DE1793471A1

DE1793471A1 - Thiophen-3-isonitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung

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Publication number: DE1793471A1
Application number: DE19681793471
Authority: DE
Inventors: Walter Dr Dittmar; Robert Dr Rippel; Manfred Dr Schorr
Original assignee: Hoechst AG
Current assignee: Hoechst AG
Priority date: 1968-09-23
Filing date: 1968-09-23
Publication date: 1971-07-01
Also published as: ES371746A1; AT301535B; BE739270A; GB1278084A; DK123300B; AT298479B; FR2018678B1; FR2018678A1; CH519509A; US3687977A; NL6914164A

Description

Ib, September 1968 Dr,Tg/Ml

Thiophen-3-isonitrile und Verfahren zu ihrer Herstellung

i'le, >ens Land de r Hrfindung sind Thiophen-3-isonitrile der all^e-■:ie ine a For;ⁿe 1

R₁ .iC

R₃

;orin ll-| Wasserstoff, Alkyl nit 1-6 Kohlenstoffatomen, CarbaIk iit 1-4 ^r.-,\tonea in Alkoxyrest, Cyan odor ''henyl,

■'. > iVrtsse rs toff, Alkyl oder Alkoxy nit 1 -(> ^ohlenstof fatoinen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atouen in Alkoxyrest, Cyan odor Phenyl,

'!·.; ,i'a:.,s-jr:; tof Γ, Alkyl t.rit 1-o UoIi lens tuffatui lüii, Carbalkoxy mit l-l OXtoi.iun im Alkoxyrest, Phenyl und

¹^ und k„ i-joi.u"; insfiM einen Alkylenrest in it .5 bis 4 Ringel ledern

taru-1 der I.rfinclim«^ .sind forner Verfahren zur Herstellung der

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neuen Verbindungen.

Die Darstellung gelingt, wenn man in an sich bekannter Weise (Neuere Methoden der präparativen organischen Chemie, lid, IV, S, 37, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1960) aus 3-Formylaminothiophenen (N-Thienylformamiden) der allgemeinen Formel

R > NiICHO

II

φ in der R], !^ und R3 die oben angegebene Bedeutung haben, Wasser bzw, aus den entsprechenden Thioforinamiden Schwefelwasserstoff abspaltet.

Als wasser- bzw, Schwefelwasserstoffabspaltende Mittel können Benzol- oder Toluolsulfochlorid in Gegenwart wasserfreier Basen, wie ζ,ύ, Pyridin oder Chinolin verwendet werden. Die Wasserabspaltung kann auch mittels Phosphorhalogeniden, Phosphoroxihalogeniden, Phosphorpentoxid, Chlorcyan, xiromcyan, Cyanurchlorid, allgemein von Acylierungsmitteln erfolgen. Geeignete Basen sind z,3, Pyridin, Kalium-tert,-butylat oder Kaliumkarbonat, Auch mit Phosgen in Gegenwart tertiärer Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ν,Ν-üimethylcyclohexylamin, N₁N -Diäthylainin, Pyridin oder Chinolin läßt sich die Reaktion bewerkstelligen. Die Umsetzungen können in homogener oder heterogener Phase durchgeführt werden, Als Lösungsmittel für die Darstellung in homogener Phase kommen inerte organische Lösungsmittel, wie Kohlenwasserstoffe, halogenierto Kohlenwasserstoffe, A'ther, lister und tertiäre Amine

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in Frage, Als Beispiele seien aufgeführt: Petroläther, Benzol, Methylenchlorid, Chloroform,-Tetrahydro furan, üssigester, Mono-- oder Dichlorbenzole, Triethylamin und Pyridin. Falls sich das N-Thienylformaraidin nicht löst, kann auch in heterogener Phase gearbeitet werden, wobei das wasserabspaltende Agens in die intensiv gerührte Suspension des N-Thienylformalmids und der Base mit einem der oben genannten Lösungsmittel eingetragen oder gasförmig eingeleitet wird. Bei den Umsetzungen wird im allgemeinen in einem Temperaturbereich zwischen τ20° und +40⁰G gearbeitet, Zur.Aufarbeitung leitet man Ammoniak ein oder setzt Wasser zu, trennt das organische Lösungsmittel vom ausgefällten Ammoniunchlorid bzw, von der Aminhydrochloridlösung ab und reinigt nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels das rohe Isonitril durch Umkristallisation, Destillation oder Chronntographie,

Die als Ausgangsprodukte verwendeten N-Thienylformamide lassen sich entweder durch 2-15-stündiges Erhitzen (75-100°) der entsprechenden Aminothiophene mit der 2-10-fachen Menge 85-100 "oiger Ameisensäure oder durch Formylierung der Aminothiophene mit einem Gemisch aus Ameisensäure und Essigsäureanhydrid bei ZimKiertejnperatur herstellen. Die Aninothiophene kann man in an sich bekannter Weise nach den Verfahren der DBP 1.o55oo7, T.o885o7 und 1.,o8383o oder nach der

ehem. Methode von Cheney und Piening CJ.Am.Soc. ü7, 729, 731 (1945))

erhalten.

Die Thiophen-3-isonitrile der Formel I können auch durch Umsetzung von Thienyl-3-aminen mit Chloroform und starken Basen in für analoge Fälle bekannter Weise hergestellt werden, Als Basen können z.B'.

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äthanolische Kalilauge, festes Alkalihydroxid oder Kaiium-tert- -butylat verwendet werden.

Weiterhin kann man Thienyl-3-isonitrile durch Reduktion von entsprechenden Thienyl-3-isocyanaten mit Hilfe von Triäthylphosphit oder durch Entschwefelung von Thienyl-3-senfölen mit tertiären Phosphinen erhalten. Endlich eignet sich auch die Enthalogenierung von Thienyl-3-isonitrildihalogeniden mit Hilfe von tertiären Phosphinen zur Darstellung von Thienyl-3-isonitrilen. Als tertiäre Phosphine für die oben genannten Reaktionen können z.B. Triäthyl- Tributyl-, Triphenyl-, Trichorphenyl-, Diäthylbutyl- oder Diäthylphenylphosphin benutzt werden.

Auf Grund ihrer hervorragenden antimykotischen und antibakteriellen Eigenschaften sowie ihrer geringen Toxizität können die Verfahrensprodukte sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin zur Bekämpfung von bakteriellen und Pilzinfektionen Verwendung finden.

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Beispiel 1 a) S-isocyan-^-carbomethoxy^-raethylthiophen

9.9 g (0.1 Mol) Phosgen werden bei Ü° unter Rühren in eine Lösung von 19,9 g (0,1 Mol) S-Formylamino-Z-carbomethoxy—l-methylthiophen (Fp, 132-4°; dargestellt aus 3-Amino-2-carboraethoxy-4- -methylthiophen (Fp, 84-85° und Ameisensäure) in 6oo ml Methylenchlorid und So ml Triiithylamin eingeleitet. Eine Stunde wird bei dieser Temperatur nachgerührt. Anschließend wird mit Wasser zweimal ausgeschüttelt, die organische Phase mit Natriumsulfat getrocknet und nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels ^ der feste Rückstand umkristallisiert. Das 3-Isocyan-2-carbomethoxy-4-methyithiophen schmilzt nach dem Umkristallisieren aus Methyicyclohexan bei 1o7-1o8°,

- V

In analoger Weise erhält man

b) aus 3-Farmylamino-2-carbomethoxythiophen (Fp,92-3°) das 3-Isocyan-2-carbomethoxythiophen (Fp,65-6°);

c) aus 3-FOrmylamino-4-methylthioplien (Fp,113-4°) das 3-Isocyan-4-methylthiophen (Sdp.98-1QO°/45 mm); M

d) aus 3-Formylamino-2"-carbUthoxy-4-methylthiophen (Fp,88-9°) das 3-Isocyan-2-carbäthoxy-4-nethylthiophen

e) aus 3-Formylamino-2-carbo-n-i)ropoxy-4-methylthiophen (Fp,81-2 )

das 3-Isocyan-2-carbo-n-propoxy-4-methylthiophen (Sdp,9o-2 /0,005mm);

f) aus 3-Formylamino-2~carbomethoxy-5-methylthiophen (Fp. 1o4-5°) das 3-Iiiocyan-2-carbomethoxy-5-methylthiophen (Fp,82-3°) ;

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g) aus 3-Formylamino-2-carboniethQxy-4,5-dimethylthiQphen (Fp,123-4⁰J das 3-Isocyan-2-carbomethoxy-4,5-dimethylthiophen (Fp.84-85°) -_r

h) aus S-Forrnylamino^-carbometnoxy^-äthyl-S-methylthiophen (Fp. 116-7 ) das S-Isocyan-Z-carbomethoxy^-äthyl-S-methylthiophe? (Fp,38-9°);

i) aus 3-Formylamino-2-carbomethoxy-4_i5-tßtrametl\ylenthiophen (Fp,121-2°) das S-Isocyan^-carbomethoxy^jS-tetramethylenthiophen (Fp.72-3°);

k) aus 3-Formylaiiiino-4~cyan-2-niethylthiophen (Fp,122-3 ) das 3-Isocyan-4-cyan-2-methylthiophen (Fp,1o7-8°);

1) aus 3-Forπlylamino-4-carboInethoxy-2-Inethylthiophen (Fp, 125-6°) das S-Isocyan^-carbomethoxy^-methyithiophen (Fp,5b-7°);

m) aus S-Formylaniino^-carbomethoxy-S-phenylthiophen (Fp,112-3°) das 3-Isocyan-2-carbomethoxy-5-phenylthiophen (Fp,125-6);

n) aus 3-Formylami.no-2-carboraethoxy-4-phenyl-5-methylthiophen (Fp, 1 22-4°) das 3-Isocyan-2-carbomethoxy-4-phenyl-5-met}iylthiophen (Fp.105-7⁰) .

W cn,. in_/iO

Beispiel 2 / 3-Isocyan-2-carbomethoxy-4-^nethylthiophen

19,9 g (0.1 Mol) S-Formylamino^-carbomethoxy^-methylthiophen werden mit 26,4 g p-Toluolsulfochlorid vermischt und das Gemisch wird unter Rühren in 8o ml Pyridin eingetragen. Innerhalb von 2o Minuten bildet sich eine orangerote Lösung, die sich im Laufe

BAD OfIiGiNAL.

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einer Stunde langsam dunkelgrün färbt. Die Temperatur erhöht sich dabei auf ca. 3o-35°. Nach zwei Stunden wird die Lösung gekühlt und in 11 Eiswasser gegossen. Es wird mit Äther extrahiert, die Ätherlösung zuerst mit In-Salzsäure, anschließend zweimal mit Wasser gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Äthers wird das feste Rohprodukt aus Methylcyclohexan umkristallisiert (Fp. 1o7-8°).

Analog diesem Beispiel wurden auch die in Beispiel 1 aufgeführten Verbindungen dargestellt. am

Beispiel 3 / S-Isocyan-Z-carbomethoxy^-methylthiophen

Io g (0,05 Mol) 3-Formylaiaino-2-carbomethoxy-4-methylthiophen werden in 15 :ni Pyridin und 75 ml Chloroform gelöst. Zu dieser Lösung werden bei 0-10° unter Rühren 4.6 g Phosphoroxichlorid getropft, Os wird eine Stunde bei Zimmertemperatur gerührt und anschließend in ISo ml Hiswasser gegossen. Die organische Phase wird abgetrennt, je zweimal mit kalter 1 η Salzsäure und mit Natriumbi-

. ι

karbonatlösun« gewaschen und mit Natriumsulfat getrocknet. Nach dem ^ Entfernen des Lösungsmittels wird der Rückstand aus Methylcyclohexan umkristallisiert (Pp. 1o7-8°).

Beispiel 4 / 3~Isocyan-4-methylthiöphen

unter Rühren werden 25 g fein gepulvert©s₉ vorher geschmolzenes Kaliumhydroxid in 75 ml Benzol zum leichten Sieden erhitzt, Dann

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wird ein Gemisch von 11,3 3 (0,1 Mol) 3-Amino-4-methylthiophen und 25 ml Chloroform derart zugegeben, daß durch die exotherme Reaktion das schwache Sieden anhält. Nach Aufhören der Reaktion wird noch 15 Minuten zum Sieden erhitzt, Anschließend wird abgekühlt, filtriert und der Rückstand mit wenij Benzol gewaschen, Die Benzolschicht wird mit Slicer Salzsäure, lOliger Natriumcarbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen. Nach dem Abdestillieren des 3enzols erhält man 3,5 3 3-Isocyan-4-methylthiophen vom Siedepunkt 98-100°/ 45 mm, '

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Claims

Patentansprüche :

Ij Thiophen-3-isonitrile der allgemeinen Formel

worin R₁ Wasserstoff, Alkyl nit 1-6 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, Cyan oder Phenyl,

R₂ Wasserstoff, Alkyl oder Alkoxy rait 1-6 Kohlenstoffatomen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, Cyan oder Phenyl,

R-, Wasserstoff, Alkyl mit 1-ö iCohlenstoffatouen, Carbalkoxy mit 1-4 C-Atomen im Alkoxyrest, Phenyl und

Ü2 wui Rj gemeinsam einen Alkylenrest mit Ii bis 4 Ringgliedern bedeuten.
2) Verfahren zur Herstellung von Thiophen-3-isonitriien der allßemeinen Formel

rin Ii^ , :u und R^ die oben angegebenen iiedeutungen liaben,

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- Io -

dadurch .gekennzeichnet, daß man

aus Verbindungen der allgemeinen Formel

NHCHK

III

R, _ R₁

in der R^, R^ ^unc* ·*3 ^ie °ben angegebene UeJeutung haben und X entweder für Sauerstoff oder Schwefel steht, in an sich bekannter '.«'eise Wasser bzw. Schwefelwasserstoff abspaltet,

b) Aninothiophene der allgemeinen Formel

S-^R1

in der R-j, R2 und R3 die oben angegebene 3edeutung haben, Chloroform und starken Basen ansetzt»

cj Thiophenisocyanatc der allj;er;. inen Fonel

R,

in der U₁ ₁ R₂ und R₃ die oben angegebene Bedeutung haben, r.:it Hilfe von Tri'ithylphosphit reduziert.

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d) Thiouh.enisotaiocyanate der allgemeinen Formel

R₂ .NCS
^R3 S Rl

in der R., F₂ und K^ die oben angegebene Bedeutung haben, mit Hilfe von tertiären Phosphinen in die entsprechenden Thienyl-3-isonitrile überführt, am

e) Thiophenisonitrildihalogenide der allgereinen Formel

in der Rj, IU und Rj die oben angegebene Bedeutung haben und X für Chlor oder Bron steht, nit tertiären Phosphinen enthalogeniert.

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