DE1770699A1

DE1770699A1 - Ergolinderivate

Info

Publication number: DE1770699A1
Application number: DE19681770699
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Dorigotti Luciano G; Alfredo Glaesser; Silvio Redaelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1967-06-28
Filing date: 1968-06-25
Publication date: 1972-03-16
Also published as: DE1770699B2; IL30235A0; FI48190B; NO123225B; US3585201A; BE717272A; DK118291B; AT279059B; IL30235A; GB1158530A; FR7775M; NL6808493A; FR1569450A; ES355553A1; CH513175A; FI48190C; NL142954B; SE337035B

Description

PATENTANWÄLTE PROF. DR. DR. J. REITSTUTTER

DR.-ING, W. BONTE ."■_..-

• MÖNCHEN 15, KAYDNSTRASSE 5

Srgolinderivafce

Di« vorliegende Erfindung "bezieht; eich auf neue Irgolinderivate j die in der Therapie verwendbar sind, und auf ein Verfahren zu deren Herstellung. Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf Derivate von lOoi-Alkosy-· " 9 sr.1O~dihydro-rergolin der allgemeinen. Formel

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worin Rj Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 4-Kohlenstoff atomen,

H₂ ein© Alky!gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen und B, eine Gruppe der allgemeinen lormel

O = C

worin X und T Wasserstoff oder CHz sind und 2 einen Benzyl-, Isopropyl- oder Isobutylrest darstellt,
bedeuten·

Die erfindnngegemäßen Produkte weisen eine adrenolyfcische, hypotensive Aktivität auf sowie eine , Aktivität, die den eardiovaskulären Kreislauf regelt ι sie werden daher in der Humantherapie angewendet· Die Erfindung bezieht sich weiters auf ein Verfahren zur Herstellung von Derivaten von 10 oc-Alkoasyl-9»1Q-dihydro~ ergolin.

Das Verfahren kann durch folgendes Schema dargestellt werden:

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CO-NH-R

H₂OE » H⁺ Bestrahlung

(D (II)

worin R^ Rp und R, die oben angegebene Bedeutung besitzen*

Die Ausgangsprodukte der Formel I sind in der Literatur bekannt (A* Hofmann, Die Mutterkorn-Alkaloide, 196*0 *

Die Alkylierung des Stickstoffatoms in Stellung 1 des Irgolinringes kann vor oder nach der Bestrahlung durchgeführt werden* Diese Alkylierung besteht? im wesentlichen darin,, daß die Yerbindung mit einem Alkjlahalogenid, wie Alkyljodids in flüssigem Ammoniak und in Anwesenheit von Kaliummetall umgesetzt wird,. - .

Die Einführung der Alkoholgruppe in Stellung 10 wird durch Lichtbestrahlung der Ausgangsverb;ndung (I) _t gelost in einem Alkohol der Formel R₂OH, in Anwesenheit einer organischen Saure, wie Ameisen- öder Essigsäure,- oder einer schwachen anorganischen Säure oder einer verdünnten starken anorganischen Säure durchgeführt.

Die Reaktion kann bei unterschiedlicher Temperatur und wahrend unterschiedlicher Zeiträume durchgeführt?

werden»

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^BAD om®_lNAL

für
, da diese Bedingungen/die Keakfcion tatsächlich nicht

kritisch sind.

Vorzugsweise wird sie bei einer OPemperattir Ton O bis JO⁰O während eines Zeitraumes von 1-30 Stunden durchgeführt« Die Beaktion erfolgt in einem Gas ohne Sauerstoff, z.B· Kohlensfcoffdioxjdo

Die so erhaltenen Produkte der Formel (II) werden nach bekannten Extractions- und Krisfeallisationsmethoden getrennt und gereinigt«

Ü^pieche, in diese Klaese fallende, erflnduDgsgemSß erhältliche Verbindungen sind: iOo{-Methosy-9iiTO-dihydroergotamin, 1«4iethyl-10 « -metho3qy~9»^0-dihydroergotaain_f 10 « HHethoay-StiO-dihydroergosin, 1-Methyl-10 « -methosy-9510-dihydroergosin, 10 «>t-4iethosy-9iiO»dihydroergocrystin_¥ 1-liethyl-IO « -methosy^siO-dihydroergocrystin» 9₅10~dihydroergoeryptin, i-Methyl-IOoc-methoay dihydroergocryp tin, 10« -Me thoxy~9»10~dihydroergocornin» 1-Methyl~10 ^-^ethoiy^eiO-äihydroergocoriain.

Die nach dem erfindungsgemäBen Verfahren erhältliehen Produkte besitzen eine hohe adrenol^fcisclie _r hypo tens ire Akfeirifcät vmä. eine Aktivität, die das cardiovaskuläre System reguliert, tmd weisen eine geringe foxizität auf.

.Ihre adrenolytische Wirksamkeit in vitro wurde an der Samenblase τοπ Meerschweinchen bestirnt.

2 09 812/1716 ^BAD

In Tabelle I sind die Werbe der Hemmungsdosis 50 %, CI 50 (in f/aü.% angegeben, wobei die Konzentration gezeigt; wird» die 50 % des Effekts iron Adrenalin nemmt, tmd zwar im Vergleich mit jenen der bekannten Produkte Ergotamin und Ergoeryptin·

Tabelle!

j Verbindungen	CI 50 (f/ml)
Ergotamin	0,07
Ergocryptln	0,02
ergotamin	0,005
1~Methy 1-10 ec-iaethosy-9,10- dihydroergotamin	0,005
ergocryptin	0,005
dihydroergocrjptiJi	0,001
ergoerystin	0,005
*1-Me thy 1-10 < -methos3r~9»10~ dihydroergocrys tin.**	0»005

IKLe adrenolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte in viro wurde bei Batten durch intravenöse und orale Verabreichung der Produkte bestimmte

In Tabelle II sind die Ergebnisse angegeben» die von der Hemraongedoeie 50 %, DI 5O₉ auagedrüekt in mgAgj bei intrarenöaer Verabreichung erhalten wurden, das ist

BAD ORIGINAL

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den»

jene Dosis, die 50 % des letalen Effektes von Adrenalin hemmt;j im TeTgIeich mit; Ergocrypfcin.

IaHlIe II

	DI 50 (mgAg) intravenös
Ergocrypfcin 10 «~l§etho^-9j10--dihydro~ ergotamin i-Mefchyl-iO «-methoay-9510- dihydroergotamin 10 «-IIefcliojy-9910-dihydro-» ergocrypfcin	0,1 0,06 0,03 0,02

In Tabelle III sind die Ergebnisse der Hammingsdosis 50 %t DI 50» ausgedrückt in mg/kg» der Produkte bei oraler Verabreichung gezeigt,, und zwar 60 Minttfcen vor Verabreichung einer letalen Dosis Adrenalin» im Vergleich zu 9»10-Dibydroergotamin.

Tabelle III

Verbindungen	DI 50 (mg/kg) oral	15,0 <2,5 2,0 0j6 > 2,5
9 »10-Dihydroergo tamin *1-üethyl-IO ec-metho3cy9>10- diby droergokamin 10 «H-Methoaqr^iiO^dihydroergo- cryptin 1-Mefchyl-10 «x-methosy^jiO-dihydro- ergocryptin 10 ex -Methoaty~9 »10-dihydroergo- cryefcin**

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IAD ORIGINAL

Die hypofcensiv© Äktrsdfcätr wurde an waehen, experimentell hypertensiven Batten "bestimmfc*

In Tabelle IV sind die Werte der Hypotension in mg/kg angegeben, die "bei Hatten, denen eine Mere entnommen war und die durch. Verabreichung von Itesosyeorfcicosteronaeetat und Natriumchlorid experiment;eil hypertensiv gemacht; wurden, erhalten warden»

Die Verbindungen wurden subkutan in den in der tabelle angegebenen Dosen verabreicht« Die Ergebnisse wurden mit denen der bekannten Produkte 9₅1Q-Dihydroergotamin und 9 ,lO-Dihydroergoci^fpfein 7«rglichea_o

lab e 11 e IV

Verbindcuagexi	Dosis (mg/kg) subfcatan	Efrpo tension Ia ma Hg
9 »10-Dihydroergofcaiiiia	1 5	40 21
9 j 10-DihydroergocEypfcitt	1 5	30 50
10 ec -Methoay^ _f10~dihydro~ ergotamin .	1 5	15 29
1-iie thyl-10 <x -mefchoxy-9 »10- dihydroergotamin		16
	2	62
ergocrjptrin	- - 1 5	45 45
1»Mefchyl~10 oc-methoaQr^ylO- dihydroergocryptfia 10 « -Äethoxy^ »10-dihydroergo- crysfcin	0,1 0,1 1 to ⁵	,51..-,;-. ι : 65 ""72 25 42 56
	IB I ._ I - I. I I

BAD ORIGINAL

Die erf iMungsgemaßen Produkte zeigen feeine unerwünschten Nebeneffeküe» Tatsächlich fcrifcfc "bei Kaninchen "bei 1--^efe^l---10«-mefehoa^«-9iiO-aihyai'üe.T?gofcamin und 1--Me thy a-10 «-mefefeosgr^riO-dihydroergocr-yptin keine Temperatursteigerung auf» während ein Temperaturanstieg bei dem sram Yergleich herangezogenen 9?10-l)ihyäroergoer3rptin feststellbar ist.

In-der !Tabelle V sind die Ergebnisse angegeben? die bei infcrayönoser Verabreionung der Procfcakfce.erhalten

T & b β 1.1 e . T

Verfoindiing-ea.	Boats mg/kg ini'ravenös	Be&tal- isemperafe-ui;- änderuiigexi bei KaEinchen
9 jilO-Mhydroergocryptiizi	5 10	+ 1,8 + 3<Λ + 3*7
1 -Me fchy 1-10 o< -me fchosy ~ 9 jiO-dihyäroergofeamin	5 15	0 0 0
1 -He thy 1-10 cx~methoxy~ 9 s10~dihydroergocxyptiii	1 15	0 *+ 04** 0

Es wurde gefunden; daß bei intravenöser Verabreichung von 9_fi0--Dihydroergocrypt;in an Hunde bei 100 % der behandelten

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BAD ORIGINAL

handelten Tiere solion bei einer Dosis von 0,020 mg/kg Erbreöhen verursacht wird<> wahrend; 1-Methyl~10 9*10-dihy<5roergotamiii Tand i-Mefehyl-10 oi-'-'isefchoss dihydroergcKsryptiB. sogar "bei einer Dosis iron 0,2 rag/kg kain Erbrech&n verursacht.

Bsi Menschen werden die erfindungsgemSßen Produkt;« oral oder parenteral verabreicht? ι ihre klinischen Anwendungen sind wj.'ztigsweise s Hyperthyreosis ₅ verschieden® ^ Hjrpertensionsformen* hypertensive Crisis _φ Schilddrüsen-Überfunktion, Heiaicrania_s Herzinsuffizienz_s periphere vaakolärö Affektionen ₉ Pheochroinoeytome. Die gewöhnlich verwendeten therapeutischen Zusammensebzungen enthalten eine oder mehrere der erf indungsgömäßen Verbindungen mit einer bestimmten Menge eines festen oder flüssigen Trägers» BIe Zusammensetzungen können als Tablet ten«, PuIwT₅ Pillen oder andere Formen, die pharmazeutisch für die orale oder parenteral© Verabreichung geeignet sind» hergestellt werden. Dia flüssigen, sterilisierten Verdünnungsmittel werden für die parenterale Verabreichung angewendet?« Es können einige Eaczipienöen verwendet werden; die geeignetsten sind« Stärke« Lactose^ TaIk₉ Magnesiumstearat und die Analogen.

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung näher erläutern, ohne daß diese jedoch hierauf beschränkt sein soll«

Beispiel 1

209 812/1716 ^nfisB original

BEISPIEL· _1>

30 <x _rMefehoay-9 ·,. 10~dihydr oergosamin

6 g Ergotamin wurden in ?00 ml wasserfreiem Methyl alkohol gelost, dem 80 mi 99 %Ag3 Jmeis ans aura zogdsetzfc waren» Die lösung wurde 24 Stunden mit zwei 250 Watt HHrR Pnilips-Lampen» die 6 em von dar Obsrflache das JPyrex-'Glaskolbens, der die obigö Losiing enfeliieli;, aafge stöllfc waren_s "besferaliltic:

Während der Heakl-ion wurde die ^temperatur "bsi 18 - 20⁰O gehalten, indem eine Wasserzirkulafcionsreboröe in die Flüssigkeit getaucht; wurde und Kohlenstofi'aioxyd langsam eingeblasen wurde „ Am Ende der Heaktion wizrden 800 ml Wasser und zerkleinertes Eis sowie 200 ml Chloroform, der braunen Losung zugesetzt, dann wurde dia Biiacntiug durch Z^eefezan von Ifatriumbicarbonat alkalisch, gemacht^ Diö Chloroformphase wurde abgetrennt und die wässerige Phase wurde zweimal mit ^e 100 ml Chloroform wieder ex · träniert ο Die Chloroformextralcte, diö mit Wasser gevasehexL wurden, wurden mit wasserfreiem Natriumsulfat gatrocknet und auf einsr Schicht aktiver Eohle filtriert- Der durch Eindampfen deiff Extrakte erhaltene Rückstand wurde mit wenig Chloroform aufgenommen und durch eine ßäule, die 12 g Silikagel enthielt» geleitet« Das Reaktionsprodukt wurde

aus den Eluaten mit Chloroform_t das 1 % Methanol enthielt, eluiert und/durch Eindampfe» zur 'Trockene und Ausfällen aus einer Aeeton-

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lösung mit? JLthyläfcher

g 10ot^etho2y~9*1Ö~dihyäroergotaiain mit

afc Λ

einem Fp, to» 180⁰G (Zere*) wurden erhalten? Mg a -16° (c a O_S5 in Pyridin)«. Das TTIHSpektrum in 96 SSigem Ithaaol zeigte Adsorpfcionsmaxima "bei 288 -and

BEISPIEL 2c 1 -«Methyl-I0 <x H

In einem 500 ml Kolben warden 240 ml ws se erfrei es Ammoniatc kondensiert;. 600 mg metallisches Kalium -srarden unter Schütteln zugesetzt« bis vollständige atiffcrate Die ^Ssxaag wurde auf ~60°C gelcühlfc tmd mit .1*5-8 10o(-4letho^r-9f10--dihydroergofcaffiitt_it das wie in Beispiel 1 abhalte» mirde sowie gemahleai und getroelmet; war, und einer Ldensg von 2_S1 g Mefehyljodid in Λ3 ml wassepfreiem ÄthylSfeher» gekühlt auf -40⁰C» Teimeiizti* Me Beaktionemiechung wurde 30 MiKuten lang am EQckfltiß erhifczb, dann wurde Ammoniak abgedampft* Der Rückst and wurde mit 45 ml Methanol aufgenommen, mit einer wäsBerigen Katriumhyäroxydlöaung alkalisch gemacht und nach dünnen mit 90 ml Wasser mit 180 ml Chloroform extrahiert „ Die wgsserige Phase wurde wieder mit 100 ml Chloroform extrahiert und die vereinigten Chloroformextrakte wurden zur Trockene eingedampft (Ausbeute? 1,1 g Rohprodukt)· Dieses Produkt wurde durch Chromatographie auf Silikagel

und

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und Sinteren mit; Chloroform, das 0,5 % Methanol enthielt₅ gereinigfe. Hach zwei Krißtallisafcionen aus Aceton warden JOO ag analytisch reines Produkt? erhalten* £p_t 220 - 221⁰O (Ze»Of M§° - -16° (c β 0₅5 in Pyridine Xta. ur~&äfcfcrant zeigte ein Maximum bei 296

BEISPIEL 3s 10 c<~

g Ergocrystin wurden in 300 ml Äthylalkohol gelöst und 75 π& 99 #ig^e Ameisensäurö wiardön zugesetzte Die Beaktionemischung wurde unter 6.@n in Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen während eines Zeitraumes iron M- Stunden bestrahlt«

Durch Äbtrennen des Produktes, gleichfalls wie in Beispiel 1 beschrieben» wurden 100 mg 10e(~4fefcho:«y-9?10» dihydroergocrystin mit einem Pp, von 188 - 191⁰C (Zer&O erhalten, und zwar durch Kristallisieren aus Aceton-JLthyl-

O« ·

äther«, Mj = -8° (c * 0,4 in Pyridin). Das UV-Spektrum zeigte Maxima bei 285 und 292 nyu (in 96 %igem Äthylalkohol)

BEISPIEL M-t

1 -Me thyl-10 « -me thoxy-9 Δ O-dllry droergocrys tin

Bei Arbeiten wie in Beispiel 2 und ausgehend -τοπ 420 mg lOoc-Methöxy-dih^droergocryetin wurden 200 mg des Produktes erhalten, das nach Kristallisieren aus Aceton bei 215 - 218⁰C (ZereO schmolz^ [öc]|° s -7° (c * 0,38 in Pyridin). Das UV-Spektrum zeigte ein Adsorptionsmasimum

in
bei 295 rau /96 %igem Äthylalkohol.

_Λ «- Beispiel 5 209812/1716 π

BAD ORIGINAL

BEISPIEL 5s

.1 *O g Ergocryptin wurde in 150 ml Methanol gelost und 40 ml 99 %ige Ameisensäure worden der Losung zugesetzte Die Iteakfcionsmischung wurde 4- Stunden lang* wie in Beispiel 1 beschrieben» bestrahlt· Daß Produkt wurde wie in Beispiel 1 gewonnen₈ wobei 400 mg kristallines 10 oc-Methosy^viO-diiiydroergocrarptin ans Aceton erhalten wurden, Fp„ 190⁰C (Zers.)i Ml⁰ β +8° (c.V0,6,in

Das W~Spektrum zeigte Maxima bei 285 und 293 m in 96 %igem Äthylalkohol

BEISPIEL 6i 1-lfetbyI~10 pcHnetho3y

Die Reaktion wurde wie in Beispiel 2 durchgeführt. Aus 0*5 g 10«—MethO3^-9₅10-dihydroergocryptin v/urden 220 mg des Produktes erhalten₃ das bei Kristallisieren aus Aceton bei 222 - 224°C (Zers.) schmolz; W|° ~ +14° '

(c β 0,56 iß Pyridin)»

Das W-Spektrum zeigte ein Maximum bei 295 m/a in 96 tigern Äthylalkohol»

BEISPIEL 7;

1 -Methyl-10 cx-me tho3C7"»9 Λ 0~dibydroergotamin *

0,50 g 1-Methy !ergotamin, hergestellt aus Ergotamin der von F- Eroxler und A. Hof mann in Helv.Chim.Acta

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*~ 14 —

40» 1721 (195$ "beschriebenen Mefehode» wurdan in 100 ml wasserfreiem Methanol gelost und mit 25 ml 99 %iger Ameisensäure versetzt_o

Die erhaltene Losung wurde unter den für Ergotamin "beschriebenen Bedingungen bestrahlt und die Behandlung 8 Stunden lang fortgesetzt. Die Reaktionsmischung wurde mit ffatriumbicarbonat neutralisiert und dann unter Vakuum eingedampft und mit Chloroform aufgenommen. Bar Chloroform·*- extrakt wurde durch eine Säule geleitet, die 15 g Silikagel enthielt. Bas Produkt wurde mit Chloroform, das 0,5 bis 1 % Methanol enthielt, eluiert»

Durch Kristallisieren aus Aceton wurden 90 mg des Produktes mit einem Fp* von 220°C (Zers_a) erhalten; ^ -16° (c = 0,5 in Pyridin).

209812/1718 _BAd original

Claims

P a t en b a η 3 ρ r tt c h e :

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Ergolinderivaten der allgemeinen Formel:

CO-NH-R,

N-CH-E

v;orin H^ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe mit 1 biß 4· Kohlenstoffatomen,

B2 eine Alkylgruppe mit 1 "bis 4 Kohlenstoff atomen, und R, eine Gruppe der allgemeinen Formel

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worin X und T Wassers toff oder CH, und Z einen Benzyl-, leopropyl- oder Isobutylarest darstellen,

dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allgemeinen !formel

worin It. trad R, die oben angegebene Bedetzfeung besitfzen, welche in einem Alkohol der SOnnel EgOH gelost; ist, in Anwesenheit einer organischen, schwach anorganischen oder verdünnten anorganiechen Säure einer Lichfcbesbrahlung unterworfen wird und das so erhaltene entsprechende 10 rt-Alkosy-^O-dihydroderivafc in an sich bekannter Weise abgetrennt und gereinigt wird«

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BAD ORIGINAL

Ein Ergolinderivafc eier Formel H

worin B^j Wasserstoff oder eine Allsylgruppe mit 1 "bis ²J-Eonleiistoff atomen*

Rp eine Alkylgruppe mit i bis 4 Kohlenstoffafcoaeaj R, eine Gruppe der allgemeinen Formel

worin X und Y Wasserstoff oder CH, ^nd Z einen. Benzyl-, Isopropyl- oder IsotrafcyXresfc darstellen,
"bedeuten. ■

10 «x -Me t aoxy-9 * 10-dihy dr ο ergo fc ainin.

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BAD

5, 10

6c 1-Metbyl~1O °t -metho2y-9 ,10-dihydroergocrys bin»

8· i-Methyl-IO o(-mefchO5q5r~9i10-dilgrdroergoci7ptin«.

9. Pliarmazeufeische Z-asaramenaetznng mit adrenolytischer,

hypotensiver Wirlcsainkeife und einer Aktivität, die den cardioiraskulären Kreislauf regelt, dadurch gekennzeichnet, daß sie eines der Produkte nach den Ansprüchen 2 bis in Anwesenheit oines pharmazeutisch verwendbaren Trägers enthält»

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