DE1768554B2 - Suppositorienmasse und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

kaobutter, die jedoch eine instabile Modifikation beim ten.

Schmelzen und Wiedererstarren bildet, ist heute durch Aus den Arbeiten amerikanischer Autoren vgl. R. Hartfette nach Patent 941014 weitgehend ersetzt. O. Feuge u. A. im Journal of the American Oil Che-Dabei handelt es sich im wesentlichen um Esterge- 35 mical Society, Band 29 [1951] Seite 1 Iff.) war bemische von Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffato- kannt, daß Essigsäure enthaltende gemischte Glycemen im Molekül mit mehrwertigen Alkoholen wie ride über weite Bereiche plastisch bleiben, so daß Glyzerin. Diese Suppositorienmassen haben meist diese Verbindungen geradezu als sogenannte eine Hydroxylzahl von etwa 10 bis 65. Infolge des »Weichhalter« für Kunstharze eingesetzt werden (vgl. Vorhandenseins freier Hydroxylgruppen könne diese 4<> auch Magne und Mod im Journal of American Oil Massen mit gewissen Pharmaka, insbesondere sol- Chemical Society, Band 30 [1953] Seite 269). Nichts chen, die saure Gruppen enthalten, wie etwa Acetyl- konnte unerwünschter sein als Massen, die fest und Salizylsäure, reagieren. In diesen Fällen müssen also von sprödem Bruch sein sollten und ein möglichst gedie Suppositorienmassen möglichst geringe Hydro- ringes Schmelzpunktintervall aufweisen sollten, mit xylzahlen besitzen. Versucht man jedoch, die Hydro- 45 Acetoglyceriden zu belasten, deren Kennzeichen nach xylzahl bei der Veresterung der Fettsäuren mit den der Meinung der Fachleute gerade ausgedehnte mehrwertigen Alkoholen unter etwa 10 zu vermin- Schmelzbereiche und Plastizität sind. Gerade für den dem, so erhält man brüchige, spröde Hartfette, die Kenner des Suppositoriengebietes und seiner Techsich nicht mehr als Suppositorienmassen eignen. nologie lag der Gedanke, das angestrebte Ziel der

Die Erfindung hat sich die Aufgabe gestellt, Suppo- 5o Vollveresterung durch den Einsatz niederer Fettsäu-

sitorienmassen aus Harlietten der oben angegebenen ren zu erreichen, denkbar fern.

Art herzustellen, die eine Hydroxylzahl unter 10, Die Umsetzung kann auch mit den konzentrierten

möglichst um 0, aufweisen, ohne jedoch brüchig oder Monocarbonsäuren, z. B. mit Eisessig, durchgeführt

spröde zu sein. Auch sollen die sonstigen guten Eigen- werden, doch ist in diesem Fall die Mitverwendung

schäften der Hartfettsuppositorien, wie leichte Ein- 55 von Katalysatoren geboten; hierfür können bekannte

stellbarkeit eines scharfen Schmelpunktes, gute Halt- Verbindungen, wie starke Schwefelsäure, organische

barkeit usw., erhalten bleiben. Sulfonsäuren, Aluminiumchlorid od. dgl. verwendet

Überraschenderweise gelingt es nun, die freien Hy- werden.

droxylgruppen der angegebenen Hartfettsupposito- Die Umsetzung erfolgt im allgemeinen in der

rien durch einfaches Verestern mit niedermolekularen 6° Wärme bei einer Temperatur, die jedenfalls unter dem

einbasischen Carbonsäuren mit etwa 1 bis 8 Kohlen- Siedepunkt der Reaktionsteilnehmer liegen soll. Die

Stoffatomen im Molekül zu blockieren, ohne daß eine Anwendung von Überdruck ist keineswegs erforder-

Versprödung der Masse eintritt. Setzt man Supposito- lieh. Arbeitet man in der Nähe des Siedepunkts des

rienfette mit höheren Hydroxylzahlen mit den Anhy- Veresterungsmittels, so kann sich die Verwendung ei-

driden oder Säurehalogeniden der genannten nieder- ⁶5 nes Rückflußkühlcrs empfehlen. Das gleiche gilt,

molekularen Säuren um, so erhält man Suppositorien- wenn die Umsetzung in Gegenwart eines organischen

fette, die eine Hydroxylzahl von etwa 0 aufweisen. Lösungsmittels vorgenommen wird, dessen Anwen-

Diese reagieren weder mit reaktiven Pharmaka, noch dung jedoch im allgemeinen sich erübrigt. Bei einer

Temperatur unter 100° C nimmt die Umsetzung in der Regel mehrere Stunden in Anspruch, bei 100° C und darüber kann die Umsetzung schon innerhalb von 30 Min. beendet sein. Im allgemeinen liegen die Reaktionszeiten zwischen 20 Min. und 4 bis 8 Std.

In allen Fällen empfiehlt es sich, zur Erleichterung der Reaktion unter völligem Wasserausschluß zu arbeiten. Wenn die Reaktion unter Verwendung eines Rückflußkühlers vorgenommen wird, empfiehlt es »ich, diesen durch ein Chlorkalziumrohr oder ein ähnliches Trockenmittel gegen das Eindringen von Feuchtigkeit abzusichern.

Die bei der Reaktion entstehenden Gase und Dämpfe werden zweckmäßig abgesaugt, um eine Belästigung der Umgebung zu vermeiden.

Die so erhaltenen Suppositorienmassen, die sich äußerlich und in ihren anwendungstechnischen Eigenschaften durch nichts von den bekannten Hartfettmassen unterscheiden, insbesondere nicht springen, besitzen außerdem noch die wertvolle Eigenschaft, daß die Reaktionsfähigkeit der sonst vorhandenen Hydroxylgruppen völlig ausgeschaltet ist, so daß die damit hergestellten Suppositorien auch bei Verwendung hochreaktionsfähiger Arzneimittel eine praktisch unbegrenzte Haltbarkeit aufweisen.

Die überraschende Wirkung der Erfindung zeigt der folgende Vergleichsversuch. Hierbei wurde eine handelsübliche Suppositorienmasse mit der Bezeichnung B, die eine Hydroxylzahl von 20 aufweist, mit dem erfindungsgemäß hergstellten Präparat verglichen. Die Zusammensetzung beider Suppositorien war folgende:

0,2 g Phenacetin

0,3 g Acetyl-salicyl-säure

Suppositorienmasse ad 1,5 g

Die Masse B zeigte einen Anfangswert von 0,7 % freier Salicylsäure. Dieser Wert war nach 1 monatiger Lagerung bei Zimmertemperatur auf 1,8% angestiegen, nach 4 Monaten betrug der Gehalt an freier Säure 3,2%.

Demgegenüber war bei der erfindungsgemäßen Masse der Anfangswert von 0,3 % Säure innerhalb von vier Monaten Lagerdauer überhaupt nicht angestiegen.

Beispiel 1

200 g Hartfett (Ester von mehrwertigen Alkoholen mit gesättigten Fettsäuren von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen im Molekül) mit einem Schmelzpunkt von 34,8° C und einer Hydroxylzahl von 15 werden bei 100° C 90 Min. mit 15 g Acetylch'orid unter Rühren

»ο behandelt. Das überschüssige Acetylchlorid wird mit Wasser zersetzt, die Rohmasse mit warmem Wasiser essigsäurefrei gewaschen, mit warmer wässeriger 5 %iger Natronlauge bei 70 C raffiniert, durch Abeitzentassen und Waschen mit warmem Wasser von der

Seife befreit, bei 90° C und 10 mm Vakuum getrocknet und filtriert. Die resultierende Suppositorienmasse hat bei einem Schmelzpunkt von 34,9° C eine Hydroxylzahl von 0.

Beispiel 2

200 g Hartfett mit einem Schmelzpunkt von 34,8° C und einer Hydroxylzahl von 20 werden bei 100° C 90 Minuten mit 18g Propionylbromid unter Rühren behandelt. Das überschüssige Propionylbromid wird

*5 mit warmem Wasser zersetzt, die Rohmasse mit warmens Wasser propionsäurefrei gewaschen, unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen raffiniert, getrocknet und filtriert. Es resultiert eine Suppositorienmasse vom Schmelzpunkt 35,0° C und einer Hydroxylzahl von 1.

Beispiel 3

200 g Hartfett mit einem Schmelzpunkt von 34,5° C und einer Hydroxylzahl von 25 werden, bei

100° C 4 Stunden mit 30 g Hexansäureanhydrid unter Rühren behandelt. Das überschüssige Hexansäureanhydrid wird mit warmem Wasser zersetzt, die Rohmasse durch mehrmaliges Waschen mit warmer 1 %iger wäßriger Natronlauge entsäuert, schließlich

unter den im Beispiel 1 beschriebenen Bedingungen raffiniert, getrocknet und filtriert. Es resultiert eine Suppositorienmasse mit einem Schmelzpunkt von 34,9° C und einer Hydroxylzahl von 1.

Claims (2)

ι 2 weisen sie sonstige anwendungstechnische Nachteile Patentansprüche: ^Demgemäß betrifft die Erfindung Suppositorien-

1. Suppositoriemnasse aus Hartfetten, die aus massen aus Hartfetten, die aus^ einem Estergernisch einem Estergemisch mehrwertiger Alkohole mit 5 mehrwertiger Alkohole mit Fettouren einer Ketten-Fettsäuren einer Kettenlänge von 1 bis 8 sowie länge von 1 bis 8 sowie 12 bis 20 Kohlenstoffatomen 12 bis 20 Kohlenstoffatom^ bestehen, dadurch bestehen, welche dadurch gekennzeichnet sind, daß gekennzeichnet^ die Hydroxylzahl 0 bis 10 die Hydroxylzahl der Massen 0 bis 10 betragt,
beträgt ^Das Verfahren zur Herstellung dieser Supposito-

2. Verfahren zur Herstellung von Supposito- i° rienmassen ist dadurch gekennzeichnet, daß man rienmassen nach Anspruch 1, dadurch gekenn- Ester mehrwertiger Alkohole mit Fettsauren von 12 zeichnet, daß man Ester mehrwertiger Alkohole bis 20 Kohlenstoffatomen in an sich bekannter Weise mit Fettsäuren von 12 bis 20 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur und gegebenenfalls m Gein an sich bekannter Weise bei erhöhter Tempera- genwart eines wasserbindenden Katalysators mit eitur und gegebenenfalls in Gegenwart eines was- ·5 nem Überschuß einer Monocarbonsaure mit 1 b_ls 8 serbindenden Katalysators mit einem Überschuß Kohlenstoffatomen, deren Anhydrid oder Halogenid einer Monocarbonsaure mit 1 bis 8 Kohlenstoff- umsetzt. Die Vollveresterung von Suppositonenmasatomen, deren Anhydrid oder Halogenid umsetzt. sen mit niederen Fettsauren widerspricht an sich einem fundamerttaien Grundsatz aller Hersteller von

ίο Suppositorienmassen auf Fettsäureglyceridbasis, der

darin besteht, gerade niedere Fettsäuren hierbei auszuschließen. Dies ergibt sich beispielsweise aus dem Aufsatz von Münzel in der Schweizer Apotheken-Zeitung Band 90 (1952) auf Seite 125, sowie im wei-

Suppositorienniassen müssen vielerlei Anforde- »5 teren Aufsatz von Sorgdraeger in dem Pharmazeu-

rungen genügen, sie sollen insbesondere einen schar- tischen Weekblad Band 89 (1954) auf Seite 912. Es

fen Schmelzpunkt haben, beim Gießen in den Formen war nicht zu erwarten, daß mit den niedng-molekula-

gut und rasch erstarren, ohne daß eine Vorbehandlung ren Sauren wie Essigsaure, Propionsäure und ahnli-

der Formen erforderlich ist, und ihr Schmelzpunkt soll chen mechanisch einwandfreie Massen von annähernd

leicht und genau einstellbar sein. 3° dem gleichen Schmelzpunkt, wie er fur Adeps solidus

Die früher für diesen Zweck meist verwendete Ka- sive neutralis gefordert wird, erhalten werden könn-