DE2004098A1

DE2004098A1 - Nichtsproede,praktisch partialesterfreie Suppositorienmassen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2004098A1
Application number: DE19702004098
Authority: DE
Inventors: Rotraud Lebender; Rudolf Dipl-Chem Tuma
Original assignee: Dynamit Nobel AG
Current assignee: Dynamit Nobel AG
Priority date: 1970-01-30
Filing date: 1970-01-30
Publication date: 1971-08-12
Also published as: ES387492A1; IT972036B; NO136296B; FR2104734A1; JPS554723B1; NL7100100A; US3767801A; NO136296C; FR2104734B1; DE2004098B2

Description

Sicht spröde, praktisch partialesterfreis Cuppositoriennasser. und Vorfahren zu deren Herstellung · ~ ■ ''■.

Die Erfindung betrifft nichtspröde, praktisch partialesterfreie Suppositorien-· massen mit einem Schmelzpunkt unterhalt 37⁰C und Verfahren zu deren Herstellung durch Veresterung von Glycerin mit einem Laurin-, Kyristin- und Palmitinsäure in bestimmten Gewichtsverhältnissen enthaltenden Fettsäuregemisch.

Als Fettgrundlage zur Herstellung von Suppositorien diente seit langem die Kakaobutter als einziges natürliches Fett, welches bei einen der KÖrpertemperatur gerechtwerdenden Schmelzpunkt die notwendige Härte und Festigkeit auf-, weist. .

Es hat im Laufe der Jahre nicht an Bemühungen gefehlt, Produkte und Verfahren zu deren Herstellung zu finden, die die Kakaobutter als Suppositorienmasse ersetzen sollten. Man hat vorgeschlagen, Triglyceride, die einen Schmelzpunkt ähnlich der Körpertemperatur haben, wie angehärtetes Erdnußöl, Palmkernstearin oder andere Fette zu verwenden. Das US-Patent 2 055 O63 schlägt die Verwendung von Fettsäureestern der. Stearin-, Palmitin-, Myristin- und Laurinsäure mit Glycerin oder Glykolen vor. Im US-Patent 2 238 JiUi werden Wiederveresterungsprodukte der Fettsäuren aus Kokos- öder Palmkernöl beschrieben. Aus Gründen der Schmelzpunkteinstellung werden derartigen Veresterungsprodukten aus dem Kokos- oder Palmkernöl höher schmelzende Glyceride der Palmitin- bis Arachinsäure zugesetzt (DBP 97k 93B), zum Teil erfolgt Härtung der Rohstoffe bzw. der Wiederveresterungsprodukte (USP 2 6Qk 970) oder Eliminierung der Vorlauffettsäuren (USP 2 6^ 970, DAS 1 177 77¹O* Dem Wunsch nach einer gewissen Emulgierkraft der Zäpfchenmasse wurde durch die Bildung gewisser Mengen Partialester in den beschriebenen Wiederveresterungsprodukten entsprochen (USP 2 6P>k 970, DBP T 015 576). Die Schmelzpunkteinstellung der Suppositoriertm.'issen wurde auch dadurch gesteuert, da3 bei der Veresterung der Rohstoffe definierte Fettsäure-

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zusammensetzungen verwendet wurden (K¹ 7^5 933, DB? 1 016 9^2). Auch die Vjsnützunp; eines eutektischen Effektes part iale st erhalt ir;er GIy ce ride in Abhängigkeit von der Hydroxylzahl wurde bereits beschrieben (M3 1 101 699, DA.'; 1 108 F5ß)· Eine Losung für die Verminderung der relativ großen Intervalle zwischen Erstarrung- und Fließpunkt bei partialesterhaltieen Suppositorienraassen wird in der DAS 1 128 600 durch Mischung einspuriger Ester zwei- und dreiwertiger Alkohole gefunden. Auch nach den D3P 9^1 011* werden natürliche Fette gespalten, die erhaltenen freien Fettsäuren fraktioniert destilliert, die niederen Fettsäuren entfernt und die verbleibende Fraktion von Fettsäuren mit etwa 12-16 Kohlenstoffatomen mit Glycerin oder einen anderen mehrwertigen Alkohol so verestert, daß Teilester mit freien Hydroxygruppen entstehen. Diese Teilester werden schließlich mit Estern von Fettsäuren, die 16 - 20 Kohlenstoffatone aufweisen, in einen solchen Verhältnis gemischt, da3 das Gemisch einen der Körpertemperatur entsprechenden Schmelzpunkt aufweist.

Alle diese Suppositorienmassen fallen ihrer Beschreibung nach als harte spröde Fette an, Dies führt bei der Ausformung zu Suppositorien infolge Rißbildung je nach Art und Konsistenz der einzuarbeitenden Phannaka teilweise zu erheblichen Schwierigkeiten. Zudeia können Suppositorienmassen, die eine Hydroxylzahl aufweisen - diese liegt im allgemeinen zwischen 10 und 50 - mit gewissen Pharmaka zu Inkompatibilitäten führen. Beispielsweise reagiert Acetylsalicylsäure mit freien Hydroxylgruppen des Partialesters und entzieht sich deshalb bei der Anwendung teilweise einer Resorption, wodurch der therapeutische Wirkungseffekt gemindert wird. Daher besteht für die Praxis Interesse an einer praktisch hydroxylfreien nichtspröden Suppositorienmasse,

Es wurde nun gefunden, daß eine Suppositorienmasse die den bisher beschriebenen und verwendeten Produkten anhaftenden Mängel nicht aufweist, wenn sie aus dem praktisch partialesterfreien Veresterunpsprodukt eines zwischen 21 und

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36⁰C schmelzenden, Laurin-, Myristiü- und Palraitinsäure in bestimmten Ge- ■ wichtsverhältnissen aufweisenden Fettsäuregemisches mitGlycerin besteht.

Gegenstand der Erfindung,ist eine unterhalb 37⁰C schmelzende Suppositorienmasse, die durch Veresterung eines 70 - 82 Gewichts-/? Laurinsäure, 6-22 Ge-" wichts-Ji Myristinsäure und 6 - 22 Gewichts-p Palmitinsäure enthaltenden Fettsäuregeniisches mit Glycerin zu praktisch partialesterfreien Triglyceriden erhalten wird. Ein weiterer Gegenstand der Erfindung sind Verfahren zur Herstellung dieser SuppositorienTiassen, - - ^; _; ■

Die erfindun-^sgemäßen praktisch partialesterfreien SuDpositorienniassen zeigen M

in Bezug auf Eisbildung beim Ausformen zu Zäpfchen eine, äußerste Temperaturelastizität, so daß bei der fabrikationsm.^ßigen Herstellur.- von Suppositorien kaum Bruchausschuß entsteht« Die !-Jassen besitzen ein sehr enges Schaelzintervall und sehr kurze rrstarrun£szeiten, Sie sind neutral gegenüber den einzuarbeitenden Wirkstoffen. ;.""-■

Erfindungsgemäß kann die Herstellunc der beanspruchten Süppösitörienniaesen erfolgen durch \^reresterung von mindestens 93 ^iige^i Glj^cerin mit ein&r Menge des aus 70 - 32 Gewicht.s-jf LaUi⁴InSäure, 6 - 22 Gewichts-)5 :!yristinsäure und 6 - 22 'Gewichts-* Palmitinsäure bestehenden Fettsaureseaisches, die in einem I Oberschuß von 1 - 3 % gegenüber der stöchiömetrisch zur AbSättigung des Glycerins erforderlichen Einsatsiaenire vorliegt., durch zügiges Aufheizen unter Vakuum oder Inertgas bis zu einer Teaperat-ur von 205 - 2T5°C und Beibehaltung dieser Temperatur bei vollem Vakuum oder krafti/rein St i Ck st of fs tr oa, bis die Veresterung abgeschlossen ist, d.h. bis eine Säurezahl im Eohester erreicht ist, die etwa den angewandten FettSäureüberschuß entspricht. ' :

ErfindunvrsijemaS kann die -Her.Stellung der beanspruchten Suppositorienn-rser. auch erfolgen,.durch■ Veresterung der stöehioKetrischen i-teasen Fettsäure und

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Glycerin unter !Tormaldruck in Inert/»as atmosphäre durch gleichmäßiges aber nicht allzu schnelles Aufheizen bis etwa 16O - 18O°C, Verhalten bei dieser Temperatur, bis die erwartete Men^e des Reaktionswassers annähernd abgetrieben ist, anschließende Temperatursteigerung auf 205 - 215 C und sukzessives Vakuumziehen zur Erleichterung des Abtreibens des Restwassers. Die Reaktion ist beendet, wenn der Eohester eine Säurezahl von ca. 2 erreicht hat. (Diese Arbeitsweise vermeidet weitgehend, daß im Dampfraum befindliche Fettsäure durch das abgehende Reaktionswasser mitgerissen wird und damit der Veresterung verloren geht, was sich erfahrungsgemäß an den Hydroxylζahleη im gebildeten Triplycerid fe im Bereich zwischen 5 - 20 zu erkennen gibt.)

Die nach den vorbeschriebenen Verfahren erhaltenen Rohester werden nach bekannten Verfahren raffiniert, desodorisiert und gebleicht und sind dann als Suppositorienmassen zu verwenden.

Bei den vorstehend beschriebenen Veresteruncsverfahren finden die an sich bekannten Veresterungskatalvsatoren Verwendung, insbesondere Titankatalysatoren, wie Tetrabutyltitanat und Titanyllaktat.

Beispiel 1

92 kg eines Fettsäuregenisehes mit der Säurezahl 271, bestehend aus 82 Gevichts-# Laurinsäure, 3,5 Gewichts-/* Myristinsäure und 9,5 Gewichts-^ Palnitinsäure werden mit 13,6 kß eines 98 £igen Glycerins in Gegenwart von 20 g Tetrabutyltitanat als Katalysator unter Vakuum von ca. 300 Torr zügir; auf ca. 205⁰C aufgeheizt und bei dieser Temperatur gehalten. Sobald die Hauptmenge des zu erwartenden Reaktionswassers ab^eganjen ist, wird das Vakuum sukzessive verbessert, bis man schließlich bei 205°C und 10 Torr arbeitet. Die Veresterung ist abgeschlossen, sobald das Reaktionsgut eine Säurezahl von ca. 5,5 erreicht hat, die dem eingesetzten FettSäureüberschuß von ca. 2 % entspricht.

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Der !Rohester wird in bekannter-Heise, raffiniert und desodorisiert. Man erhält ca* 9h kg eines als Suppositoriennasse verwendbaren Triglycerids mit folgenden Charakteristika: . :

'Säurezahl	■ unter 0,1
Verseiftingszahl	255*
Hydroxylzahl	2,8
Jodzahl	■unter 1
Schmelzpunkt	33,5⁰G

Beim Gießen in Formen von 10°C dauert die Erstarrung der- SuppositOrien-Forni- β linge 3 Minuten; sie weisen weder Sprünge noch Brucherscheinungen auf. Die Formlinge halten bei einer Temperatur von 3.1 C noch eine Belastung von 3,7 kg _-- aus, ohne sich zu verformen. Die Masse ist indifferent gegen Pharmaka, die mit freien Hydroxylgruppen zu reagieren vermögen.

■"-■■.--.. Beispiel 2 ' -\

90 kg eines Fettsäuregemisches mit der Säurezahl 2&J , bestehend aus T6_th Ge*- wichts-vJ Laurinsüure, 7,3 Gewichts-% Myristinsäure und 16,3 Gewichts-^ Palai^- tinsäure werden mit 13,^ kg eins 9B $igen Glycerins in Gegenwart von 20 g , Titanyllaktat als Katalysator unter Nomialdrück in InertgasatKosphäre gleichmäßig, aber nicht allzu schnell auf 170⁰C aufgeheizt. Bei dieser Temperatur verhält man, bis die Hauptmenge des zu erwartenden Reaktiönswassers abgetrieben ist. Dann steigert ma,n die. Temperatur unter sukzessivem Vakuunziehen, bis man bei vollem Vakuum und einer Temperatur von 215°C arbeitet. Die Reaktion ist beendet, sobald der Rohester eine Säurezahl zvrischen 1 Und 2 erreicht hat. Nach Raffination und Desodorisierung erhält man ca, 93 kg eines als Supjo«- sitorienmasse verwendbaren Triglycerids mit folgenden Daten? ."■"." ■

Säurezahl _s unter 0,1. ^ ~ ' ^:··~-~

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Verseifun^szahl	250
HydroxylzahJ.	1
Jodzahl	unter 1
Schmelzpunkt	32,9°C

Die Suppositorienmasse erstarrt beim Gu3 in Formen von 10⁰C innerhalb .3,5 Minuten, die Formlinge veisen veder Sprünge noch Brueherscheinun^en auf. Auf 31 C temperiert vermögen die Suppositorien noch einer Belastung vor. 2 k.3 standzuhalten, ohne sich zu verformen. Die Suppository er::^r:isse int indifferent beispielsveise ^e^en Acetylsalicylsüure.

Beispiel 3

90 kr eines Fetts'lure^erdsches π it einer öüirezahl von 2^9, bestehend aus 75 Gewicht s-J> Laurinsäure, 19 Gewichts-£ Myristinsäure und 6 Gewicnts-C Palmitinsäure, werden mit 13,5 k% eines 9^ ^igen Glycerins unter der. im Beispiel 2 beschriebenen Bedingungen verestert und aufGearbeitet. Das als Cuppositorienmasse verwendbare Triglycerid läßt sich folgendermaßen beschreiben:

Säurezahl unter 0,1

Verseifungszahl 251

Hydroxylzahl	0
Jodzahl	unter 1
Schmelzpunkt	3U,0°C

In Formen von 10 C ^e^ossen, erstarren die Suppositorien innerhalb U Minute:;; sie weisen nach der Entnahme weder Bruchsrscheinun.^en noch Risse auf. Bei 31°G halten sie ohne Verformung eine Belastung von h k^ aus. Die Suppositorienmanse ist indifferent gegenüber reaktionsfreudi,";en Fharciaka.

ϊη der Tabelle werden die Kennzahlen und physikalischen Eigenschaften der nach der deutschen Ausleteschrift 1 101 699 und dem UP-Pater.t 2 6*U 970 her-cat&llter.

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'.-■■ 2UÜ4U98 -τ-

Suppos it or i einrissen, denjenigen der entsprechend der vorliegenden Erfindung erhaltenen Surpos-itorieruaassen- fier.en'ibsrfiestellt. Diese Gegenüberstellung läßt deutlich den durch die Erfindung technischen"-Fortschritt erkennen.

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IU Ü 4 U 9 B

Suppositorier.-i'.i-Gse nuppositorien"^i;:..^tJS2 entspr.

entsprechend der vorliegende·:. Airaeld DAR * US?
1.101.699 2.£U

Beisp.1 Bo ί "ρ .3 .':e i ζ j . 1 Be i ε r. ,2 Bei st. .3

Fett s äure zus p.~::ne nset zunr;	Kydroxylzahl	U	8,0	3,	5	32,	0	76	,U	75,	0
Gew.-1« unter C 12	Schmelzpunkt	U7	3,5 .	51,	0	^v· >	5	7	,3	19,	0
C 12	Erst arrunp;spunkt	19		19,	6	9,	5	16	,3		0
C 1U	U) Srrödirkert Γ-efekte in % bei	11	6,9	10,	9	-		—
C 16	20°	19		15,	0	-		-		-
C 1B	10°	-		1,	2
ölsäure	0°					56,	1	5.1	,2		1
2) Glvceridzusa-r^er.setzur.f	Festigkeit ⁵^ in k? bei 31°	9,3	17,	1	17,	3	12	,9	31,'	U
MoI-Ji 12-12-12	Schnelzverhalten	6,6	17,	U	17,	3	25	,-3		9
12-12-iU	£ feste r-ivceride bei 5°	5,3	3,	6
12-12-16	10°	55.U	10,	2					7,	0
12-12-18	15°		5,	9
12-IU-1U	20°	56	5,
12-1U-I6	25°		6,	9
12-ili-1^p	30°	50
12-12-OH	35°	3U,5°
12-1U-OH	Uo⁰	30,5°			7,	3	10	,1	5,	6
12-1°.-0H	15°		26,	1
andere (unter 5 Z)	50°	2			10		10		10
Zahl der nö<-lichen Olycc-ride		13	56
ohne Isoniere	53			2,	3	1		0
Kennzahlen	0,8	13		33,	5°	32	'⁹O	3U _t	0°
	35,	1°	32,	7°	32	,0°	33,	3°
100	3»»,	0°
9^,9			0		0		0
92,9	5		0		0		0
37,°	26		18		35		19
73,1	65		3,	7	2	,c		0
UU,0	1,	0
3,3
η
G
0			100		100		1CO
	100		100		100		100
92		32		50		39
6U		27		8		17
31		0		0		0
9		0		0		0
5		0		0		0
0

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Ermittelt durch

2) '

Berechnet .aus Fettsaurezus^mmensetzunr nach Theorie der statistischen Verteilung (Bailey, Industrial Oil and Fat Products, 1951, Seite 33¹*· ff)

³' Ermittelt nach POF-Einheitsnetnodeη - Hydroxylzahl C-V 17a. (53)

' Schmelzpunkt C-IV 3a (52)

Erstarrungspunkt C-IV 3c (52) ■ . - (Shukoff-Methode)

' Eigene Methode: Aus Fettschmelze, von 35°C werden für jede Einzelprüfung insgesamt. 150 Formlinge in gekühlten Cuppositorienf.ormen von 20, 10 oiar 0° ausgegossen und nach,"Er/t nähme auf Risse oder Bruch ausgezählt; die Hange der defekten Formlinge wird in % ausgedrückt, .,.",'

Eigene Methode; Siehe dazu Fette, Seifen, -Anstrichmittel (Ί963) Seite 63k ff. "Beitrag zum Problem der Konsist<
warenindustrie" von \1. Baenitz,

"Beitrag zum Problem der Konsistenzbeurteilung von Hartfetten in der SÜ3- jj

"'■ Berechnet aus Dilatationskurven, ermittelt nach DGF-Einheitsnethode

H,P.Kaufmann, Analyse der Fette und Fettprodukte (195^) Seite 672 ff.

m 10 - - ■ . .^;

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' " ^; BADORiGlNAL

Claims

Patentansprüche

1.) nicht spröde, praktisch partialesterfreie, unterhalb 37°C schmelzende Suppositoriennassen "bestehend aus dem Verestarun^srroaukt von bei 31 36⁰C schmelzenden Fettsäure^enischen der Zusammensetzung 70 - ?2 Gewichtζ-ΐ Laurinsäure, 6-22 Gewichts-* !lyristinsäure und 6-22 Gewichts-* Palraitinsäure mit Glycerin.

2.) Verfahren zur Herstellung nichtspröder' praktisch purtialesterfroier Γ-uppositorienmasser. mit Schmelzpunkt unter 37°C, dadurch ,3eker.nzeichr.et, daß man ein Fettsäure^enisch rjenäß Anspruch 1 , das ,^ecer.über der stöchior.etricch zur Bildung von Tri.^lycerid erforderlichen Einsatzmenre in einer.: '"'berschu.i von 1 - 3 % vorliegt, mit Glycerin in Gegenwart üblicher Veresterur.^skatalysatoren, vorzuesveise tit anhält i ^s r K-nt.'ilysetoren, so verestert, daß man zunächst unter Vakuum von 300 Torr zü^ig auf 205 - 215 C aufheizt, in Verlaufe von 2 Stunden nach Erreichen der Reaktionste:nperatur Vakuum anlernt und dieses bis auf 10 Torr verbessert, sodann die Veresterung weitere 3 Stunden unter Vakuum weiterführt und danach das Reaktionsprodukt in bekannter Weise aufarbeitet.

3«) Verfahren zur Herstellung nichtspröder praktisch partialesterfreier Suppositorienmassen, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Fett säure.-^emi sch ^,emüß Anspruch 1 mit Glycerin in Gegenwart von bekannter. Veresterur.f-skatalysatoren, vorzugsweise titanhalti.qen KataIysrotoren, derart verestert, daß n'-iri die zur Bildung von Tri-^lycerid stöchicietrisch erforderlichen Einsatzmengen beider Reaktionspartner uriter Inert-":anatnor>pJi^:ire ^leichrrilir;, aber nicht zu schnell auf 160 - 1BO°C aufheizt, bei dieser Temperatur hält, bis die erwartete Mer.^e an Reaktionswasser annähernd ab-etrieben ist, anschließend die Temperatur auf 20,5 - 215°C steirert und Vakuum tmleiTt, welches

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-ir-

sukzessive bis auf

10 Torr verbessert wird, die Renkt ion bis zu einer Säuro-. zahl von ca. 2 i:r. '■•'e-iktionsprodukt weiterführt, das Produkt dann abkühlt und", nach-bekannter Vtise aufarbeitet.

I4,) Verfahren zur Herstellung von praktisch ■ hydroxyLzahlfreien, nichtspröden Suppositorienmassen nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, da:3 man ein Fett säure ^rc-ni? cn aus 75 Gewicht-s-ίί-Laurinsrlure,- 19. Gewicht s.-JJ Myristinsäure und 6 Gewicht s-'fJ Palir.it ir.säure, das eine Säure zahl von 269 und einen

ο .

Schmelzpunkt von 33 C aufweist, niit Glycerin verestert, ,

Pat.-Abt. Dr.We/''5
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