chlorphenylthioacetyl-
und S-Bromphenylthioacetylgruppen.
6.) R'(CH2)nS(üH2)nCR"R'" .CO, worin RV, R" und R"1
die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, m eint: ganr.o ZaIi]
209808/1793
zwischen 1 und 4 und η die Zahl O oder eine ganze Zahl zwischen
1 und 4 bedeuten. Beispiele derartiger Gruppen sind S-Benzylthiοacetyl-,
Benzylthiopropionyl- und ß-Phenäthylthioacetylgruppen.
7.) R1CO, worin R1 die vorstehend angegebene Bedeutung
besitzt. Als Beispiel derartiger Gruppen seien Benzoyl-, substituierte
Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppen aufgeführt. Falls die Benzoylgruppe substituiert ist, können die Substituenten
aus Alkyl- oder Alkoxygruppen sein und die Substituenten können in den 2- oder 2- und 6-Stellungen stehen. Eine geeignete 2,6- ^
disubatituierte Benzoylgruppe stellt z.B. das 2,6-Dimethoxybenzoyl
dar.
Die Umsetzung kann bequemerweise bewirkt werden, indem
die Reaktionsteilnehmer in Lösung incubiert werden, d.h. die Reaktionsteilnehmer werden in der Lösung bei mäßiger Temperatur,
z.B. 15-7O0C, vorzugsweise 37-5O0C, während eines Zeitraums von
einigen Stunden oder auch Tagen gehalten, bis das gewünschte Derivat in optimalen Ausbeuten erhalten ist. Die Reaktion verläuft
besonders gut, wenn sie bei einer Temperatur von etwa 37 C f
während eines Zeitraums zwischen 48 und 72 Stunden durchgeführt wird. Die Reaktionsteilnehmer werden vorteilhafterweise in ein
Verhältnis von etv/a 1 molaren Äquivalent der Verbindung der allgemeinen
Formel II auf 1-10 molare Äquivalente des nucleophilen Reagenses angewandt._ Der pH-Wert der Reaktionslösung wird vorteilhafterweise
innerhalb der Grenzen 5,0 - 8, bevorzugt 6-7, gehalten. Erforderlichenfalls sollte der pH-Wert der Lösung auf
den gewünschten Y/ert durch Zugabe eines Puffermittels, z.B. Natriumacetat oder bei Verwendung eines Alkalisalzes dea
209808/17 93
1745S2S
Cephalosporins der allgemeinen Formel II durch. Zugabe von, z.B.
Essigsäure eingestellt werden.
Da die Reaktion nach einem polaren oder ionischen Mechanismus abzulaufen scheint, ist es notwendig, ein stark polares
Medium anzuwenden, damit die Reaktion bei meßbarer Geschwindigkeit
abläuft. Bas am allgemeinsten geeignete Lösungsmittel besteht aus Wasser, jedoch kann in den Fallen, bei welchen das
nucleophile Mittel in Wasser nicht sehr löslich ist, ein Gemisch aus Wasser und einer mit Wasser mischbaren organischen Flüssigkeit,
z.B. Dimethylformamid, Aceton oder Äthanol angewandt werden; geeignete Verhältnisse für derartige Lösungsmittelmischungen
sind 50:50 (v/v) oder 30:70 (v/v). Nichtwäßrige polare Lösungsmittel,
wie z.B. Aceton, können ebenfalls angewandt werden.
Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch, welches z.B. unverändertes Cephalosporin oder andere Substanzen
enthalten kann, durch eine Vielzahl von Verfahren, z.B. Kristallisation, Ionophorese, Papierchromatographie oder Chromatographie
auf Ionenaustauschharzen abgetrennt werden.
W Gegebenenfalls kann in einigen Fällen die erhaltene Verbindung
dann mit einem weiteren nucleophilen Mittel incubiert werden, um einen Ersatz des ersten nucleophilen Mittels zu bewirken.
Dies kann bei bestimmten nucleophilen Mitteln von Vorteil sein.
Bevorzugte Cephalosporin-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind Cephalosporin C und sein Benzylanaloges (R =
Fhenylacetyl), insbesondere in Form ihrer Alkalisalze, beispielsweise
des Natriumsalzes. Wie sich jedoch aus den nachfolgenden Beispielen ergibt, ergaben sich auch bei anderen
109808/1793
1746624
derartigen Analogen Verbindungen mit einer vorteilhaften Akti
vität»
Zu geeigneten nucleophilen Mitteln der Gruppe (a), den Thioharnstoffen, gehören Verbindungen der allgemeinen Formel
W-C- N
»' 3 H
worin R , R , R und R , die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl-,
oder Aralkylgruppen, sowie substituierte Gruppen von diesen Typen bedeuten oder worin S und R zusammen eine Alkylengruppe,
ZcB1. eine Ä'thylengruppe bilden. Beispiele derartiger
Thioharnstoffe ist Thioharnstoff selbst, IT-Phenylthioharnstoff,
H,N'-Diphenylthioharnstoff und Äthylenthioharnstoff.
Als Beispiele für die substituierten und unsubstituierten
primären und sekundären Amine (d) seien Anilin, p-Nitroanilin, p-lJitro-N-methylanilin, Sulphanilsäure und p-Amino- "
benzoesäure aufgeführt. In diese Gruppe fallen auch die Naphthylamine wie z.B. a-Naphthylamin und substituierte Naphthylamine
«
Besonders bevorzugt wird es, substituierte Thiole zu verwenden einschließlich von Aminothiolen und substituierten
Aininothiolen a] s nucleophile Mittel der Gruppe (e). Beispiele
derartiger nucleophiler Mittel sind 2-Aminoäthanthiol, 2-Amino-2-rne
thy !propan-1-thiol, 3-Dimethylaminopropan-1-thiol und
2-Piperidinoäthan-1-thiol.
Ü09808/ 1793
Sie als nucleophile Mittel in Form ihrer Metallsalze verwendeten Anicuien liegen vorzugsweise in Form ihrer Alkalisalze,
z.B* der Natriumsalze vor.
Wie vorstehend aufgeführt, sind die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen Verbindungen neu. Die neuen Verbindungen
können in die folgenden allgemeinen Klassen eingeteilt werden, die den vorstehend aufgeführten Klassen der nucleophilen
Mittel entsprechen:
(a) Solche mit der allgemeinen Formel?
N-CH- CH CH0 „'
ι. s I I 1^ 1K R TTT
11 O = C-N C- CH0-S-C Ά
' (-) >NC 7
cov 2 ; it '.. ^\r'
worin R , R , R , R , R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen;
(b) solche mit der allgemeinen Formel?
- CH-CH CH0 „■·
Il I / \ 5
O = C-N C - CH0 - -S - CH R
CO2H S
worin R , R^, R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und R einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet;
209808/1793
r,
J *~
(c) solche mit der allgemeinen Formel:
NH-GH- CH CHo
lli2 O=C-N C-
CO2H
2 "5
v/orin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und R-^ einen aromatischen oder substituierten aromatischen Rest
bedeuten, sowie deren Alkalimetallsalze.
Zu dieser Unterklasse gehören Verbindungen, die sich von
in dem Kern mit einer Amino- oder einer substituierten Aminogruppe, z.B. einer Alkylamino- oder Dialkylamxnogruppe,substituierten
Thiophenolen ableiten» Einfache Beispiele derartiger Thiophenole sind o- und p-Aminothiophenol. Dazu gehören auch
Verbindungen, die sich von Thiophenolen ableiten, welche eine konjugierte Elektronen-anziehende Gruppe, d.h. eine derartige
Gruppe in o- oder p-Stellung oder gegebenenfalls in mehr als
- einer derartigen Stellung enthalten. Beispiele dieser Art nucleo- "
philer Mittel sind die verschiedenen Nitrothiophenole, z.B.
o-Nitrothiophenol und ο,ρ-Iiinitrothiophenol.
Unter dem Ausdruck "Elektronen-anziehende Gruppe", der
in der organischen Chemie bekannt ist, wird ein Substituent verstanden, welcher Elektronen stärker ala Wasserstoff anzieht,
(siehe z.B. A.M. Remick "Electronic Interpretations of Organic
Chemistry», John V/lley & Sons Inc., New York, 1943).
Beispiele für Elektronen-anziehende Gruppen, die in
den bei dem erfindungagemäße-ri Verfahren verwendeten nucleo-
209808/1793
philen Mitteln vorhanden sein können, sind Nitrogruppen,
Eitrosogruppen, Carboriy!gruppen, Carboxylgruppen, Cyanogrüppcn
und Trifluormethylgruppen. '
(d) Solche mit der allgemeinen Formel:
10
CH9-N VI
2 \n9
N | -CH- | CH | CH2 |
R 0 | = C - | N | )- |
CO2H | |||
ρ worin R , |
R3 und | R | die vo |
die vorstehend angegebenen Bedeutungen
besitzen und R ein Waaseretoffatom oder eine Alkylgruppe
bedeutet, sowie deren Alkalisalzey
(e) (1) solche mit der allgemeinen Formel:
N-CH- CH CH9 VIIa
ι ι ι 2
O=C-N C-CH2-S-R
CO2H
2 3
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen
und R eine aliphatische oder vorzugsweise substituierte aliphatische Gruppe bedeutet, sowie deren Alkalimetallsalze;
(2) solche mit der allgemeinen Formel:
N-CH- CH CH2
I Ii
0 = C - N C - CH2 - S -
0 = C - N C - CH2 - S -
0y
Co2H 209808/1793
ORIGINAL INSPECTED
12
v.'orir. ίν ei?icn heterocyclischen Ring "bedeutet, sowie deren Salze. Wichtige Mitglieder der Unterklasse sind Verbindungen, die von heterocyclischen Verbindungen mit geeigneten Substituenten herstammen und die aus 5- oder 6-gliedrigen Ringen und aus heterocyclischen Verbindungen dieser Art, welche an 6-gliedrige carbocyclische Ringe, z.B.'Benzolringe, gebunden sind, sich ableiten. Heteroatome, die in dem Ring vorhanden sein können, sind Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens einer davon Stickstoff sein muß. Üblicherweise ist die Mercaptogruppe an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden und ein heterocyclisch.es Stickstoffatom steht anstoßend an dieses Kohlenstoffatom. Der heterocyclische Ring kann andere Substituents, z.B. N-Alkylgruppen, ketonisclien Sauerstoff und dergleichen enthalten. In diese Unterklasse fallen deshalb Derivate des Thiazolins, Hydantoins, Imidazols, Thiazols, Oxasols und dergleichen, jedoch enthält es keine cyclischen Thioharnstoffe.
v.'orir. ίν ei?icn heterocyclischen Ring "bedeutet, sowie deren Salze. Wichtige Mitglieder der Unterklasse sind Verbindungen, die von heterocyclischen Verbindungen mit geeigneten Substituenten herstammen und die aus 5- oder 6-gliedrigen Ringen und aus heterocyclischen Verbindungen dieser Art, welche an 6-gliedrige carbocyclische Ringe, z.B.'Benzolringe, gebunden sind, sich ableiten. Heteroatome, die in dem Ring vorhanden sein können, sind Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff, wobei mindestens einer davon Stickstoff sein muß. Üblicherweise ist die Mercaptogruppe an ein Kohlenstoffatom des heterocyclischen Rings gebunden und ein heterocyclisch.es Stickstoffatom steht anstoßend an dieses Kohlenstoffatom. Der heterocyclische Ring kann andere Substituents, z.B. N-Alkylgruppen, ketonisclien Sauerstoff und dergleichen enthalten. In diese Unterklasse fallen deshalb Derivate des Thiazolins, Hydantoins, Imidazols, Thiazols, Oxasols und dergleichen, jedoch enthält es keine cyclischen Thioharnstoffe.
Beispiele heterocyclischer nucleophiler Mittel, welche ™
verwendet werden können, sind somit 2-Mercaptothiazolin,
2-Mereaptohydantoin, 1-Methyl-2-mercapto-imidazol, 2-Mercaptoimidazol,
2-Mercapto-benzimidazol, 2-Iiercapto-benzthiazol,
2-Mercapto-benzoxazol und 2-Mercapto-pyridin.
12 Als Beispiele für die Gruppe R seien aufgeführt?
209808/1793
- C
Ν— CIL
CH,
N CH
\c
■Ν CH
CH
VCH
- C
- C'
- CH
■·ΝΗ—C
νΌ-
,NH-CO
'CO—IiK
CH
,CH.
CH
CH
Selbstverständlich können, obwohl diese heterocyclischen Verbindungen als Thiole (Mercaptoverbindungen) oder Thionverbindungen
aufgeführt sind, diese als Thion-, Mercaptozwitteriontautoraere
vorliegen und erfindungsgemäß werden auch derartige tautomere Formen umfaßt. Es sei bemerkt, daß die
heterocyclischen Verbindungen als Mercapto- oder Thionverbindungen aus Gründen der Kerkömmlichkeit beschrieben sind.
(f) Solche der allgemeinen Formel :
O =
CH
I C
CH N
CH2 ,C - CH,
-C
CO2H
209808/179 3
VIII
2 3
worin ϊΊ und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Alkalisalze. Verbindungen dieser Art zeigen im allgemeinen vorteilhafte LÖslichkeitseigenschaften in wäßrigen Medien und besitzen eine verbesserte in vitro-Aktivität gegenüber grampositiven Organismen im Vergleich mit dem Stamm-Cephalosporin, falls das letztere aktiv ist.
worin ϊΊ und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, sowie deren Alkalisalze. Verbindungen dieser Art zeigen im allgemeinen vorteilhafte LÖslichkeitseigenschaften in wäßrigen Medien und besitzen eine verbesserte in vitro-Aktivität gegenüber grampositiven Organismen im Vergleich mit dem Stamm-Cephalosporin, falls das letztere aktiv ist.
(g) Solche mit der allgemeinen Formel; ,2 s
CH - GE CH2
= C -W C-CHn-R .H
CO2H
2 3
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
worin R und R die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen
13
und R die Gruppe -S2O-, oder -HPO« bedeutet, sowie deren
und R die Gruppe -S2O-, oder -HPO« bedeutet, sowie deren
Alkalisalze.
(h) Solche der allgemeinen Formel; R?
- CH - CH CH2 i
C.
O = C -H .C-CH2-^~j!
CO2H
2 3
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und deren in dem Pyrrolring substituierte Derivate sowie deren Alkalisalze.
worin R und R die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen und deren in dem Pyrrolring substituierte Derivate sowie deren Alkalisalze.
Die vorstehend aufgeführten Verbindungen besitzen im
allgemeinen antibakterielle Aktivität, wenn mindestens eine
209808/1793
Acylgruppe an der Aminogruppe in der 7-Stellung vorhanden ist
und einige dieser Verbindungen zeigen eine überlegene anti-, . bakterielle Aktivität gegenüber bestimmten Organismen, als es .
das Stamm-Cephalosporinderivat selbst tut. Verbindungen von besonderer
Bedeutung sind die Thiouronium-^ubstituierten Thiouronium-
und Azidderivate. Verbindungen, deren 7-Stellung durch eine unsubstituierte Aminogruppe besetzt ist, sind besonders
wertvoll als Zwischenprodukte zur Herstellung von Cephalosporinanalogen.
Eine Verbindung, die entsprechend der Erfindung hergestellt ist und die von besonderer Bedeutung ist, besteht in dem
Thiouroniumderivat des Benzylcephalosporins und kann durch folgende Formel wiedergegeben werden:
C^H1-. CH0. CO. NH. CH CH CH9 Tm
6 5 2 , , ,2 ^m2
O - C R ,C-CH2-S-C Λ1
Das Ultraviolettspektrua dieser Verbindung zeigt folgende Werte:
XH2° 2600 Ä, e]^ 189. Es zeigt markante biologische Aktivität
max
gegenüber Staph.aureus und B.subtilis. Die Aktivität dieses Derivates gegenüber Staph.aureus war gegenüber derjenigen des Stamm-Cephalosporin C, Benzylcephaloaporin und dem Thiouroniumaalz des Cephalosporin C überlegen. Es zeigte sich, daß es nicht nur eine signifikante Aktivität gegen penicillinsensitive Stämme von Staph.aureus besaß, sondern auch eine markante Aktivität gegen wichtige Stämme von penicillinreeistenten
gegenüber Staph.aureus und B.subtilis. Die Aktivität dieses Derivates gegenüber Staph.aureus war gegenüber derjenigen des Stamm-Cephalosporin C, Benzylcephaloaporin und dem Thiouroniumaalz des Cephalosporin C überlegen. Es zeigte sich, daß es nicht nur eine signifikante Aktivität gegen penicillinsensitive Stämme von Staph.aureus besaß, sondern auch eine markante Aktivität gegen wichtige Stämme von penicillinreeistenten
209808/1793
Stämmen von Staph.aureus. Weiterhin erwies es sich höchst resistent
gegenüber Staphylokokken-Penicillinase ebenso wie natürlich Cephalosporin C und Benzylcephalosporin. Eine andere Verbindung,
die ebenfalls wichtig ist, stellt das Thiouroniumsalz des Cephalosporins C dar, welches sich gegenüber Staph.aureus
und B.subtilis aktiver erwies als Cephalosporin C.
Andere wichtige Verbindungen entsprechend der Erfindung, welche eine etwas ähnliche Aktivität -wie die Verbindung der
Formel XI aufweisen, sind:
1) Y-Benzylthioacetamidocephalosporin-thiouroniumsala
C,-He.CH0.S.CII0.CO.HH . CH - CH CH9 TTO
O=C - N /C-CH0-S-C XII
\c^ 2 \
2) T-Allylthioacetamidocephalosporin-thiouroniumsalz
CH2=CHCH2.S.CH2.CO.UH.CH - CH
O=C -H .C-CHo-S-C. XIII
o-S-C XIIl λ
» , ν HH,
3) T-ß-Bensylthiopropionamidoccphalosporin-thiouroniumsalz
C6H5.CH2.S(CHg)2CO.MH.CH - CH
O = C - N ^C-CH2-S-C. ( . ^ XIY
209808/1793
-ib-
4 ) T-iB-Phenylpropionanidooephalosporin-thi ouroniurasalz
CVHc. (CHo)9. CO. 1-ΪΗ. CH - CH CH9 TTU
O = C - IT
C-OHp-S-C
co;
5) T-Pentancarboxamidocephalosporin-thiouroniumsalz
/S.
.CO.NH.CH - CH
O = C -N
O = C -N
C-CH0-S-C 2
C '
coi
6) T-n-Butylthioacetamidooephaloüporin-tliiouroniumsalz
; (CHg)5 S. CHg. C O. NH. CH - Clf
O = C - N
CH9
i C-CHo-S-C
.NH,
NH
XV
XVI
XVU
7) T-p-Chlorphenylthioacetainidocophalosporin-thiouroniumsalrn
p-C LC6H4. S. CH2CO. NH. CH - CH
-O=C - N
C-CHp-S-C
XVIJ]
2098 08/1793
8) 7-ß-Phenäthylthioacetaraidocephalo3porin-thiouroniuinsalz
(CH2)2S.CH2.CO.NIi«CH - Οίί
OEr
O - G ~
■c
co) C-CH2-S-C (+)
XIX
9) 7-Phenylacetamidocephalosporin-azid
CH2 - K
- CiI = C - N
XX
CO2H
10) Y-Benzylthioacetamidocephalosporin-azid
.CH0.S.CH0IJH.CH - CII
2 ^ i i
O = C - 2i
CH9
I 2
C - CI " S3
XXI
CO2H
11) T-Phenylacetamidocephalosporin-mercaptopyridinderivat
C,-Hn.CH0CO.NH.CH 5
2 ,
O = C -
CH N
tJH,
XXII
CO2H
209808/1793
12) T-Phenylacetamidocephalosporin-N-äthyl-thiour.onlumsalz
C^CH0„CO.NH.CH - CH CH0 TTTJ
bod . ι ι d J^H.
0
ι ι d
-N C= CH-S-C
7 %
O=C-N C= CH-S-C . XXIII
7 %
coov~;
13) T-Phenylacetamidocephalosporin-mercaptobenzoxazolderivat
-CHX
XCH
XXiV
It-.CH0CO.NH.CH - CH "CHO · \T »/ ^%u
Od ι ι \ d .JN-O UM
O=C -N C-CH2-S-C
- C CH
CO2H
Me entsprechend der Erfindung erhaltenen Verbindungen
können hydrolysiert v/erden, insbesondere diejenigen, die direkt aus Cephalosporin C erhalten wurden, wobei die entsprechenden
7-Aminocephalosporansäurederivate erhalten werden, die die folgende Formel besitzen
H0N- CH - CH
^ ι I
^ ι I
YYV
O = C-N ,.C- CH2Z
CO2H
worin Z den Rest eines starken nucleophilen Mittels, wie sie oben definiert wurden, bedeutet. Diese Derivate stellen wichtige
Zwischenprodukte zur Herstellung von Acylderivaten dar, z.B. von Phenylacetylderivaten.
209808/1793
Die entsprechend der Erfindung hergestellten Verbindungen
können zur Verabreichung auf irgendeine übliche Weise entsprechend
anderen antibiotisch v/irksamen Substanzen formuliert
werden.
So können die Verbindungen zu injizierbaren Präparaten in Lösung oder Suspension in einem geeigneten Medium, z.B.
sterilem, pyrogen-freien Wasser verarbeitet werden. Andererseits können sie mit festen Trägerstoffen vermischt und dann gegebenenfalls zu Tabletten gepreßt oder in Kapseln abgefüllt werden.
Sie können auch mit geeigneten Grundlagen zur Herstellung von Suppositorien vermischt werden.
Einige der erfindungsgemäß erhältlichen Verbindungen besitzen
eine niedrige Löslichkeit und es wurde gefunden, daß
die Löslichkeit dieser Verbindungen verbessert werden kann, wenn ein physiologisch verträgliches, wasserlösliches Amid
als Löslichkeitsaktivator zugesetzt wird. ;
Das wasserlösliche, verwendbare Amid muß physiologisch
verträglich sein und darf infolgedessen keine unzulässigen
toxischen Effekte bei den angewandten Verhältnissen hervorrufen.
Bevorzugt werden Harnstoff oder Nicotinamid verwendet,
da diese Substanzen physiologische Substanzen darstellen und im Fall von Harnstoff der Körper mit einem genügenden Entfernungsmechanismus für dasselbe versehen ist, während Nicotinamid ein
Glied des B-Komplexes der Vitamine ist. Jedoch können andere
wasserlösliche. Amide, z.B. Acetamid, ebenfalls verv/ejtidet werden«,
welche keine unzulässigen toxischen Effekte hervorrufen. Es sei
209808/t79$i
bemerkt, daß die Verabreichung eines wasserlöslichen Amides,
insbesondere parenteral, ^nlaß zu einigen Nebeneffekten, wie
z.B. Verminderung des Blutdruckes geben kann, jedoch können
derartige kleine ITebeneffekte in vielen JJ'ällen hingenommen werden.'
Im allgemeinen wird die Verwendung von Amiden, welche Peststoffe bei 200C sind, bevorzugt.
Obwohl die erfindungsgemäS erhältlichen Verbindungen sowohl
für orale als auch für parenterale Verabreichung formuliert werden können, sind sie von besonderer Bedeutung zur Herstellung
von injizierbaren Präparaten für intramusculare oder
subcutane Injektion. Die Präparate können auch als trockene Geniische des antibiotischen Materials zusammen mit dem Amid
hergestellt werden, wobei diese Gemische zur Auflösung oder Dispersion in pyrogen-freiem V/asser vor der Injektion geeignet
sind. Die Substanzen können auch zur oralen Verabreichung verarbeitet
werden, wobei gegebenenfalls weitere Trägerstoffe, z.B. Geruchsmittel und Süßungsmittel zugesetzt werden können.
Lösungen und Suspensionen der aktiven Substanzen entsprechend der Erfindung könneii auch weitere löslichmachende
Substanzen enthalten, insbesondere physiologisch verträgliche wasser-mischbare organische Lösungsmittel für das aktive Material,
z.B. Alkohol, Propylenglycol, Dimethylformamid, Dimethylacetamid
und dergleichen. Es sei bemerkt, daß einige dieser Substanzen zur parenteralen Verabreichung nicht geeignet sind,
während sie für orale Verabreichung geeignet sind und umgekehrt.
Das Verhältnis von Amid zu Antibioticum in den Präparat;«!
variiert entsprechend der Konzentration der Lösung, die gc-
209808/1793
.- 21 -
v/ünscht-wird. Y/enii es gewünscht wird f das ■ Antibioticum in einer
wäßrigen Lösung, die "bereits das Amid enthält, zu lösen, wird
es im allgemeinen bevorzugt, daß die Lösung gesättigt oder nahe
zu gesättigt im Hinblick auf das Amid sein sollte, da bei
größeren Mengen des Amides in der Lösung auch die Löslichkeit des Antibiotikums darin größer ist. Die Menge an erforderlichem
Amid hängt sowohl von dem speziellen Amid und dem speziell verwendeten Antibioticum ab, jedoch sollte im allgemeinen das
Amid in einer Menge vorhanden sein, die mindestens das 2-fache
und vorzugsweise das 10-20-fache der gesamten G-ewichtsmenge des vorhandenen Antibioticums ausmacht, da die Löslichkeit des
Antibioticums im allgemeinen mit steigenden Mengen Amid ansteigt.
: Die Verbindungen entsprechend der Erfindung können in
Kombination mit anderen antibakteriellen Antibiotica, insbesondere den Penicillinen, z.B. Penicillin G- und/oder den Tetracyclinen
verabreicht werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung
der Erfindung. Bei den Beispielen wurden die folgenden Tests ■
und Versuchsanordnungen angewandt.
Phosphat-gepufferte Papiere .
Wasserfreies Dinatriumhydrogenphosphat (7,05 g) in
2,5 Liter Wasser .(0,02 M) wurde mit Phosphorsäure auf pH 6
eingestellt] Whatman-Papiere Ho.1 (30 χ 50 cm) wurden in die
vorstehende Lösung eingetaucht und bei 37°C über Kacht getrocknet; 209808/179 3
Hydratisiertes Fatriumacetat (13,6 g) in 1- Liter Wasser
(0,1 M) wurde mit Essigsäure auf pH 5 eingestellt; Whatman-Papiere
No.1 (30 χ 30 cm) wurden in die vorstehende Lösung
eingetaucht und getrocknet.
Die Papierchromatogramme wurden auf den phosphat-gepufferten
Papieren in (A) Butan-1-ol-Äthanol-Wasser (4:1:5;
Volumen) und (B) Propan-1-ol-Wasser (7:3; Volumen) laufen gelassen.
Ebenso wurden die Natriumacetat-gepufferten Papiere in Essigsäureäthylester-Natriuniacetat-Sy stern (Essigsäureäthylester
gesättigt mit Natriumacetat-Puffer pH 5,0) laufen gelassen.
Die Elektrophorese wurde auf Whatman 3MM-Papier "bei
17 v/cm (während 2,5-4 Stunden, falls nichts anderes angegeben ist) in wäßriger Collidinacetatlösung (0,05 M "bezüglich
Acetat) pH 7,0 und Pyridinacetatlösung (0,05 M "bezüglich Acetat) pH 4,0 laufen gelassen.
Die Ergebnisse der Elektrophorese sind ausgedrückt als der von den Derivaten erzielte Abstand in Beziehung zu dem Abstand
von Cephalosporin G oder gegebenenfalls Benzyleephalosporin
C unter denselben Bedingungen. Ein positiver (+) Vfert
bedeutet Wanderung zur Anode, d.h. das Molekül ist negativ ge laden, während ein negativer (-) Wert eine Wanderung gegenüber
der Kathode bedeutet, d.h. positive Ladung.
Die Glieder der Benzylcephalosporinreihe sind als dunkle
209808/1793
Piecken zu sehen, wenn das' Papier vor eine Quelle für Ultraviolettlicht
(λ 230-300'ταμ) gebracht wird (Benzylcephalosporinderivate
ge"ben natürlich keine Färbung mit ITinhydrin). Sie
ließen sich auch mittels Bioautographen auf Ägarplatten, die iait S1 aureuB C864 (Oxford H-Stamm), B.subtilis ATCG 6633
oder V„cholerae C833 (abgeschwächter Laboratoriumsstamm) in~
oculier't waren, feststellen*
Die Glieder der Cephalosporin-C-Reihe ließen sich als
dunkle Flecken sehen, wenn das Papier vor eine Quelle für
Ultraviolettlicht (230-300 m/i) gebracht wurde und erscheinen
als dunkle Flecken, wenn das Papier mit Ninhydrin besprüht
wird. Sie lassen sich auch mittels Bioautographen auf Platten, die mit S.aureus C864'(Oxford H-Stamm) oder Bvsubtilis ATCC
6633 inoculiert sind, feststellen.
(a) Herstellung des Thiouroniumsalzes Von Cephalosporin C
5g des Natriumsalzes von Cephalosporin C wurden zusammen
mit 8 g Thioharnstoff in 200 ecm destilliertem V/asser . "
gelöst und im Dunkeln bei 37 einige Tage stehen gelassen.
Der Verlauf der Reaktion wurde durch PapierChromatographie verfolgt.
Nach 4.-5 Tagen zeigte sich, daß wenig Cephalosporin C übrig war. Die erhaltene Lösung wurde mit 1000 ecm Aceton
behandelt und auf 0 C abgekühlt« Der ölige, sich bildende Niederschlag wurde durch Zentrifugation abgetrennt und es ergab
sich bei weiterer Behandlung mit Aceton ein blaßbrauner fester Stoff (3,7 g). Unter denselben Bedingungen blieb eine
209808/1793 ;*::
Lösung von Thioharnstoff (Konzentration 4 g/1000 ecm) klar.
Der blaßbraui.e Peststoff, der das gesamte biologisch aktive
Material enthielt, wurde in 50 ecm Wasser gelöst und durch eine Säule (26,0 χ 2,5 cm) von Dowex - 1 (x 8) im Acetatzustand
gegeben. Das Thiouroniurasalz wurde rasch aus der Kolonne gelöst und erscheint meist mit der Lösungsmittelfront ο Die Kolonne
wurde mit Wasser eluiert und 25 ccm-Fraktionen gesammelt.
Die Untersuchung dieser Fraktionen durch Papierchromatographie
zeigte, daß nur Spuren von Thioharnstoff in den Lösungen des Thiouroniumsalzes vorhanden waren und daß das gesamte
unumgesetzte Cephalosporin C entfernt war. Die wäßrigen Lösungen, die die Thiouroniumverbindung enthielten, wurden
gefriergetrocknet, wobei sich ein cremefarbiger fester Stoff (2,58 g) ergab. Dieses Material wurde weiterhin durch Extraktion
mit absolutem Methanol zur Entfernung des vorhandenen Natriumacetates gereinigt, wobei die Thiouroniumverbindung als flockiger,
fester Stoff (2,18 g) erhalten wurde. Ultraviolettabsorption (in H9O) /i max. sehr breit 2590 - 2640 ?\ Έ,\'α 161.
έ- ί Gill
Das Thiouroniumsalz wurde als weißer mikrokristalliner Peststoff durch vorsichtige Ausfällung aus einer wäßrigen Lösung
mittelsMethanol erhalten. Ultraviolett-Absorption(in HpO)
λ max. sehr breit 2590 - 2640 Ä e1;o 189. Bei der Elektro-
i cm
phorese auf Papier zeigte das Produkt, wie zu erwarten, keine Änderung bei pH 75O oder pH 4,0.
Bei Papierchromatographie in Butan-i-ol-äthanol-V/aoucr
war der Rf-Wert (Jj- 0,02) des Sau ze s niedriger als derjenige
209808/1793
des Cephalosporins C (0,03). In gleicher Yieise war' der Rf-Wert
in Propanol-Ws-sser niedriger (0,11) im "ergleich zu Cephalosporin
C (0,22). Durch PapierChromatographie wurde festgestellt,
daß sich bei saurer Hydrolyse sowohl a-Aminoadipinsaure als
auch Thioharnstoff ergibt„ :
Aus diesen Eigenschaften ergibt sich, daß die Acetoxygruppe
in dem Cephalosporin C durch den Thiouroniumrest
ersetzt wurde«
50 mg Cephalosporin-thiouroniumsalz wurden in -2 ecm
Salzsäure von verschiedenen Stärken (a) n/10, (b) 1n, (c) 2n, (d) 3n, (e) 4n, (f) 5n gelöst und 1. beim Raumtemperatur von
ca; 25°C und 2„ bei 37°C einige Tage stehen gelassen. Aliquote
Teile von 10 /al wurden in geeigneten Zwischenräumen entnommen. Die Reaktionen wurden durch Papierchromatographie und
Elektrophorese verfolgt. In allen Fallen wurde die Thiouroniumverbindung (Hf 0,1.1) in ein schneller wanderndes Material (Rf
0,20) verwandelt, welches sehr schwach biologisch aktiv sowohl gegenüber S.aureus und B.subtilis war und leicht unter U.Y.Licht
als dunkle Zone (wie sämtliche Cephalosporinderivate) sich feststellen
ließ. Beim Besprühen der Ohromatοgramme mit (a) v/äßrigem
Pyridin und anschließend (b) mit einer Acetonlö'sung von Phenylacetylchlorid
ergab dieses rascher wandernde Material (Rf 0,20) ein sehr biologisch aktives Material. Ähnliche Verfahren wurden angewandt, um dieses Material nach der Elektrophorese
festzustellen, bei welcher es sich schneller zu der Kathode bei/4,0 bewegte als das Cephalosporinthiouroniumsalz.
209808/1793
Aufgrund direkter Analogie mit Cephalosporin ist- dieses
Material das Y-Aminocephalosporan-Thiouronrumsalz» Aus diesen
Vorversuchen ergab es 3ich, daß geeignete Bedingungen für die Herstellung von T-Aminocephalosporan-Thiouroniumsalz (d.h.
des Thiouroniunikernes) vorliegen, wenn das Thiouroniumsalz
mit 2~3n-Salzsäure.3 - 4 Tage lang behandelt wird.
(c) Abtrennung des Thiouroniumkernes aus der sauren Hydrolyse
des Cephalosporin-O-Thiouroniumsalges
Die Säule und die Puffer wurden entsprechend dem Verfahren von Hirs, Moore und Stein, J.Biol.Chem. 1952, 195, 669
hergestellt.
500 mg Cephalosporin-C-Thiouroniumsalz wurden in
20 ecm 2n-Salzsäure gelöst und 3 Tage stehen gelassen. Der pH-Wert
der Lösung wurde dann auf pH 4,0 mit Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Die Lösung wurde dann biologisch bei diesem
Punkt untersucht und es zeigte sich, daß etwa 30?£ der ursprünglichen
biologischen Aktivität noch vorhanden waren« Diese Lösung wurde durch eine Kolonne (2,5 x 30 cm) von Dowex -50
(NH.-Zustand) gegeben und mit einem Ammoniurn-Formiat-Puffer
(pH 4,05, 0,2M) eluiert. Fraktionen von 10 ecm wurden gesammelt und entsprechend ihrer Ultraviolettabsorption analysiert. Es
wurden 60 Fraktionen gesammelt, von denen die Fraktionen 8-28 die Gipfelfraktion enthielten. Die Untersuchung dieses Materials
nach der Gefriertrocknung zeigte, daß es unverändertes Gephalosporin-C-Thiouroniumsalz
zusammen mit anderen Hydrolyseprodukten enthielt- Es war kein Thiouroniumkern in irgendeiner dieser
Fraktionen vorhanden.
209808/1793
Fortgesetzte Lluierung der Säule mit Arrmioiiiumacetat-■
puffer' (pH 6,8, 0,2 M) ergaben den Kern als breiten Gdpfel
(Fraktionen 70 - 90). Diese Lösung, Vielehe den Thiouroniumkern
enthielt, was durch Papierchromatographie und Bioversuch nach der Besprühung mit Pyridin und Phenylacetylchlorid 'gezeigt wurde,
wurde unter Verwendung eines großen Überschusses von Phenylacetylchlorid phenylacetyliert, wobei der pH-Wert der Lösung
bei 7 durch Zugabe von Natriumhy'drogencarbonat gehalten yrarde.
Die erhaltene Lösung enthielt Benzylcephalosporin-Ihiouroniumsalz
als einzig aktives Material. Direkte Isolierung des Kerns
war nicht möglich in diesem Fall, da nicht der gesamte Ammoniumacetatpuffer
entfernt werden konnte*
Bei den Beispielen 6—19 wurde das folgende Versuchsverfahren angewandt.
250 ing. (0,5 mMol) des Natriumsalzes von Cephalosporin C
wurden in 10 ecm einer wäßrigen Lösung des in einer Menge von
5 mMol verwendeten nucleophilen Reagenses gelöst. Der pH-Wert der Lösung lag zwischen 5,0 und 7,5 und wurde erforderlichenfalls auf einen Wert innerhalb dieses Bereiches durch Zugabe von
Essigsäure eingestellt. In bestimmten Fällen, wo die Löslichkeit in Wasser niedrig war, z.B. bei Liphenylthioharnstoff, wurde die
Reaktion in 50$igem (v/v) Dimethylformamid durchgeführt. Das
Gemisch wurde bei 37°C gehalten und nach entsprechenden Zwischenräumen,
z.B. 24·, 48 und 72 Stunden wurden 5 oder 10 jil-Proben
auf Papier aufgetragen zur Analyse sowohl durch Elektrophorse als auch durch Chromatographie. Durch Bioautographien ergaben,
sich die neuen Substitutionsprodukte und das restliche Cephulo-
2 09808/1793
sporin C. -Ähnliche Ergebnisse v/urden nach der Besprühung mit
Ninhydrin erhalten.
Die Elektrophoreseergebnisse sind als Wanderungsabstand
des Derivates in Beziehung zu der Stamm-Cephalosporinverbindung
unter denselben Bedingungen angegeben. Ein positiver ( + )Vfert "bedeutet Wanderung zu der Anode, d.h. das Molekül ist
negativ geladen, während ein negativer (-)Wert Yfenderung zur Kathode bedeutet, d.h. das Molekül ist positiv geladen. Die Ergebnisse
dieser Beispiele sind in Tabellenform nachfolgend
wiedergegeben.
Beispiel
Uucleophiles Mittel
Reaktionsmedium
Rf-Wert auf Ceph.
C bezogen
Elektrophorese
pH 4,0
pH 7,0
Formel d.Deri vates(in allen'
Fällen RZ=H HOOC-CIi(TiH9)
(CH9)^-CO-)
Thioharnstoff
HnO
0,53
-0,19
-0,26
Formel 11 R\ r5, r
r7 = H
Phenyl thioharnstoff
H2O
Reaktion durchgeführt bei 500C
1,39
Formel 111 r4 = Phenyl 5
_ TT
Diphenylthioharnstoff
Dimethyl- j
formamid/
H2O
(70:30 v/v) 2,43**
Formel Hi r4 = Πιυη,νΐ
R? = Phenyl RD u.R' = Ιϊ
Äthylenthioharn- st off
Dimethyl- \ formamid/ j H2O ,
(7Οί3Ο ν/ν)ί 0,64
Formel ,TU 4 Φ
u. ΐΦ zusammen
= Äthylen r5 u.r7 =
209808/1793
Beispiel
Nucleophiles Mittel
Heaktionsmedium
Rf-Wert ElektroOhorese
auf Ceph.pH 4, C "bezogen
pH 7,0
Formel d.Derivat es (in alien
Fallen r2=H;R3
. HOOO-CH(HHp)-(CH2)5-CO-f
TMoacetamid
H2O 1,41**
•Formel IY r4 und BP= H R8 = Methyl
Anilin
H2O 1,86
-0,12
+0,69
Formel VI RIO = η
Φ = Phenyl
N-Me thy 1-anilin
ÄtOH/H9O
(5Os5OS/v)
2,17
-0,17
+0,65
Formel VI RIO z= Methyl
r9 = Phenyl
p-Nitroanilin
Dimethylformamid/ H2O
(70s30 v/v)
Formel VI "0 = H
1,84
+0,85
+0,72
\ -NO,
Natrium-pamino- "benaoat
H2O 0,52
Formel VI
R10 = H
R9=- /~\ -COOIi
Natriumsulf- anilat
H2O 0,36
Formel VI R10= H
α-Naphthylamin
Dirnethylformamid
/H2O (70:30 v/v) 2,19
Formel VI EV6= H
Thiophenol
lt0H/H20 (50:50 v/v)
2,17
Formel V r9= Phenyl
** Reaktionslösung enthält auch weitere biologisch aktive Verbindungen.
209808/1793
Bei spiel |
" ilucleophiles Mittel |
Reaktions- mediuin |
Hf--v er t auf Cep 0 bezog |
Elektr ho pH 4,0 en I |
• | oTDhorese "pH 7,0 |
> | Formel d.Deri vate s(in allen Fällen R2=H;R^= HOOC-CE(NH2)- |
obm destilliertem | wurde mit Aceton | und Äther gewaschen |
14 | 2-Amino- äthanthiol |
H2O | 0,42 | +0,33 | +0,35 | Formel VII T) 1 1 Π ΤΙ TVTtI R - -C2H^-NH2 |
Tage stehen gelassen. | L weißen, festen Stoff (28,9 m | g). Eine weitere | ||
15 | ITatrium- thiosulfat |
H2O | 0,32 | +1,86 | +2,29 | Formel IX Na-SaIz |
Nach 3 Tagen wurde der gebildete weiße Niederschlag durch Zentri | ||||
16 | Natrium- azid-Ion |
H2O | 1,14 · | +1,02 | +1,04 | Formel VIII Natriumsalz |
fugieren entfernt. Dieses Material |
3 8/1793 | |||
17 | Natrium phosphat |
H2O | 0,66 | - | - | Formel IX R1^ = HPO^ Natriumsalz |
und ergab einer | I | |||
18 | Pyrrol | H2O | 1,73 | - | - | Formel X | |||||
19 | p-Nitro-N- methyl anilin |
Dimethyl formamid /H2O i |
2.03 | Formel VI R10= CH3 |
|||||||
Beispiel 20 | |||||||||||
(a) 72 | mg des Natriumsalzes des Benzylcephalosporins | ||||||||||
wurden zusammen | L mit 128mg Thioharnstoff in 3 | ||||||||||
Wasser gelöst und im Dunkeln bei 370C einige |
-..51- 1745854
'Menge (etwa 5 ng) dieses Materials wurde aus den Mutterlaugen
erhalten. Diener Feststoff ergab einen einzigen biologisch aktiven
Flecken bei der Chromatographie im Propanol/Wasser-System ■'(7:3; Volumen) ο Rf-Wert = 0,74. R-Wert Benzyl ceph.= 0,91.
Die Untersuchung der Mutterlauge durch-Chromatographie
zeigte das Vorhandensein von unverändertem liatriumsalz
des Benzylcephalosporins (Rf 0,81), von Thioharnstoff (Rf 0,50) und geringer Mengen des Benzylcephalosporin-Thiouroniumsalzes
(Rf 0,74). Das, auf diese Weise erhaltene Benzylcephalosporin-Thiouroniumsalz
war in Wasser sehr spärlich löslich ( «5 mg/ccm),
Bei der Papierelektrophorese ergab sich, daß es
keine Ladungsänderung bei pH 7*0 erhält. Ultraviolettspektrum
(in H0O) Amax« 260° Ä EJ5y 189.
(b) Bei der Phenylacetylierung eines entsprechend Beispiel
1(b) erhaltenen Gemisches in wäßrigem Aceton (50 v/v) unter Verwendung eines großen Überschusses von Phenylacetylchlorid,
d.h. den Bedingungen, die zur Umsetzung mit dem Cephalosporinkern verwendet wurden, ergab sich eine Lösung, die das
Benzylcephalosporin-Thiuroniumsalz, das durch seinen Rf-Wert im
Vergleich mit einer authentischen Probe identifiziert wurde, zusammen mit anderem biologisch aktiven Material, z.B. dem
Cephalosporin-C-Thiouroniumsalz und N-Phenylaeetyl-cephalcsporin-C-Thiouroniumsalz
enthielte Die Gesamtausbeute der Umwandlung
von Cephalosporin-C-Thiouroniumsalz in das Benzylcephalosporin-Thiouroniumsalz
liegt in der .'Größenordnung von 4$.
09808/1.7 9 3
T3eispiele 2Ί - 34:
250 mg (0,5 inMole) des !Tatriumsalzes von Cephalosporin
C wurden in einer wäßrigen Acetonlösung (50 v/v; 10 ecm)
des nucleophilen Mittels (1,5 mMol, d.h. 3 molare Äquivalente)
gelöst. Der pH-Wert der Lösung "betrug zwischen 5,0 und 7,5 und wurde erforderlichenfalls auf einen Wert innerhalb dieses
Bereiches durch Zugabe von Essigsäure oder Natriumbicarbonat
eingestellt. Das Gemisch wurde bei 37 oder 500C gehalten und
nach entsprechenden Zwischenräumen, z.B. 24, 48 und 72 Stunden
usw.) wurden 5 oder 10 ul-Proben zur Analyse sowohl durch
Elektrophorese als auch durch Chromatographie entnommen. Bei Bioautographien ergab sich das neue Substitutionsprodukt und
restliches Cephalosporin C, Ähnliche Ergebnisse wurden nach Besprühen mit Ninhydrin erhalten.
Beispiele 35-54
Aufgrund der durchschnittlich größeren mikrobiologischen Aktivität der Benzylcephalosporin-C-Reihe und auch·der
bequemeren Untersuchung wegen wurden verdünntere Lösungen als im Vorstehenden angewandt, z.B. wurde 7-Phenylacetainidocephalosporansäure
(Benzylcephalosporin C) als Natriumsalz in einer Menge von 10 mg in einer wäßrigen Acetonlösung (50 v/v,1
2 ecm) des nucleophilen Mittels (3 molare Äquivalente) gelöst.
Die Reaktion wurde wie bei den vorstehenden Beispielen durchgeführt mit der Ausnahme, daß aliquote Teile von etwa 1 ul zur
Chromatographie und Elektrophorese verwendet wurden.
209808/1793
- 53 - 174.562Λ
Die Ergebnisse sind in tabellarischer Form in den
■nachfolgenden Tabellen II und III wiedergegeben. In den Tabellen
bedeutet P.Vf,- das System Propanol/Wasser und B.B.W, das System
Butanol/lthanol/Waaser.
Tabelle II
Hucleophile Substitution von Cephalosporin 0
Hucleophile Substitution von Cephalosporin 0
Nucleophiles Mittel
R | Ceph.-C-Wert | i | ! B.E.W. | Elektrophorese | 4.0 | ■ pH | T.O |
P | .W.. | γόη Ceph.C. nicht trenn bar 4.11 |
|pH | .27 | -0 | .67. . j I |
|
0 1 |
.63 .55 |
5.35 | i-0 I. |
.77 | -0 | .20 | |
1 | .64 | von Ceph.C nicht trenn bar |
-0 | .15 | +0 | .52 | |
0 | .75 | von Ceph.C nicht trenn bar |
-0 | 16 | +0 | .39 | |
0 | 7Q | 4.6 | -0 j |
39 | +0. | 22 | |
2. | 0 | S. 0 | -0. | 65 | +0. | 54 | |
2. | 0 | 8.0 | +0. | 79 | +0. | 50 | |
1. | 9 | 10.0 | +0. | 80 | +0. | 74 | |
2, | 4 | TO .0 | +0. | 04 | +0. | 53 | |
Z. | 25 | 8.0 | 1-0. | 93 | +0. | 69 j | |
1. | 75 | 4.0 | J-O. | 63 | +0. | 55 | |
2, | O | 0.2 | J-O. | 22 | +0. | 25 | |
0, | 44 | 0.4 | hO. | 50 I |
OS | ||
(V, | -0. |
Ä'thylenthioharnstoff
2-Mercaptothiazolin 2-Mercaptohydantoin
1"Me thy1-2-mercaptoimidazol
2-Metcapto-imidazol
2*-Mercap tobenziiüidaz öl
2-Mercaptobenzothiazol 2"Mercaptobenzo3cazol
2-Aminothi ophenol 4-Aminothiophenol
4"-liitrothiophenol
2 j 4-Mni trothi ophenol
2-Ai?iinoa than th L öl
3~Dime thy!
Ί :) j
- 54 -
Bei spiel |
Eucleophiles Hittel | R-Benzyl- C-ffert |
4- | von Benzyl Ce ph rC nicht trennbar |
Ceph,- | Hc* | Elektrophorese | 4.0 | pH | 0 |
|B. E. IY. | 1.15 | .08 | pH | .17 | -1 | |||||
55 | Äthylenthi oharns toff | 1.17 | [o | .06 | -0 | .20 | -0 | |||
56 | 2-Mercaptothiazolin | v.Benzyl- Ceph.-C nicht trennbar |
5 | c 09 | -0 | .20 | +0 | |||
57 | 2-Mercaptohydantoin | 1.15 | 0 | .41 | -0 | .14 | -0 | |||
58 | 1-Methyl-2-mercapto- iniidazol |
1.25 | 0 | .25 | -0 | ,22 | +0 | |||
59 | 2-Mercapto-imidazol | 1.25 | 0 | .9 | -0 | .17 | +0 | |||
40 | 2-Mercaptobenzimidazol | 1.25 | 1 | .5 | -0 | .45 | +0 | |||
41 | 2-Mercaptobenzothiazol | 1.20 | 5 | .5 | +0 | .66 | +0 | |||
42 | 2-Mercaptobenzoxazol | 1.25 | 5 | .35 | +0 | 27 | +0 | |||
45 | 2-Aminothiophenol | 1.20 | 5- | 4 | +0 | 0 | +0 | |||
44 | 4-Aminothiophenol | 0.80 | 5. | 35 | +0. | 65 | -0 | |||
45 | 4-Nitrothiophenol | 0.75 | 5. | 05 | +0, | 27 | -0. | |||
46 | 2-Aminoäthanthiol | 1.1 | 0. | 05 | -0. | 27 | +0. | |||
47 | 5-Dimethylaminopropan- thiol |
1 | 0. | 0 | -0. | 75 | +0. | |||
2-Mercapto~4-methyl~ pyrimidin |
1.15 | 5. | 3 | +0. | 72 | +0. | ||||
49 | 2-Amino-5-mercapto-1,5, thiadiazol |
LO | 0. | 6 | +0. | |||||
50 | 2-Mercaptopyridin | 1.0 | 5. | - | ||||||
51 | Äthylthioharnstoff | 1.23 | 0 | 0 | +0. | |||||
52 | Isopropyltlii oharns t off | 1.25 | 0 | 12 | 0 | 12 | +0. | |||
55 | Anilin | 3. | 46 | -0. | 04 | 7.0 | ||||
54 | p-M t r ο ani li'n | 2. | tO. | .58 | ||||||
.20 | ||||||||||
.56 | ||||||||||
.51 | ||||||||||
.19 | ||||||||||
.18 | ||||||||||
.29 | ||||||||||
.48 | ||||||||||
= 54 | ||||||||||
,0 | ||||||||||
.75 | ||||||||||
25 | ||||||||||
25 | ||||||||||
55 | ||||||||||
52 | ||||||||||
5 | ||||||||||
68 | ||||||||||
44 |
* It.Ac. -- Essigaäurutithylej ter
8 / Γ/ 9 J
Herstellung: des 2-Mercapto"benzo>:azolderivatea von Cephalosporin C
5 g Cephalosporin C in 75 ecm Wasser wurden unter Rühren
zu einer Lösung von 5 g 2-Mercaptobenzoxazol in 215 ecm Aceton
und 60 ecm Wasser zugegeben und der pH-Wert von 5 mit li-Hatriumhydrogencarbonat
auf 6,6 eingestellt. Das Gemisch (ca« 60 v/v Aceton) wurde "bei 37 C vier Tage gehalten, wobei sich bei
Papierchromatographie das Vorhandensein nur noch geringer Mengen Cephalosporin C ergab* Bas Reaktionsgemisch wurde dann bei 0°
auf 2 Liter mit Aceton verdünnt.
Filtrierung nach 3 Stunden ergab einen ziemlich weißen
festen Stoff (4 g Ausbeute, 80$ Gewicht/Gewicht Cephalosporin C),
der durch Papierchromatographie einen G-ehalt einer kleinen
Menge (ca,5 f<>)Cephalosporin C ergab. Das rohe Substitutionsprodukt zeigte die ehromatographisehen und elektrophoretischen
Eigenschaften, die in Tabelle II (Beispiel 28) aufgeführt sind«.
Es war in Wasser stark löslich.' ·
435 mg des Natriumsalzes von Benzylcephalosporin C in
4 ecm Wasser wurden zu einer Lösung von 496 mg 2-Mercapto—
benzothiazol in 6 ecm Aceton gegeben und der auftretende pH-~
Wert auf 7,0 mit 21-Natriumhydrogencarbonat eingestellt. Das
G-emisch wurde bei 500C während 65 Stunden gehalten, wo praktisch
das gesamte Ausgangsmaterial umgesetzt war (Papier-
2098 08/1793
Chromatographie). Das Aceton wurde dann im Vakuum entfernt und die hinterbleibende wäßrige Suspension mit 10 ecm Wasser behandelt
und mit Essigsäureäthylester bei pH 6 in Gegenwart von gesättigtem Natriumchlorid (5.ecm) extrahiert* Ein ziemlich
weißer, fester Stoff (A) wurde während der Extraktion abgetrennt. Die hinterbleibende wäßrige lösung nach dieser Extraktion
wurde auf pH 2 eingestellt und weiterhin mit Essigsäureäthylester extrahiert. Der Extrakt bei pH 6 (486 mg) enthielt
unverändertes nucleophiles Mittel und das gewünschte Substitutionsprodukt. Der Extrakt bei pH 2 (65 mg) enthielt Spuren
von unverändertem Benzylcephalosporin C.
Der Peststoff (A) (unlöslich in Aceton; 136 mg) bestand aus dem gewünschten Substitutionsprodukt mit den in Tabelle III
(Beispiel 41) aufgeführten chromatographischem und elektrophoretischen
Eigenschaften und war chromatographisch homogen.
100 mg des Natriumsalzes von Benzylcephalosporin C
wurden in 1 ecm Wasser gelöst und mit einer Lösung von 85 mg (3 molare Äquivalente) von 1-Methyl-2-mercaptoimidazol in 1 ecm
Aceton behandelt. Die erhaltene Lösung wurde bei 370G einige
Tage stehen gelassen, wobei die Reaktion durch Papierchromatographie verfolgt wurde. Nach 4 Tagen wurde der Überschuß des
nucleophilen Mittels aus dem Reaktionsgemisch durch Extraktion
mit Chloroform (2x1 ecm) entfernt und der pH-Wert der hintor-
3509808/1793
■bleibenden wäßrigen Lösung auf ca. 2,5 entweder mit Phosphorsäure
oder mit Amberlite IR.120 (H+) eingestellt. Durch Extraktion
mit Essigsäureäthylester (3x2 ecm) wurde das restliche
unveränderte Benzylcephalosporin C entfernt. Die hinterbleibende wäßrige Lösung, die das neue Substitutionsprodukt enthielt, wurde
auf pH 7 mit Natriumhydrogencarbonat oder Deaeidite G-(CCU")
eingestellt und gefriergetrocknet»
"Durch Untersuchung mittels Papierchromatographie und
Elektrophorese ergab sich nur ein biologisch aktives Material,
d.h. das Benzylcephalosporin-Ihioimidazoliniumsalz, obwohl unterschiedliche Mengen organischer Salze vorhanden waren, je nachdem,
ob Ionenaustauschharze zur Einregelung des pH-Wertes verwendet wurden» Das Benzylcephalosporin-Chioimidazoliniumsalz
war sowohl gegenüber S.aureus als auch V.cholerae aktiv.
Beispiel 58 ' '
(a) Herstellung von Phenoxyraethylcephalο sporin
500 mgm 7-Aminocephalosporansäure (7ACA) (E1^ = 2.6Q:
= 300 mu), gelöst in 25 ml 3$iger UaHCO^ (5 molare Äquivalente)
Y/urde mit 16 ml Aceton behandelt. Die Lösung wurde auf unterhalb
50C .abgekühlt und mit einem Magnetrührer gerührt, während 376 mg
Phenoxyacetylchlorid, gelöst in 10 ml Aceton tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben wurden«, Die Lösung wurde im
Verlauf einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht. Das Aceton
wurde im Vakuum entfernt und die wäßrige Schicht mit 2 χ 25 ml
Äther extrahiert. Fach Einstellung des.pH-Wertes auf 4,0 mit
3η-Ηρ30. wurde der Überschuß an Phenoxyessigsäure extrahiert
209808/179 3
mit 1 χ 50 ml Benzol. Schließlich wurde der pH-wert der wäßrigen
Schicht auf 2,0 eingestellt und dann mit 3 x 50 ml Essigsäureäthylester extrahiert. Diese Extrakte wurden zusammengegeben,
ΙΟ Minuten über Na«SO. getrocknet und das Volumen im Vakuum
eingeengt, wobei sich 724- mg eines GIs ergaben. Dieses wurde
in einem minimalen Volumen Aceton (etwa 3 ml) aufgenommen und dazu 326 mg Natrium-2-Äthylhexoat (1,1 molares Äquivalent) in
wäßrigem Aceton zugegeben. Die Lösung wurde 1 1/2 Stunden kalt gehalten und das Produkt durch Filtration abgetrenntj mit
trockenem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 470 mg.
]* ^ = 265. Ϊ& = 190.
1- Π-ν·λ min.
2. Chromatographie: Propanol/fasser (7:3) H-™ = 0,73.
Essigsäureäthylester/pH 5 Puffer R~ = 0,33.
3, Elektrophorese: bei pH 4,0 und 7,0 RGeph c == 1,0.
(b) Herstellung der Phenoxymethylcephalosporin-Thiouronium-Verbindung
200 mg des Natriumsalzes von Phenoxymethylcephalosporin
und 240 mg Thioharnstoff wurden in 2 ml HpO gelöst und im Dunkeln
3 Tage bei 37°C gehalten. Beim Abkühlen der Lösung auf O0C wurde
ein Niederschlag erhalten, der bei O0C filtriert und mit wenig
eiskaltem Wasser gewaschen wurde. Der Feststoff wurde in einem
Vakuum-Exsiccator über Nacht getrocknet, wobei sich 67,2 mg
Feststoff ergaben.
1. U.V.: Schulter bei 258-265 W^max- 2^ W' Xm±n. 23°
1. U.V.: Schulter bei 258-265 W^max- 2^ W' Xm±n. 23°
209 8 08/1793
- 33 -
2.,ChromatograpM.es Propanol/B^O 0,665
Essigsäureäthylester/Puffer O 3. Elektrophorese % Keine Bewegung "bei pH 4,0 und 7,0.
(a) Herstellung von n-Heptylcephalosporin
500 mg von 7ACA wurden in 25 ml 3^igem NaHCO^ und 16 ml.
Aceton gelöst. Die Lösung wurde auf unterhalb 5 C abgekühlt und 0,73 ml (2,5 molare Äquivalente) Caprylylchlorid in 10 ml
trockenem Aceton tropfenweise im Verlauf von 30 Minuten zugegeben.
Die Lösung wurde dann im Verlauf einer Stunde auf Raumtemperatur gebracht, das Aceton wurde im Vakuum entfernt und
die hinterbleibende Lösung 2 χ mit 25 ml Äther extrahiert. Der pH-Wert wurde auf 3,0 vor der Benzolextraktion (1 χ 50 ml) eingestellt
und danach weiterhin auf 2,0 vor der Extraktion mit
Essigsäureäthylester (3 x 50 ml) gebracht. Die Essigsäureäthylesterschichten
wurden dann zusammengegossen, über NapSO,
getrocknet und im Vakuum eingeengt, wobei sich 391 mg eines kristallinen Feststoffes ergaben. Dieser wurde in wenig Aceton
gelöst und 170 mg (1,1 molares Äquivalent) ¥atrium-2-athylhexoat
in wäßrigem Aceton zugegeben. Die Lösung wurde eine Stunde in den Eisschrank gestellt und das Produkt durch Filtrieren gesammelt,
mit trockenem Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 298 mg.
1. U.V.: λ . 220 λτηαν 263.
mm. max.
2. Chromatographie: Butanol/ÄtOK/H20 Rj1 0,75
Propanol/H20 Bp 0,84
EsBigsäureäthylester/Puffer R 0,70
2 0Ö808/ 1793
3c Elektrophorese: pH 7,0 RCeph#c= 1fO pH 4,0 RCeptuC= 1,04.
("b) Herstellung der n-Heptylcephalos&orin-Thiouroniumverbindung
150 mg des Natriumsalzes von n-Heptylcephalosporin und
70 mg Thioharnstoff wurden in 5 ml H2O in der Dunkelheit "bei
370C während 3 Tagen incubiert. Diese Lösung hatte sich am Ende
dieser Zeit völlig verfestigt und wurde mit H2O verrieten und
das gallertige Material abfiltriert, mit H2O gewaschen und im
Vakuum-Exsiccator getrocknet, wobei sich 124 mg eines amorphen
Pulvers ergaben.
1. U.V.: Schulter bei 258-265 mu, jedoch ist die Probe nicht rein.
2. Chromatographie.· Propanol/Hr>0 Rp = 0,770
Essigsäureäthylacetat/Puffer Rj, = 0,102
3c Elektrophorese: bei pH 4,0 und 7,0 keine Bewegung.
In gleicher Weise wurden verschiedene andere Acylderivate des Cephalosporin-Thiouroniumderivates hergestellt. Die Ergebnisse
sind in den nachfolgenden Tabellen IV und IVa aufgeführt.
Bei spiel |
Acylgruppe | R-Benzyl-Ceph. Wert Elektrophorese · | 0,16 | pH 4.0 pH 7.0 | -0.14 |
60 | S-Pheny1-thiο ac etyl C6H5-S-CH2CO- |
B.E.W. At.Ac. | 0,29 | _ | - |
61 | S-Benzyl-thioacetyl C6H5-CH2-S.CH2CO- |
0,88 | 0,09 | -0.11 | |
62 | Benzoyl | 0,92 | - | ||
63 | 2,6-Dimethoxybenzoyl | 0,80 | -0.17 ■ |
||
0,88 (Propanol Wasser- Syatem) |
209808/1793
bei- ispiel |
Acylgruppe | U.Y.-Werte ^ t |
290 nicht voll gelöst |
64 | p-Bromphenylthiοacetyl | 256-257 | 380 |
65 | p-tert.-Butylphenylthioaeetyl P— ( CH-?/ rr · C «C/-H/1 · S. CHr)CO- - . j j ο 4 ^- |
245 Ebene |
200 |
66 I i |
ß-Benzylthiopropionyl Ο/ςΗρτΟΗρ .ο» CHp. CHp · CO— |
261-262 | 163 |
67 | Phenathylthioacetyl C ^Hr-CHn · CHr1 · S. CHr» · CO- |
260 | 207 |
68 | η-Butylthioacetyl | 260 | 208 r |
69 j |
Propargylthioaeetyl CH = C.CH2.S.CH2.CO- |
260 | 326 |
; 70 | p-Chlorphenylthioaeetyl | 254-256 I I |
Beispiele 71 - 79
cephalogporanaäure
^>9 g ^-Aminocephalosporansäure (7 mMol) wurden in 100 ml
Essigsäureäthylester suspendiert und mit 2g (13,3 mMol) Allylthioacetylchlorid
behandelt. Fach 1,25 stündigem Kochen unter Rückfluß wurde die lösung von einer geringen Menge unlöslichen
Materials abfiltriert und das Piltrat im Vakuum zur Trockne gebracht. Die hinterbleibende gummiartige Masse wurde in einem Gemisch,
aus Aceton 20 ml und 20 ml Äther gelöst, filtriert und
mit einer 10bigen Lösung von liatriumäthylhexanoat in n-Butanol
(15 ml) und anschließend mit Ither (150 ml) behandelt. Der er-
209808/1793
haltene cremefarbige Niederschlag wurde abfiltriert und getrocknet
(2,34 g). Die Kristallisation aus wäßrigem Aceton ergab
das Produkt in Form' eines weißen kristallinen festen Stoffes 0,13 g), Amax# (Phosphatpuffer bei pH 6) 260 mji ( f. = 9,080).
Eine weitere Kristallisation ergab ein Material von ,\ (wie
oben) 260 mu ( E = 9,300), ßj^ + 117° (c = 0,87; H2O).
Das Verfahren wurde auch erfolgreich für Acylierungen von 7-Aminocephalosporansäure mit CyclopentanoylChlorid,
p-Bromphenylthioacetylchlorid, n-Butanoylchlorid, p-ÜFitrophenylaeetylchlorid,
n-Butancarboxychlorid, n-Pentancarboxychlorid,
trans~Cinnamoylchlorid und ß-Phenylpropionylchlorid verwendet.
Die erhaltenen ITatriurasalze wurden dann mit Thioharnstoff
entsprechend dem vorstehenden allgemeinen Verfahren umgesetzt. Die erhaltenen Thiouroniumsalze hatten die folgenden Eigenschaften
:
!Bei spiel |
Acy!gruppe | U.V„Daten | E1cm | ε | I i |
71 | Cyclopentanoyl | HpO Xmax.W |
224 | 9000 | |
72 | p-Bromphenylthi oac etyl | 262,5 | 283 | - | |
73 | n-Butanoyl | 258 | 207 | - | |
74- | Allylthioacetyl | 263 | 208 | 8730 | |
75 | p-Nitrophenylacetyl | 261 | 376 | 17000 | |
76 | n-Butanc arb oxy | 270 | 233 | — | |
77 | n-Pe ntanc arb oxy | 263 | 240 | - | |
78 79 |
trans-Cinnamoyl C6H5. CK=CH. oo- 209808/1793 ß-Phenylpropionyl |
263 | 862 224 |
||
278 259-262 |
In ähnlicher Weise wurden die Azide der n-Pentancarboxa-niducephalosporansäure,
Benzyltliioaeetylamidocephalosporansäure
und T-p-Chlorphanylthioace-fcamidocephalosporansäure hergestellt,
die die folgenden TJ.7.-Daten "besaßen.
I bei.-. !spiel |
Acylgruppen | U.V.-Daten | E^ 1cm |
80 81 82 |
n-Pentancarboxy Benzylthioacetyl p-Chlorphenylthioacetyl |
Xmax.^ | 242 216 332 |
262 260 255-256 |
Die Elementaranalysen einiger der vorstehenden Verbindungen sind in Tabelle VII aufgeführt? .
109808/1793
Talselle VII
Bei | Formel | C | Gefunden | H | Br | Cl | 12.3 | S | C | H | Berechnet | - | 12.3 | S | |
spiel | G17H181T4°4S3-H2° | 44.3 | 4.3 | - | - | 12.2 | 21.8 | 44.7 | 4.4 | Br Cl Ή | - | 11.9 | 21.07 | ||
60 | C18H20N4°4S3*H2° | 45.5 | 4.7 | - | - | 10.8 | 20.9 | 45.9 | .4.7 | - | 7-0 | 11.0 | 20.4 | ||
to | 61 | C17H2 ^IN4O6S3.2H2O | 39.8 | 4.09 | - | 6.5 | 14.2 | 19.4 | 40.1 | 4.2 | - | - | 13.9 | 18.9 | |
O
CO |
70 | C15H20N4°4S2-H2° | 44.1 | 5.5 | - | - | 10.9 | 16.1 | 44.8 | 5.5 | - | - | 10.8 | 15.9 | |
00
O |
71 | C17H17Br-H4O4S3 | 39.0 | 3.6 | 15.6 | - | 13.2 | 18.5 | 39.5 | 3.4 | - | -- | 13.3 | 18.6 | |
OO —i |
72 | C14H20N405S3-H2° | 40.4 | 4.9 | - | - | 13.8 | 23.1 | 40.0 | 4.8 | 15.4 | « | 14.2 | 22.9 | |
CO | 74 | C15H22N4O4S2JzSH2O | 45.8 | 5.9 | - | - | 12.7 | 15.1 | 45.6 | 5.9 | - | ■ - | 12.8 | 16.2 | |
CaJ | 77 | (318H20Br404S2-H20 | 49-4 | 5.5 | - | - | 11.8 | 14.4 | 49.3 | 5.1 | - | - | 11.8 | 14.6 | |
79 | C19H22IT4O4S3JAH2O | 48.0 | 5.0 | - | 13.1 | 20.7 | 48.0 | 4.9 | - | - | 13.4 | 20.23 | |||
66 | CHH16W3'H2° | 39-9 | 4.4 | - | - | 16.4 | 22.9 | 40.2 | 4.3 | - | — | 16.4 | 23.0 | ||
69 | G17H17H5O4S2JAH2O | 48.0 | 4.3 | - | - | 15.0 | 47.6 | 4.2 | - | 15.0 | |||||
81 | - | ||||||||||||||
Die Aktivität von verschiedenen in den vorstehenden Beispielen
hergestellten Verbindungen.gegenüber unterschiedlichen
Stämmen von S,aureus wurde mit dem Rohrverdünnungsversuch festgestellt
und mit verwandten Cephalosporinverbindungen verglichen. Die Ergebnisse sind in. den Tabellen VIII, IX und X zusammengefaßt
.
• ■ . . Tabelle VIII
Untersuchte Verbindung | It | 21 ■ . | Minimale Hemmung tr at ion (T/ |
S | sko nzen-\ ml) 1 |
H | 26 | S.aureus C864 | .aureus | ||
Il | 27 | Oxford-Stamm | 663 | ||
Cephalosporin C | H | 28 | 62 ■ | 62 | |
Il | 2.9. | 8 | - | ||
30 | 20 | - | |||
— | 62 | ||||
- | 0,5 | ||||
- | 31 | ||||
— | 62 | ||||
— | 31 | ||||
Cephalosporin C-Thiouroniumsalz | |||||
Verbindung von Beispiel | |||||
II ti | |||||
U H | |||||
Il Il | |||||
Il Il | |||||
Il Il |
Untersuchte Verbindung | Minimale Hemmungskonzen-j tration (//ml) | |
S.aureus 663 |
Benzylcephalosporin Benzyleephalosporin-Thiouroniumsalz; Verbindung von Beispiel 40 η η ii 4.1 Il 11 Il -'/J. 2 ii ii ii 51 ir ii 11 52 Il I! Il 53 U ii Il 5/J. |
S.aureus C864 Oxford-Stamm |
0,16 0,06 0,04 0,01 0,04 0,02 0,01 0,01 0,04 |
0,16 0,06 0,08 0,04 0,01 0,02 |
209808/1793
Untersuchte Verbindungen | von | Beispiel | 60 | Minimale Hemmungskonzen- I tr at ion ( /"'/ml) |
0864 tamia |
S.aureus .604 |
It | Il | 61 | S.aureus Oxford-S |
0,08 | ||
Verbindung | H | If | 71 | 0,01 | 0,04 | |
Il | Il | ti | 72 | 0,02 | 2,5 | |
If | Il | Il | 73 | 31 | 0,31 | |
Il | Il | Il | 74 | <0,01 | 0,31 | |
Il | It | U | 75 | 0,08 | 0,15 | |
Il | Il | Il | 76 | 0,04 | 0,15 | |
ι il | Il | I! | 77 | 0,01 | 0,62 | |
Il | ti | It | 78 | 0,16 | 0,16 | |
It | Il | Il | 79 | 0,04 | 2,0 | |
I! | Il | Ii | 65 | 0,5 | 0,16 | |
Il | It | Il | 66 | ' 0,08 | 0,62 | |
Il | Il | ti | 67 | 0,05 | 0,16 | |
Il | ti | It | 68 | 0,01 | 0,62 | |
Il | ti | Il | 69 | 0,08 | 0,16 | |
Il | ti | Il | 70 | 0,02 | 0,08 | |
Il | I! | I! | 80 | 0,04 | 0,08 | |
Il | II | Il | 81 | 0,02 | 0,31 | |
Il | It | If | 82 | 0,16 | 0,08 i |
|
Il | Il | II | 20 | 0,04 | 0,16 ! | |
Il | It | Il | 50 | 0,04 | 0,30 j | |
Il | Il | Il | 51 | 0,06 | 0,31 | |
Il | It | Il | Δ.2. | 0,04 | 2,5 | |
Il | 0,31 | 0,31 | ||||
Il | 0,04 | |||||
209808/1793
.j. ι
BeIs pi-el' 82 · . ' · '
■ Prä/parat für intramusculare Injektion
(a) .Herstellung von sterilem PMenylacetyl-Cephalosporin- .
TM our oniums alz
Es wurde eine sterile /Apparatur verwendet und durchwegs
aseptische Bedingungen eingehalten.,
Eine 6 $ige Lösung von Thioharnstoff in sterilem, pyrogeiifreiem
Wasser wurde hergestellt und ebenfalls eine 1O5Sige Lösung
des Natriumsalzes der Phenylacetamidocephalosporansäure in sterilem,
pyrogenfreiem Wasser. Steriler Stickstoff wurde durch
jede der Lösungen geblasen, um sämtliches Kohlendioxyd zu entfernen
und die Lösungen vrarden einzeln sterilisiert, indem sie
durch ein 5/3-gesintertes G-la3filter filtriert wurden. Die sterilen
Lösungen wurden vermischt. Die Luft in dem Behälter wurde
durch Stickstoff ersetzt und der Behälter verschlossen. Der Behälter wurde dann langsam rotiert und bei 370O 65 Stunden gehalten.
Der erhaltene niederschlag wurde durch filtration unter
vermindertem Druck abgetrennt.
Der Niederschlag wurde mit sterilem, pyrogen-freiem Wasser '
gewaschen., um überschüssigen !Thioharnstoff zu entfernen durch
wiederholte Dispersion im Wasser, bis die spektr ο skopi seTae
TJ. "V. ~Tintef suchung des Niederschlages einen Harnstoff gehalt,, welcher 1,5 $ nicht überschritt, aufwies.
Der Niederschlag wurde bis zum konstanten Gewicht in einem Exsikkator unter vermindertem Druck bei Raumtemperatur getrocknet. Der erhaltene trockene Kuchen wurde zu einem feinen
Pulver in einem sterilen Glasmörser gemahlen. Das erhaltene
20 98 08/1 7 9.3
sterile Pulver des Phenylacetylcephalosporin-Ihiouroniumsalzes
(P.A.T.) wurde dann zur Herstellung von Präparaten für intramuscuiäre
Injektion der folgenden Zusammensetzung verwendet: P.A.T. . 0,1 g
Harnstoff (steriles Pulver) 1,0 g
Steriles, pyrogenfreies V/asser
(zur Ergänzung) 1,2 ml.
(b) Herstellung von sterilem Harnstoff
Eine 20$ige Lösung von Harnstoff in sterilem, pyrogen- *
freiem V/asser wurde hergestellt, durch Filtration durch ein 5/3-gesintertes Glasfilter sterilisiert und die erhaltene Lösung
gefriergetrocknet. Der gefriergetrocknete Kuchen wurde durch Vermählen in einem sterilen Glasmörser auf ein feinea
Pulver vermählen.
(c) Injektionspräparat
Die erforderlichen Mengen von sterilem P.A.T. und sterilem
Harnstoff wurden abgewogen, einheitlich vermischt und in sterile 5 ml-Ampullen verteilt, sodaß jede Ampulle 1,1 g Gemisch enthielt.
Die Ampullen wurden hermetisch abgeschlossen, um Bakterien auszuschließen.
Unmittelbar, bevor die Ampullen zur Verwendung kommen, wird 1,2 ml steriles, pyrogenfreies Wasser durch den Ampullenverschluß
injiziert und die Ampulle geschüttelt. Auf diese Weise werden 2 ml einer Lösung von P.A.5. in Harnstoff, die zur intramusculären
Verwendung geeignet ist, erhalten.
209808/1793
Bei8piel 85
Orcile Tabletten ·
.P.A.T. (feine Seilchen) 100 mg
Maisstärke 20 mg
Lactose 74 mg
Polyvinylpyrrolidon ■ 4 mg
Magnesiumstearat 2 mg
Stärke, Lactose -und P.A.T. werden durch ein Sieb mit einer
Öffnungsweite von 99 (60 mesh sieve) gesiebt, trocken vermischt
und mit einer Lösung von Polyvinylpyrrolidon in Chloroform
granuliert. Sie Masse wird durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 553 (12 mesh sieve) gesiebt und die erhaltenen Körner
bei 4O0C zur vollständigen Entfernung des Chloroforms getrocknet.
Die getrockneten Körner werden durch ein Sieb mit einer Maschenweite von 395 (16 mesh screen) gegeben. Das Magnesiumstearat
wird mit den abgetrennten feinen Teilen vermascht und das Gemisch mit den Körnern vermischt.
Tabletten wurden durch Pressen von 200 mg auf einer 5/40,6 cm Stanzscheibe (5/16" punches) hergestellt. Die
Tabletten können auch mit einem Piljn oder gewünsentenfalls mit
Zucker überzogen werden.
200808/17
150 g 7-Aminocephalosporansäure wurden in 1872 ml eines 1-molaren
Phosphatpuffers von pH 7 gelöst und 60 g Natriumazid hinzugegeben.
Das Gemisch wurde bei 8O0C während 25 Minuten gerührt,
auf Raumtemperatur abgekühlt und in 9 1 Methanol gegossen. Nach 2-stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Gemisch
durch Kieselgur filtriert und der pH-Wert des Filtrates auf 3,6 mit konzentrierter Salzsäure eingestellt und das Gemisch
bei O0C während 1 Stunde gehalten. Der Niederschlag wurde abflltriert,
mit Methanol, Aceton und Äther gewaschen und im Vakuum bei 40°C getrocknet, wobei 90 g des rohen Azides der
7-Aminocephalosporansäure (Ausbeute 64 % der Theorie) erhalten
wurden.
209808/1793
Claims (2)
- Patentansprücheworin A einen gegebenenfalls substituierten Thioharnstoffrest, einen aliphatischen oder aromatischen Thioamidrest, einen gegebenenfalls substituierten Thiophenolrest, einen gegebenenfalls substituierten primären oder sekundären aromatischen Aminorest, einen gegebenenfalls substituierten Thiolrest, einen Azido-, Hydrogenphosphat- oder Thiosulfatrest oder einen gegebenenfalls substituierten Pyrrolrest, Bp und R, jeweils Wasserstoffatome oder Ep ein Wasserstoffatom und E, eine Acylgruppe oder eine mit Triaryl substituierte Alkylgruppe bedeuten oder worin Ep und E, zusammen einen zweiwertigen Acylrest bilden.Unterlagen (Art 711 Ab«. 2 Wr. l SaU 3 d·· Ändwuneties. v. 4.9.1967}1209808/1793
- 2. Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C der allgemeinen FormelIa0OHworin Z einen Thioharnstoffrest der FormelN - C « N+ *ζ Bwobei R^,, R,-, R,- und R17, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten oder R^, und R,- zusammen eine Alkylengruppe bilden,einen Thioamidrest der Formel Rq-CH- NRgRo, worin R^ unddie obige Bedeutung haben und Ro einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet,den Rest eines Thiophenols oder eines durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder eine oder mehrere in o- oder p-Stellung befindliche Nitro-, Nitroso-, Carbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituierten Thiophenols,$09808/179317A5624eines Thiols der Formel it^S oder R^2S, wobei R.. eine ali phatische Gruppe ist, die durch einen Amino- oder Dimethylaminorest substituiert sein kann, und R^2 einen heterocyclischen Ring bedeutet,Rp und R5, jeweils Wasserstoffatome oder Rp ein Wasserstoffatom und R, eine Acylgruppe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß in einem polaren Medium bei einem pH-Wert von etwa 5-8 eine Verbindung der allgemeinen Formel■s;N-CH- CH CH2O = c N. .,C-CH2OR1IICOOHgegebenenfalls in Form eines Alkalisalzes, worin R^. eine Acylgruppe, vorzugsweise eine Acetylgruppe, bedeutet und Rp und R^ die vorstehend angegebene Bedeutung besitzen, unter nucleophiler Substitution mit einem Thioharnstoff der Formel^N - C -Rc S ixrywobei R^,, Rc, R,- und R„, die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkyl-, Cycloalkyl-, Alkenyl-, Aryl- oder Aralkylgruppen bedeuten oder R^, und R^ zusammen eine Alkylengruppe bilden, einem Thioamid der FormelRo-CS-O D /worin Rg und Rr7 die obige Bedeutung haben und Rß einen aliphatischen oder aromatischen Rest bedeutet, einem Thiophenol oder209808/1793einem durch eine Amino-, Alkylamino-, Dialkylaminogruppe oder eine oder mehrere in o- oder p-Stellung befindliche Nitro-, Nitroso-, Carbonyl-, Carboxyl-, Cyano- oder Trifluormethylgruppen substituierten Thiophenol, einem Thiol der Formel R^SH und R^2SH, wobei R.- eine aliphatische oder durch einen Amino- oder Dimethylaminorest substituierte aliphatische Gruppe und R„.p einen heterocyclischen Ring bedeutet,umgesetzt wird.209808/1793
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB17845/61A GB1012943A (en) | 1961-05-16 | 1961-05-16 | Improvements in or relating to antibiotics |
GB302662 | 1962-01-26 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE1745624A1 true DE1745624A1 (de) | 1972-02-17 |
DE1745624B2 DE1745624B2 (de) | 1974-05-16 |
DE1745624C3 DE1745624C3 (de) | 1974-12-12 |
Family
ID=26237945
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19621795727 Pending DE1795727A1 (de) | 1961-05-16 | 1962-05-15 | Derivate des cephalosporin c |
DE19621745624 Expired DE1745624C3 (de) | 1961-05-16 | 1962-05-15 | Verfahren zur Herstellung von Derivaten des Cephalosporin C |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE19621795727 Pending DE1795727A1 (de) | 1961-05-16 | 1962-05-15 | Derivate des cephalosporin c |
Country Status (9)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS3917936B1 (de) |
AT (2) | AT265520B (de) |
BE (1) | BE617687A (de) |
CH (3) | CH520709A (de) |
DE (2) | DE1795727A1 (de) |
DK (1) | DK128611B (de) |
FR (1) | FR2030M (de) |
NO (1) | NO133673C (de) |
SE (1) | SE317380B (de) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1982001004A1 (en) * | 1980-09-19 | 1982-04-01 | Asahi Chemical Ind | Process for preparing cephalosporin compounds |
JPS5762284A (en) * | 1980-10-01 | 1982-04-15 | Sumitomo Chem Co Ltd | Stabilizing method |
FR2530248A1 (fr) * | 1982-07-13 | 1984-01-20 | Sanofi Sa | Nouveaux derives des cephalosporines, leur procede de preparation et medicaments antibiotiques contenant lesdits derives |
CN1531539A (zh) | 2001-04-19 | 2004-09-22 | ��ŷ�����¶����ǹɷ�����˾ | 用α-酮酸衍生物制备头孢烷酸衍生物的酶促方法 |
-
1962
- 1962-05-09 DK DK208462A patent/DK128611B/da unknown
- 1962-05-12 NO NO14436562A patent/NO133673C/no unknown
- 1962-05-15 BE BE617687A patent/BE617687A/fr unknown
- 1962-05-15 DE DE19621795727 patent/DE1795727A1/de active Pending
- 1962-05-15 AT AT260667A patent/AT265520B/de active
- 1962-05-15 AT AT398162A patent/AT265513B/de active
- 1962-05-15 DE DE19621745624 patent/DE1745624C3/de not_active Expired
- 1962-05-16 CH CH590962A patent/CH520709A/de not_active IP Right Cessation
- 1962-05-16 SE SE548062A patent/SE317380B/xx unknown
- 1962-05-16 JP JP2000862A patent/JPS3917936B1/ja active Pending
- 1962-05-16 FR FR897705A patent/FR2030M/fr not_active Expired
-
1970
- 1970-02-27 CH CH290870A patent/CH554371A/de not_active IP Right Cessation
- 1970-03-10 CH CH354970A patent/CH565184A5/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH565184A5 (de) | 1975-08-15 |
NO133673B (de) | 1976-03-01 |
SE317380B (de) | 1969-11-17 |
AT265520B (de) | 1968-10-10 |
NO133673C (de) | 1976-06-09 |
AT265513B (de) | 1968-10-10 |
DE1795727A1 (de) | 1974-04-04 |
BE617687A (fr) | 1962-11-16 |
DE1795484A1 (de) | 1974-09-19 |
DE1745624B2 (de) | 1974-05-16 |
JPS3917936B1 (de) | 1964-08-25 |
DE1795484B2 (de) | 1975-09-04 |
CH554371A (de) | 1974-09-30 |
DK128611B (da) | 1974-06-04 |
CH520709A (de) | 1972-03-31 |
FR2030M (fr) | 1963-10-25 |
DE1745624C3 (de) | 1974-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2332878C2 (de) | Salze von Cephalosporinen mit Arginin und Lysin, ihre Herstellung und injizierbare pharmazeutische Zubereitungen | |
DE2052962A1 (de) | ||
DE2324272A1 (de) | 3-methylencephalosporine | |
AT406773B (de) | Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2- | |
DE2524321A1 (de) | Antibakterielle verbindungen,verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE1745624A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Antibiotica | |
DE2700271A1 (de) | Thienopyridinderivate | |
DE69131774T2 (de) | Antibakterielle penem-ester derivate | |
DE1670939A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden | |
DE2450668A1 (de) | Ureidobenzylpenicilline und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0016374B1 (de) | Neue Penicilline, ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
DE1670936C3 (de) | 3-Carbonsäureamido-chinoxalin-di-Nojdde-0,4), ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende antibakterielle Mittel | |
DE1795290C3 (de) | hydroxyphenyl)acetamido] -peniciUansäure und 6-[D-0-2,2-Dimethyl-4-(3-chlor-4-hydroxyphenyl)-5oxo2H-l-imidazolidinyl] -peniciUansäure, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und daraus hergestellte Arzneimittel | |
DE2025415B2 (de) | Verfahren zur Herstellung von cyclischen Acylureido-Penicillinen | |
EP0049814B1 (de) | Neue Cephalosporine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel | |
EP0101933A1 (de) | 4H-1,4-Benzothiazin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel, Futterzusatzstoffe und Konservierungsmittel | |
DE3224866A1 (de) | Ss-lactamantibiotika, verfahren zu deren herstellung sowie sie enthaltende mittel | |
DE2258994A1 (de) | Antibakterielle mittel und verfahren zu deren herstellung | |
DE3782939T2 (de) | Kristalline cephalosporinderivate. | |
DE2066157C2 (de) | Acylureidopenicilline | |
DE1445831C3 (de) | 7-Phenylacetamido-cephalosporansäurederivate, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Formulierungen | |
AT364850B (de) | Verfahren zur herstellung neuer penicilline und ihrer salze | |
AT275745B (de) | Verfahren zur Herstellung eines neuen Thiaminderivats | |
DE2449863C3 (de) | 3-(5-Tetrazolyl)-penamderivate | |
DE3229125A1 (de) | 4h-1,4-benzothiazin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel, futterzusatzstoffe und konservierungsmittel |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 |