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Verfahren zur Herstellung von Suppositorienmassen Die vorliegende
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Suppositorierunassen, die zum
Einführen von Arzneistoffen in den menschlichen Organismus geeignet sind. Eine solche
Masse muß bei Einführung in den Körper schmelzen können, weshalb ihr Schmelzpunkt
zwischen 30 und 40'C, vorzugsweise zwischen 33 und 37'C, liegen muß.
Weiter soll dieses Produkt eine gute Emulgierfähigkeit gegenüber Wasser bzw. wäßrigen
Lösungen besitzen und mit diesen stabile Emulsionen bilden können. Emulsionen mit
einem Wassergehalt bis zu 10 "/, müssen nach dem Gießen oder anderweitiger
Verformung eine Masse darstellen, die keine sichtbaren Wassertropfen an den Bruchflächen
zeigt.
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Diese Eigenschaften sind von besonderer Bedeutung, wenn die Suppositorierunasse
in Apotheken hergestellt werden soll.
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In vielen Fällen, beispielsweise wenn die Masse zum Suspendieren von
festen Heilmitteln in größerem Maßstab verwendet werden soll, wird verlangt, daß
sie in geschmolzenem Zustand eine hohe Viskosität besitzt und daß sie schnell erstarrt,
um zu vermeiden, daß die festen Arzneimittel während der Herstellung und des Gießens
oder sonstiger Verformung sedimentieren. Die geeignete Viskosität beträgt meist
30 bis 40 cP bei 40'C, und das Intervall zwischen Schmelzpunkt und Erstarrungspunkt
soll vorzugsweise kleiner sein als IO'C.
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Die Suppositorien müssen es vertragen können, während des Gießens
sowie während ihrer Aufbewahrung Temperaturen von 0 bis 20'C ausgesetzt
zu werden, ohne daß sie reißen oder nachkristallisieren, wodurch sie ein fahles
Aussehen bekommen würden. Sie müssen daher mit ihrem Gehalt an wirksamen Stoffen
eine stabile homogene Masse bilden, ohne daß instabile KristaUmodifikationen auftreten,
wie sie beispielsweise von Kakaobutter her bekannt sind.
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Die Masse muß bei Raumtemperatur hart sein, aber es wird oft verlangts
daß sie so bildsam ist, daß man Suppositorien daraus gegebenenfalls durch Pressen
herstellen kann.
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Die Masse darf ferner nicht ranzig oder auf andere Weise in ihrer
Qualität verringert werden, auch nicht ,bei Aufbewahrung über mehrere Jahre und
besonders nicht bei Temperaturen bis zu ihrem Schmelzpunkt.
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Die Masse muß rein sein, d. h., sie darf keine schädlichen,
von ihrer Herstellung herrührenden Stoffe, beispielsweise Katalysatorreste oder
polymerisierte Fettstoffe, enthalten.
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Ursprünglich verwendete man Kakaobutter, die unter den natürlichen
Fettstoffen sich für die Herstellung von Suppositorien am besten eignete, aber sie
leidet an verschiedenen Mängeln, so z. B. in bezug auf ihre Einulgierfähigkeit und
Gießeigenschaften, ebenso bildet sie, wie bereits erwähnt, instabile Kristallmodifikationen.
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Man hat deshalb versucht, eine Reihe synthetische oder modifizierte
Triglyceride anzuwenden.
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Als synthetische Glyceride sind Glycerinester von Laurinsäure (»Australasian
Journal of Pharmacy«, Bd. 38, S. 1027 [1957] und »Pharmazeutische Industrie«,
Bd. 16, S. 123 bis 126 und 162/163 [1954]), von Gemischen aus
Stearin- und Laurinsäure (britische Patentschrift 785 933) oder von Gemischen
aus Fettsäuren mit 12 bis 20 Kohlenstoffatomen bekannt. Den letztgenannten Estern
kann man gegebenenfalls Monoglyceride zusetzen (deutsche Patentschrift 941014),
und bei der Herstellung von den Estern durch Veresterung von Fettsäuren mit 12 bis
20 Kohlenstoffatomen und Glycerin kann man synthetische oder natürliche Triglyceride
zusetzen (deutsche Patentschrift 1015 576).
Außerdem sind* Fettsäuremonoester
von Glycerin, Glykol und Polyäthylenglykol (spanische Patentschrift 232 257 [19571)
und Mischungen von acetylier-r ten Fettsäuremonoglyceriden mit Stearinsäuremethylester
(»Galenica Acta« (Madrid), Bd. 7, S. 295 bis 298
[19541) und endlich
Glyceride synthetischer Fettsäuren aus der Oxydation von Paraffinen (»Chemical Abstracts«,
Bd. 53, Spalte 6531b [1959]) als Suppositorienmassen bekannt.
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Bei der Herstellung synthetischer Glyceride mischt man Fettsäure und
Glycerin und erwärmt auf hohe Temperatur, gegebenenfalls unter Zusatz eines Veresterungskatalysators,
wie
p-Toluolsulfonsäure, Zink, Zinkchlorid und andere (spanische Patentschrift
232 257). Selbst wenn man versucht, den Sauerstoff der Luft während der Veresterung
auszuschalten, ist doch reichlich Gelegenheit zu Polymerisationen sowohl der Fettsäure
als auch des Glycerins gegeben, und es ist schwierig oder sogar unmöglich, die hierbei
gebildeten schädlichen Stoffe zu entfernen, so wie es ebenfalls schwierig sein kann,
den angewandten Katalysator vollständig zu entfernen. Häufig treten außerdem während
der Veresterung Verfärbungen ein.
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Man hat auch bereits versucht, von einem Fettstoff mit einem niedrigeren
Schmelzpunkt als Kakaobutter, z. B. Kokosöl, auszugehen und ihn mit Fettsäuren,
wie Palmitinsäure und bzw. oder Stearinsäure, bei 230 bis 350'C in
Gegenwart eines organischen Katalysators umzuestern (vgl. deutsche Auslegeschrift
H 18 566
IVa 53/h).
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Bei dieser wenig schonenden Behandlung bilden sich unerwünschte Stoffe,
wie Polymerisationsprodukte, die physiologisQh schädlich sind.
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Endlich ist es bekannt, gehärtete Fettstoffe mit oder ohne Zusatz
von Monoglyceriden als Suppositorienmassen zu verwenden (vgl. a. a. 0. »Pharmazeutische
Industrie«, Bd, 16). Es ist aber nicht möglich gewesen, auf diese Weis'e_
ausreichend harte Suppositorienmassen zu erhalten.
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Die erwähnten Mängel werden bei dem vorliegenden Verfahren zur Herstellung
von Suppositörienmassen durch katalytische Umesterung natürlicher oder synthetischer
Triglyceridgenaische mit mehrwertigen Alkoholen vermieden. Das Verfahren ist dadurch
gekennzeichnet,. daß ihän möglichst wasserfreies Glycerin in einer Menge von
0,5 bis 5 Gewichtsprozent mit dem Triglyceridgemisch in Gegenwart
eines alkalischen Katalysators auf eine Temperatur oberhalb des Schmelzpunktes des
Triglycerids und unterhalb von 120" C, vorzugsweise auf etwa 50:bis 80'(#,
im Vakuum oder in Stickstoffatmosphäre erhitzt und das erhaltene Umesterungsprodukt
auf eine Jodzahl unterhalb von 7
härtet, wenn das für die Umesterung verwendete
Triglyceridgemisch eine höhere Jodzahl aufweist.
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-. Das hergestellte Produkt, das größere Mengen Diglyceride
neben geringeren Mengen Monoglyceride enthält, erfullt die oben gestellten Anforderungen,
indem es beispielsweise vorzügliche Gießeigenschaften und gute Einulgierfähigkeiten
besitzt.
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- Als Ausgangsstoffe kann man natürliche oder gegebenenfalls
ganz oder teilweise gehärtete Triglyceridgemische oder bei vergleichsweise hoher
Temperatur schmelzende Fraktionen von solchen verwenden. Die Fraktiönierung kann
in üblicher Weise vorgenommen werden, z. B. durch Umkristallisieren aus einem orgam
nischen Lösungsmittel, wie z. B. Aceton, oder durch Abkühlung, wobei die höher schmelzenden
Glyceride auskristallisieren, worauf die niedriger schmelzenden Fraktionen abgepreßt
werden. Manokann so in schob nender Weise einen Ausgangsstoff mit niedriger Jodzahl,
vorzugsweise unter 7, herstellen.
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Das gegebenenfalls erforderliche Härten kann auch nach der Fraktionierung
oder der Umesterung vorgenommen werden.
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Als Triglycerid kann man gemäß der Erfindung vorzugsweise Kokos- und
Palmkernöl in Mischung mit Talgöl, rotem Pahnöl, Sojaöl, Sesamöl und Baumwoll--saatöl
verwenden.
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. Als Umesterungskatalysator werden die hierfür bekannten Alkoholate
von Alkoholen, die vorzugsweise nicht über 5 Kohlenstoffatome enthalten verwendet,
da die Alkoholate höherer Alkohole sich schwer vollständig aus dem Reaktionsprodukt
entfernen lassen.
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Es lassen sich jedoch auch andere Umesterungskatalysatoren verwenden,
insbesondere Natrium- oder Kaliummetall.
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Um die Aktivität des Katalysators zu erhalten, sollen die verwendeten
Triglyceride entsäuert sein und es ist außerdem notwendig, Wasser und Kohlendioxyd
während der Reaktion auszuschließen, was durch das Arbeiten im Vakuum oder in Stickstoffatmosphäre
bewirkt wird.
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Der alkalische Katalysator wird nach Beendigung der Reaktion vollständig
entfernt, indem man das Umesterungsgemisch mit Wasser versetzt. Dadurch wird der
Katalysator zersetzt und die gebildete Alkalilauge durch Waschen mit heißem Wasser
vollständig entfernt. Das Endprodukt wird hierauf in üblicher Weise getrocknet,
filtriert und desodorisiert.
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Falls ein Natriumalkoholat als Katalysator verwendet wird, können
sich bei der Umesterung kleine Mengen Ester niedriger Alkohole gebildet haben. Diese
werden dadurch vollständig entfernt, daß man das Endprodukt bei 180 bis
220'C und bei einem Druck unterhalb von 10 Törr mit Wasserdampf behandelt.
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Mit Hilfe des vorliegenden Verfahrens kann man durch die Wahl eines
Triglycerids mit geeignetem Schmelzpunkt und der Menge an Glycerin eine Suppositorienmasse
mit einem im voraus bestimmbaren Schmelzpunkt und den übrigen gewünschten Eigenschaften
herstellen.
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Die verwendete Glycerinmenge ist von entscheidender Bedeutung für
das Wasserbindungsvermögen des Endprodukts. Bei der Ümsetzung mit 0,6 0/,
Glycerin erhält man Produkte mit vergleichsweise geringem Wasserbindungsvermögen,
während man bei Verwendung von 2 bis 3 0/, Glycerin Produkte mit optimalem
Wasserbindungsvermögen erhält. Man verwendet im allgemeinen nicht mehr als
3 0/, Glycerin. Das Wasserbindungsvermögen des Endprodukts ist, wie bereits
erwähnt, von besonderer Bedeutung für die Herstellung von Suppositorien in kleinerem
Maßstab, z. B. in Apotheken. -Produkte, die unter Verwendung einer geringeren Glycerinmenge
hergestellt wurden > haben ein vergleichsweise Meines Intervall von etwa
3'C zwischen Schmelz- und - Erstarrungspunkt, während Produkte, die mit höheren
Glycerinmengeii erhalten wurden, ein Intervall von etwa 8'C besitzen können.
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Die letztgenannten Produkte besitzen eine gute Kältebeständigkeit
und Verformbarkeit, während die erstgenannten Produkte eine Neigung zur Rißbildung
haben.
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Die hergestellten Produkte lassen -sich -in üblicher Weise
raffinieren.
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Das vorliegende Verfahren ist in den folgenden Beispielen näher erläutert.
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Beispiel 1
Ein Gemisch aus 400 kg gehärtetem und entsäuertem
Palmöl-(Jodzahl 0,8) und 1200 kg gehärtetem und entsäuertem Palmkernstearin,
(Jodzahl 0,2) Wird im Vakuum auf 60'C erwärmt, und unter Rühren werden
8 kg Natriummethylat und 64 kg wasserfreies Glycerin zugesetzt. Unter
fortgesetztein Rühren wird die Tenim peratur die folgenden 2 Stunden auf
60'C gehalten-, worauf die Reaktion durch Mischen mit 320 kg Wasser
abgebrochen wird. Das Rühren witd. nach 10 Minuten eingestellt und
die Alkalilauge von dem abgeschiedenen
Endprodukt, das mit Wasser
gewaschen wird, bis es nur noch Spuren von Alkali enthält, getrennt. Das Endprodukt
wird hierauf in üblicher Weise getrocknet, filtriert und desodorisiert. Das Produkt,
das in einer Ausbeute von 1431 kg erhalten wird, besitzt die Jodzahl
0,5, gute Emulgierfähigkeit und verträgt kräftige Kühlung beim Gießen von
Suppositorien. Hydroxylzahl = 62; Schmelzpunkt = 34 bis 36'C; Erstarrungs-Punkt
= etwa 27'C.
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Beispiel 2 Einem Gemisch aus 500 Gewichtsteilen entsäuertem
Palmöl (Jodzahl 54) und 1500 Gewichtsteilen entsäuertem Palmkernstearin (Jodzahl
6,4) werden im Vakuum bei 55'C unter Rühren 10 Gewichtsteile Natriummethylat
und nach 1/2 Stunde 54 Gewichtsteile wasserfreies Glycerin zugesetzt. Die Temperatur
wird auf 55'C gehalten und nach 11/, Stunden weitergerührt, wonach die Reaktion
durch Mischen mit 300 Gewichtsteilen Wasser abgebrochen wird. Nach etwa
10 Minuten langem Rühren und Stehenlassen wird die wäßrige Seifenlösung abzentrifugiert.
Der letzte Alkalirest in dem öligen Endprodukt wird durch Rühren mit 2 Gewichtsteilen
Phosphorsäure, die als eine 10/,ige Lösung in Wasser zugesetzt wird, entfernt. Die
Ausbeute beträgt 1766 Gewichtsteile, und das Produkt hat einen Schmelzpunkt
von 27 bis 28'C, einen Erstarrungspunkt von 20'C und eine Jodzahl
von 19 bis 20. Nach dem Härten bis zur Jodzahl 0,4 hat das Produkt nach seiner
Desodorisierung einen Schmelzpunkt von 35'C, einen Erstarrungspunkt von 28'C und
eine Hydroxylzahl von 46. Es zeichnet sich dadurch aus, daß es gute Gieß-, Härte-
und Emulgiereigenschatten besitzt.
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Das Produkt wird einer beschleunigten Haltbarkeitsprobe unterworfen,
wobei es 48 Stunden an Luft auf 100'C erhitzt wird. Es kann hierbei keine
Bildung von Peroxyden nachgewiesen werden. Seine Haltbarkeit hat sich somit als
ausgezeichnet erwiesen.
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Beispiel 3
Einem Gemisch aus 450 Gewichtsteilen gehärtetem und
entsäuertem Palmöl (Jodzahl 0,8), 900 Gewichtsteilen gehärtetem und entsäuertem
Palmkernstearin (Jodzahl 0,2) und 450 Gewichtsteilen entsäuertem Palmkernstearin
(Jodzahl 6,5) werden unter Rühren im Vakuum bei 70'C 9 Gewichtsteile
Natriunim at und nach einer weiteren './,Stunde 49 Gewichtsteile Glycerin zugesetzt.
Nach 11/, Stunden langem Rühren bei 70'C werden 200 Gewichtsteile Wasser
zugesetzt, wodurch der Katalysator inaktiv wird, worauf man das Reaktionsgemisch
wie oben beschrieben aufarbeitet.
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Die Ausbeute beträgt 860/" bezogen auf die eingesetzten Öle
und Glycerin, und das Produkt besitzt den Schmelzpunkt 33 bis 35'C, die Hydroxylzahl
43, eine gute Eraulgier- und Gießfähigkeit. Die Jodzahl beträgt 2, und das Produkt
ist etwas weicher als das in den vorhergehenden Beispielen erhaltene.
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Beispiel 4 Ein Gemisch aus 340 Gewichtsteilen gehärtetem und entsäuertem
Palinöl (Jodzahl 0,8) und 1360 Gewichtsteilen gehärtetem und entsäuertem
Palmkernstearin (Jodzahl 0,2) wird im Vakuum auf 65'C erwärmt, und unter Rühren
werden 8,5 Gewichtsteile Natriummethylat zugesetzt. Nach 1/2 Stunde werden
17 Gewichtsteile Glycerin zugegeben, die Reaktion wird nach weiteren 11/2
Stunden durch Zusatz von 250 Gewichtsteilen Wasser beendet und das Gemisch,
wie oben beschrieben, aufgearbeitet. Das in einer Ausbeute von 70 0/" bezogen
auf die eingesetzten Öle und Glycerin, erhaltene Produkt hat die Jodzahl 0,4, Hydroxylzahl
20, Schmelzpunkt 34 bis 36'C und Erstarrungspunkt 30 bis 31'C. Es
ist gut geeignet für die Herstellung von Suppositorien, unterscheidet sich aber
von entsprechenden Produkten mit höherer Hydroxylzahl unter anderem dadurch, daß
seine Emulgierfähigkeit geringer und sein Erstarrungspunkt höher ist.
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Beispiel 5
Einem Gemisch aus 165 Gewichtsteilen vollgehärtetem
und entsäuertem Talg und 935 Gewichtsteilen gehärtetem und entsäuertem Palmöl
(Jodzahl 0,4) werden im Vakuum bei 60'C 5,5 Gewichtsteile Natriummethylat
zugesetzt. Nach './2 Stunde werden 27 Gewichtsteile Glycerin, nach weiterem
11/,stündigem Rühren bei 60'C 165 Gewichtsteile Wasser zugegeben und aufgearbeitet,
wobei mit verdünnter Phosphorsäure die letzten Alkalireste entfernt werden. Das
in einer Ausbeute von 87 "/" bezogen auf die eingesetzten Öle und Glycerin,
erhaltene Endprodukte hat einen Schmelzpunkt von etwa 34'C, eine Hydroxylzahl von
35, einen Erstarrungspunkt von etwa 28'C und eine gute Gieß- und Emulgierfähigkeit.