DE1770699B2

DE1770699B2 - Ergolinderivate, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Info

Publication number: DE1770699B2
Application number: DE1770699A
Authority: DE
Inventors: Federico Arcamone; Luciano Dorigotti; Alfredo Glaesser; Silvio Redaelli
Original assignee: Farmaceutici Italia SpA
Current assignee: Pfizer Italia SRL
Priority date: 1967-06-28
Filing date: 1968-06-25
Publication date: 1975-06-05
Also published as: NO123225B; US3585201A; DK118291B; ES355553A1; FI48190C; CH513175A; FR1569450A; NL142954B; NL6808493A; GB1158530A; BE717272A; IL30235A; DE1770699A1; SE337035B; FI48190B; AT279059B; IL30235A0; FR7775M

Description

<(n—CH₃ H₃CO V-< H

C ^H N

C = O

CH₂-C₆H₅

worin R₁ ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und X und Y Wasserstoffatome oder R₁, X und Y Methylgruppen darstellen.

2. lOa-Methoxy-QJO-dihydroergotamin.

3. 1 -Methyl-1 Oa-methoxy-9,10-dihydroergotamin.

4. 1 -Methyl-1 Oa-methoxy-9,10-dihydroergocrystin.

5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X Y

in Gegenwart von Methanol und in Anwesenheit einer organischen oder einer schwachen oder verdünnten anorganischen Säure mit Licht bestrahlt.

6. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und üblichen Hilfs-und Trägerstoffen.

Die Erfindung betrifft Ergolinderivate der allgemeinen Form

X Y

CH O OH

H CO—NH

N-CH₃ H₃CO ··-■>-< H

-N C=O

H CH₂-C₆H,

in der R₁ ein Wassersloffatom oder eine Methylgruppe und X und Y Wasserstoffatome oder R₁, X und X Methyl-

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gruppen darstellen, ein Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel, die aus einer Verbindung der allgemeinen Formel I und üblichen Hilfs- und Trägerstoffen bestehen.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Ergolinderivate ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

X Y

\?H O OH.I

H CO—NH C

Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel 11 sind aus der Literatur bekannt (A. Hofmann, Die Mutterkorn-Alkaloide, 1964).

Das Verfahren der Erfindung kann bei unterschiedlicher Temperatur und während unterschiedlicher Zeiträume durchgeführt werden, da diese Bedingungen für die Reaktion nicht kritisch sind.

Vorzugsweise wird bei Temperaturen von O bis 30° C während eines Zeitraumes von 1 bis 30 Stunden gearbeitet. Die Reaktion erfolgt in einem Gas ohne Sauerstoff, z. B. Kohlendioxyd.

Die Verfahrensprodukte der allgemeinen Formel 1 werden nach bekannten Extraktions- und Kristallisationsmethoden getrennt und gereinigt.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine adrenolytische, hypotensive Aktivität aul sowie eine Aktivität, die den cardiovaskulären Kreislauf regelt; sie sind daher in der Humantherapie nützliche Pharmaka.

Ihre adrenolytische Wirksamkeit in vitro wurde an der Samenblase von Meerschweinchen bestimmt.

In Tabelle I sind die Werte der Hemmungsdosis 50% CI₅₀ (in y/ml) angegeben, wobei die Konzentration gezeigt wird, die 50% des Effekts von Adrenalin hemmt, und zwar im Vergleich mit jenen der bekannten Produkte Ergotamin und Ergocryptin.

Tabelle I

Verbindung

Cl₅₀ (;■ ml)

Ergotamin 0,07

Ergocryptin 0,02

10a-Methoxy-9,10-dihydroergotamin 0,005

1 -Methyl- 10«-methoxy-9,10-dihy droergot- 0,005 amin

1 -Methyl- 10«-mcthoxy-9,10-<jihydroergocrystin

0,005

In Tabelle II sind die Ergebnisse angegeben, die bei der Hemmungsdosis 50%, ID₅₀, ausgedrückt in mg/kg bei intravenöser Verabreichung erhalten wurden; hierbei handelt es sich um jene Dosis, die 50% des letalen Effektes von Adrenalin hemmt. Die Tabelle enthält auch entsprechende Angaben Tür die Vergleichsverbindungen Ergotamin und 9,10-Dihydroergotamin.

In Tabelle II sind auch die LD₅₀-Werte sowie die Angaben zum therapeutischen Index zusammengefaßt.

Die Toxizität der Verbindungen der Erfindung und der Vergleichssubstanzen wurde an Ratten nach intravenöser Injektion bestimmt.

Tabelle II

Die adrenolytische Aktivität der erfindungsgemäßen Produkte in vivo wurde bei Ratten durch intravenöse und orale Verabreichung der Produkte bestimmt.

Verbindung

Ergotamin

9,10-Dihydroergotamin

1 Ou-Melhoxy-9,10-dihy-

droergotamin

1-Methyl-lOii-methoxy-9,10-dihydroergotamin
1 -Methyl-10u-methoxy-

9,10-dihydroergocrystin

In Tabelle III sind die Ergebnisse der Hemmungsdosis 50%, ID₅₀, ausgedrückt in mg/kg, der Produkte bei oraler Verabreichung gezeigt, und zwar 60 Minuten vor Verabreichung einer letalen Dosis Adrenalin, im Vergleich zu 9,10-Dihydroergotamin.

-D₅₀	ID₅₀	LD₅₀
mg kg)	(mg/kg)	ID₅₀
75	0,07	1071
100	0,08	1250
100	0,06	1666
66	0,03	2200
30	0,02	1500

Tabelle 111

Verbindung

9,10-Dihydroergotamin

1-Methyl-1 Od-methoxy-9.10-dihydroergot-

amin

ID₅₀. oral
(mg/kg)

15,0

<2,5

Die hypotensive Aktivität wurde an wachen, experimentel¹ hypertensiven Ratten bestimmt.

In Tabelle IV sind die Werte der Hypotension in mg/kg angegeben, die bei Ratten erhalten wurden, denen eine Niere entnommen wai und die durch Verabreichung von Desoxycorti.osteronacetat und Natriumchlorid experimentell hypertensiv gemacht wurden.

Die Verbindungen wurden subkutan in den in der Tabelle angegebenen Dosen verabreicht. Die Ergebnisse wurden mit denen der bekannten Produkte 9,10-Dihydroergotamin und 9,10-Dihydroergocryptin verglichen.

Tabelle IV	Dosis, subkutan (mgkg)	t Hypo tension in mm Hg	15
Verbindung	1 5	40 21	20
9,10-Dihydroergotamin	1 5	30 50
9,10-Dihydroergocry ptin	1 5	15 29	25
10(/-Methoxy-9,1O-dihydroergot- amin	0,1 1 2	16 40 62
1 -Methyl-1 Oa-methoxy-9,10-dihy- droergotamin		30

Die erfindungsgemäßen Produkte zeigen keine unerwünschten Nebeneffekte. Tatsächlich tritt bei Kaninchen bei 1-Methyl-10(i-methoxy-9,l O-dihydroergotamin keine Temperatursteigerung auf, während ein Temperaturanstieg bei dem zum Vergleich herangezogenen 9,10-Dihydroergocryptin feststellbar ist.

In Tabelle V sind die Ergebnisse angegeben, die bei intravenöser Verabreichung der Produkte erhalten werden.

Tabelle V

Verbindung	Dosis,	Rektal-
	intravenös	tempera-
		turände-
		rungen bei
		Kaninchen
	(mg/kg)	*(⁰C)*
9,10-Dihydroergocryptin	5	+ 1,8
	10	+ 3,4
	15	+ 3,7
l-Methyl-lOa-methoxy-	1	0
9,10-dihydroergotamin	5	0
	15	0

Es wurde gefunden, daß bei intravenöser Verabreichung von 9,10-Dihydroergocryptin an Hunde bei 100% der behandelten Tiere schon bei einer Dosis von 0,020 mg/kg Erbrechen verursacht wird, während 1 - Methyl-1 Ofi-mcthoxy-9,10-dihydrocrgotamin sogar bei einer Dosis von 0,2 mg'kg kein Erbrechen verursacht.

Bei Menschen werden die erfindungsgemäßen Produkte oral oder parenteral verabreicht; ihre klinischen Anwendungen sind vorzugsweise: Hyperthyreosis. verschiedene Hypertension sformen, hypertensive Crisis, Schilddrüsenüberfunktion, Hemicrania, Herzinsuffizienz, periphere vaskuläre Affektionen, Pheochromocytome. Die gewöhnlich verwendeten therapeutischen Zusammensetzungen enthalten eine oder mehrere der erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer bestimmten Menge eines festen ode- flüssigen Trägers. Die Zusammensetzungen können als Tabletten, Pulver, Pillen oder andere Formen, die pharmazeutisch für die orale oder parenterale Verabreichung geeignet sind, hergestellt werden. Die flüssigen, sterilisierten Verdünnungsmittel werden für die parenterale Verabreichung angewendet. Es können Exzipienten verwendet werden; die geeignetsten sind: Stärke, Lactose, Talk. Magnesiumstearat und die Analogen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

Beispiel 1
1 Oa-Methoxy-9,10- dihydroergotamin

6 g Ergotamin werden in 300 ml wasserfreiem Methylalkohol gelöst, dem 80 ml 99%ige Ameisensäure zugesetzt sind. Die Lösung wird 24 Stunden mit zwei 250-Watt-Lampen bestrahlt, die 6 cm von der Oberfläche des Glaskolbens, der die obige Lösung enthält, aufgestellt sind.

Während der Reaktion hält man die Temperatur bei 18 bis 20°C, indem man eine Wasserzirkulationsschlange in die Flüssigkeit taucht und langsam Kohlendioxyd einleitet. Am Ende der Reaktion werden der braunen Lösung 800 ml Wasser und zerkleinertes Eis sowie 200 ml Chloroform zugesetzt, dann wird die Mischung durch Zusetzen von Natriumbicarbonat alkalisch gemacht. Die Chloroformphase trennt man ab und extrahiert die wäiirige Phase zweimal mit je 100 ml Chloroform. Die Chloroformextrakte, die mit Wasser gewaschen werden, trocknet man mit wasserfreiem Natriumsulfat und filtriert über eine Schicht Aktivkohle. Der durch Eindampfen der Extrakte erhaltene Rückstand wird mit wenig Chloroform aufgenommen und durch eine Säule, die 12 g Kieselgel enthält, geleitet. Das Reaktionsprodukt wird mit Chloroform, das 1 % Methanol enthält, eluiert und aus den Eluaten durch Eindampfen zur Trockne und Ausfallen aus einer Acetonlösung mit Äthyläther gewonnen.

1,40 g 10u-Me:thoxy-9.10-dihydroergotamin mit einem Schmelzpunkt von 180" C (Zersetzung) werden erhalten; [α]Γ = -16° [c = 0,5 in Pyridin). Das UV-Spektrum in 96%igem Äthanol zeigt Adsorptionsmaxima bei 288 und 294 ηΐμ.

Beispiel 2
l-Methyl-10(i-methoxy-9,10-dihydroergotamin

0.50 g 1-MethylergotaiTiin, hergestellt aus Ergotamin nach der von F. T r ο χ 1 e r und A. Hofmann in HeIv. Chim. Acta, 40, 1721 (1957). beschriebenen Methode, werden in 100 ml wasserfreiem Methanol gelöst und mil 25 ml 99%iger Ameisensäure versetzt.

Die erhaltene Lösung wird unter den für Ergotamin beschriebenen Bedingungin bestrahlt, und man setzt

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die Behandlung 8 Stunden lang fort. Die Reaktionsmischung wird mit Natriumbicarbonat neutralisiert und dann unter Vakuum eingedampft und mit Chloroform aufgenommen. Der Chloroformextrakt wird durch eine Säule geleitet, die 15 g Kieselgel enthält. Das Produkt wird mit Chloroform, das 0,5 bis 1% Methanol enthält, eluiert.

Durch Kristallisieren aus Aceton werden 90 mg Produkt mit einem Schmelzpunkt von 220 C (Zersetzung) erhalten; [α] 2° = -16° (c = 0,5 in Pyridin).

Beispiel 3

l-Methyl-IOri-methoxy^lO-dihydroergocrystin

Arbeitet man wie in Beispiel 1 beschrieben, erhält man aus 0,42 g 1-Methylergocrystin 0,16 g Produkt.

Nach Umkristallisation aus Aceton gewinnt man 0,098 g Produkt mit Schmelzpunkt 215 bis 218 C (Zersetzung). [α]ίΤ = -T (c = 0,38 in Pyridin).

Das UV-Spektrum in 96%igem Äthanol zeigt ein ίο Absorptionsmaximum bei 295 πΐμ.

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Claims

Patentansprüche:
1. Ergolinderivate der allgemeinen Formel

X Y

CH O OH

O=C-

H CO—NH