DE1695932A1 - Verfahren zur Herstellung von N-Cycloalkyl-azabicyclo-octanen und -nonanen - Google Patents

Description

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i^;ra-;:i-fui;. a, M,-Höchst

- TeL 3126 49

Unsere Nr. Γ5 505

THE UPJOHN COMPANY
. Kalamazoo, Micho, VSTA

Verfahren zur Herstellung von N-Cyeloalkyl-azabicyclooctanen und -nonanen

Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung neuartiger organischer Verbindungen, insbesondere neuer NrCycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane sowie neuer N-(I- oder 2-Cycloalken-l-yl)-azabicyclooctan- und -nonan-Zwischenprodukte. Das. erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass man ein Azabicyclooctan oder -nonan mit einem Cycloalkanon durch Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels und eines Saurekatalysators unter Bildung eines N-(l-Cycloalken-l-yl)-azabicyclooctans oder -nonans kondensiert und -dieses zu demientsprechenden N-Cycloalkylazabicyclooctan oder -nonan reduziert. In den Rahmen der Erfindung fallen auch die neuen Säureanlagerungssalze der N-Cycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane sowie der N-(2-Cycloalken-l-yl)-azabicyclooctan- und -nonan-Zwischenprodukte.

Die neuen N-Cycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane entsprechen der Strukturformel

1 O 9 8 1 9 / ? 1 8 6 OWGlHAL INSPECTED

(CH,)

:CH₂)_n

in derjn O oder 1 bedeutet, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschliesslich darstellt und χ eine Ganzzahl von 0 bis einschliesslioh 2 ausdrückt.

Die erfindungsgemässen N-(I- oder -2-Cycloalken-1-yl)-azabicyclooctanund-nonan-Zwischenprodukte werden durch die Strukturformeln

II

und

HA

2'η

wiedergegeben, in denen die Symbole n, m und χ obiger Bedeutung entsprechen.

Die neuen erfindungsgemässen N-(1-Cycloalken-l-yl)-azabicyclooctane und -nonane (Verbindungen nach der Formel II, deren N-Cycloalkenylgruppe in 1-2-Stellung ungesättigt ist) erhält man nach bekannten Verfahren zur Kondensation eines Cycloalkanone mit einem sekundären Amin unter Bildung des Enamin-Produktes (vglo Stork und Mitarbeiter, J.Am.Chem.Soc. -85, Seite 207-222 (I963) sowie Blanchard, J.Org.Chem. 28, Seite Ij597sund I398 (I963)). In das erfindungsgemässe Verfahren werden als sekundäre Amine eingesetzt: 2-Azabicyclo-/2o2.27-octan, hergestellt nach W. Schneider und R_e Dillmann

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Chenu Bero 96,2377 (1963) und

3~Aza"bicyclo-^3«2«2/— nonan, beschrieben in der belgischen Patentschrift ITr. 6o8#9p5 und kürzlich dargelegt von V₀L. Brown Jr, und I.E. Stanin, Ind.Eng,Chem., Prod.Hes.& Dev· 4, Seite 4o - 47 (1965). Das 2-Aza- bicylö—£2.2*21— octan entspricht der Formel

Ill und das 3-Azabicyclo-/3.2.21 -nonan der Formel

IY NH

Die in dem erfindungsgemässen Verfahren verwendeten Cycloalkanone haben die Strukturformel

(OH,)

in der m und χ die oben definierten Bedeutungen haben.

Entsprechend der Stöchiometrie der Umsetzung ist ein Äquivalent Azabicyclooctan oder -nonan je Äquivalent Cycloalkanon erforderlich. Doch können beide Reaktions teilnehmer in grösserer oder kleinerer Menge verwendet werden. So kann beispielsweise ein Äquivalent 3-Azabicycio-/3.2.2/—nonan mit 1,5 Äquivalenten Cycloalkanon, z.B. Cyclohexanon, umgesetzt werden. Andererseits kann man ein Äquivalent Cycloalkanon mit 1,5 bis 2 Äquivalenten Azabicycloocan oder -nonan entsprechend den von Stork und LIitarbeitern (siehe oben) beschriebenen Umsetzungen reagieren lassen.

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Die Kondensation eines Cycloalkanone mit einem Aza— bicycloöcan oder -nonan erfolgt so, dass man ein Gemisch der Re akti ons teilne lime r in einem inerten organischen Medium, z.B. in Benzol, Toluol oder Xylol, bei Temperaturen zwischen etwa 75 und etwa 15o G, vorzugsweise zvaschen et,va 1oo und etwa 115 C aussetzt„ Es erweist sich als vorteilhaft, das Rerktions^emisch mit einem Katalysator in Form einer starken öäure zu versetzen, um die Kondensation zu fördern,, Verwendbar ist Salzsäure, doch verflüchtigt sie sich/rasch aus dem Reaktionsgemisch. Es kann auch Schwefelsäure eingesetzt werden, doch verwendet man· vorzugsweise Sulfonsäuren, z_oB_o p-Toluolsulfonsaure, die den grössten Vorzug hat, Mithansulfonsäure oder Benzolsulfonsäuren

Unter Verwendung eines ,/asserabscheiders wird aas Umsetzungsgemisch gewöhnlich auf Rückflusstemperatur gehalten, und zwar etwa 5 bis etwa 24 Stunden oder bis die Wasserabscheidung, beendet ist. iuittels fraktionierter Destillation unter vermindertem Druck gewinnt man das N-(1-0ycloalken-1-yl)-azabicyclooctan oder -nonan aus dem Reaktionsgemisch. Das iSnaniinprodukt neigt insbesondere bei Anwesenheit von vVassei- zur Unbeständigkeit, und wenn die Enamine nicht bald nach ihrer Herstellung verwendet werden, erweist sich ihre .aufbewahrung in der Kälte unter, einer Stickstoffatmosphäre als zweckmassige

Die erfindun^;fsgemässen 1—(2-Cycloalken-1-yl)-azabicyclooctan- und -nonan-Zwisehenprodukte (Verbindungen der Formel HA, deren Ü-Cycloalkenylgruppe in 2-3-Stellung' ungesättigt ist) erhält man durch herkömmliche Kondensation eines 3-Halogencycloa]kens der Formel

BADORIGiNAL

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in der die Symbole m und χ obiger Bedeutung entsprechen, mit dem Azabicyclooctan oder -nonan. Das "Halogen" kann Ch!J.or, Brom oder Jod sein. Beispiele für solche 3-Hälogeneycloalkene sind 3-Chlorcyclopenten, 3-Bromcyelopenten, 3-Jodeyclopenten, 3-Brom— cyclohexen, 3-Ohlorcyclohepten, 3-Chlorcycloocten, 3-Ghlor-5-methyl-cyclopenten, 3-öhlor-4,6-dimethylcyclohexen und dergl_β

Obige neue Enamine (Verbindungen der Formel II) und M-^-Cycloalken-i-ylJ-azabicyclooctane und ' -nonane (Verbindungen der Formel IIä) werden dadurch in die erfindungsgemässen N-Cycloalkyl-azabicyeloooane und -nonane (^Verbindungen der Formel I) übergeführt, dass man die Doppelbindung der N-Gycloalken-i-yl-gruppe nach herkömmlichen Verfahren zur Reduzierung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen reduzierte Die Reduktion kann beispiels-weise unter Verwendung von ,/asserstoff in Gegenwart eines Metallkatalysators erfolgen« Mit Vorteil wird »'/asserstoff in Gegenwart eines Edelmetallkatalyeators, z.B. Platin, Palladium, Rhodium und dergl_β zur Reduktion benutzt, obgleich auch Katalysatoren aus Michtedelmetall verwendet werden können, z.B. Raney-Eickel, Raney-Kobalt und dergl.

Eine zufriedenstellende Hydrierung erfolgt im allgemeinen bei Anwendung folgender Bedingungen:

1) V/aaserfitoffgas unter einem Druck von etwa T,o5 bis etwa 3,52 - 4,22 kg/cm². -

2) Kulalyaator (vorzugsweise Platinoxyd);

3) Temperaf;uren ζγ/ischen etwa 1o und etwa 1oo G (vorzugsv/eise etwa 25⁰O);

BAD 109819/2186

~⁶~ 1685932

4-) Verwendung eines Lösungsmittels,, wie z_eB. Äthanol, Methanol, Isopr'opylalkohol, Eisessig, Äthylaeetat, Di-äthyläther, Dioxan und derglo

Gewöhnlich verläuft die Hydrierung rasch und ist nach etwa 15 Minuten bis etwa 2 Stunden praktisch "beendet, wenn z.B„ als Katalysator Plstinoxyd verwendet wird, der v/asserstoff druck etwa 3,16 bis 4»22 kg/cm und die Temperatur etwa 25 .0 beträgt.

Das Ef-Cycloalkyl-azabicyclöoctan oder -nonan wird aus dem Hydrierungsgemlsch nach üblichen Verfahrensweisen, ζ.Β» durch Abfiltrieren des Katalysators und Abdampfen oder Abdestillieren des Lösungsmittels, gewonnen. Durch Kristallisation aus einem geeign%en Lösungsmittel, z.B. aus Äther, durch Verteilung zwischen zwei nichtmisehbaren Lösungsmitteln, durch' '"■ Chromatographie oder durch eine Kombination dieser Reinigungsverfahren kann das Produkt in reiner Form isoliert werden.

Die erfindungsgemässen H-Cycloalkyl-azabicycloöetane und -nonane (Formel I) lassen sich auch durch reduzierende Aminierung eines Cycloalkanone (Formel V) nach dem Leuckart-Reaktionsverfahren herstellen Die reduzierende Aminierung erfolgt gewöhnlich so, dass man das Ämin ( 3-Azabicyclo-_</3.2.2_7-nonan oder 2-Azabicyölo« ^2»2o27-octan) zu einer in einem Rundkolben befindlichen 98$-igen Ameisensäure gibt, wobei Kolben und Inhalt unter fliessendem Leitungswasser gekühlt werden. Das Cycloalkanon wird zugesetzt, solange das Gemisch aus Ameisensäure und Amin noch warm ist. Dann halt man das Reaktionsgemisch unter Rückfluss und steuert dabei zwe^ckmässigerweise die Bildung von Kohlenstoffdioxyd,ZoB< durch (riasperlen. Nach beendeter Reaktion und Kühlung des Umsetzungsgemisches wird jegliches nichtumgesetztes

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Cycloalkanol! durch Verdünnung des Re aktionsgemisch.es mit ,/asser, Ansäuern des wässrigen Gemisches mit Salzsäure und Extraktion mit mehreren Raummengen Äther entfernt. Nachdem man durch Sieden Jeglichen gelösten Äther auö der wässrigen, mit Äther extrahierten Säurelösung entfernt hat, wird die Lösung 1 his 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt, um alle vorhandenen Formiate zu hydrolysieren., Das gewünschte T$—Cycloalkyl-azabicyclO" octan- oder-nonanprodukt kann sich biseilen in Form des Hydroehloridsalzes während der Kühlung abscheiden; andernfalls wird die gekühlte, unter Rückfluss erhitzte, wässrige Lösung mit et<va 5o$-igem Alkalimetallhydroxyd, z.B. liatriumhydroxyd, basisch gemacht, und dann ex- . träniert man das als freie Base vorliegende N-Gycloalkyl-azabicyclooetan oder -nonanjZ.B. mit Biathyläther. Man gewinnt und reinigt die Verbindung nach herkömmlichen Verfahrensweisen durch waschen der Ätherlösung,' Trocknen, Abdampfen des Äthers und Umkristallisieren der Verbindung aus einem Lösungsmittel, z.B. aus Aceton.

Die neuen Y.~Cycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane (!formel I) in Form freier Basen und die erfindungegemässen N—(2-Cycloalken-i-yl)-azabicyclooctane, und —nonane (Formel IIA) bilüen mit Säuren Säureanlagerungs— salze, Sie entstehen durch lieutralisierung der als ireie Basen vorliegenden Verbindungen mittels einer Säure unter Anwendung herkömmlicher Verfahrensweisen. So z.B. können die Verbindungen mit mindestens der stöchiometrischen Menge der entsprechenden Säure behandelt werden.· Je nach der Natur des eingesetzten Lösungsmittels scheidet sich das gewünschte Salz spontan ab oder kann durch Zusatz eines Lösun-rsmi'ttels, in dem das Salz nicht löslich ist, ausgefällt werden. Säureanlagerungssalze können auch metathetiseh hergestellt werden,

9819/^186 _BAD

indem man ein erfindungsgemässes Säureanlagerungssalz mit einer Säure umsetzt, die stärker ist als die Säure aus der Säurehälfte dos Ausgangssalzes„ Pharmakologisch 'Zulässige Säure^nlagerungssa-lze erhält man unter Verwendung von Säuren, wie ochwefelsäure, Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Salpetersaure, Phosphorsäure, Benzoesäure, p-Toluolsulfonsäure, Salicylsäure, Essigsäure, Propionsäure, Pamoasäure, Weinsäure, Citronensäure, Bernsteinsäure und dergl. Ähnlich können Säureanlagerungssalze mit Säuren wie Fluorkieselsäure, Pikrinsäure, Thiocyansäure usw. hergestellt werden.

Entsprechend den US Patentschriften I".'r, 1.915.334 und 2.ο75·359 eignen sich die Amin-fluorsilikatsalze, die durch Neutralisation der als freie Basen vorliegenden Verbindungen mit Fluorkieselsäure hergestellt wuraen, als Mottenschutzmittel. Die durch a-ieutrailsierung der freien Basen mit Thiocransäure erhaltenen Thiocyanatsalze können nach den US Patentschriften Kr₀, 2„425«32a und 2.6o6₀155 mit Formaldehyd zu Aminthiocyanat—forinaldehyd-Eondensationsprodukten, die als Beizhemmstoffe verwendbar sind, kondensiert werden» -Alle erfinauugsgemässen Säureanlagerungssalze können zur .Reinigung der freien Basen eingesetzt werden.

Die neuen li-Cycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane der Formel I sowie die N-(1-oder 2-Cycloalken-i-yl)-azabicyclooctan- und -nonan-Zwischenprodukte der Formel II und HA stellen wertvolle organische- Chemikalien dar_e Die letztgenannten Zwischenprodukte eignen sich von Natur aus zur Herstellung der erstgenannten Verbindungen. Die N-Cycloalkyl-azabicyclooctane und -nonane sind pharmakologisch nutzbar» Die Verbindungen wirken als Stimulatien für das zentrale Nervensystem und können dazu verwendet werden, um Säugetiere, VoVeI

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BADORiGfNAL

und- andere Tiere wacher und auf ihre Umgebung ansprechbarer zu machenο Sie können zur !änderung geistiger Depressionen eingesetzt werden» Die neuen. .H-Cycloalkylazabicycloootane und -nonane sind Enzym-Hemmstoffe. und unterdrücken die Wirkung der Pseudocholineateraseo' Sie unterdrücken auch den V/unsch nach Futter, erhöhen die- U_rr inab se hei drang _t bekämpfen liko.tinaus Wirkungen,. .■ Jiemmen entzündliche Reaktionen und helfen mit,,, den Bltitzuckerspiegel bei Insulin-Mangelzuständen zu steuern. - ,

Die wertvollen pharmakologisohen Eigenschäften der erfindungsgemässen H-Cyeloalkyl-azabicycloQotane und —nonane treten zu Tage, wenn man die Verbindungen oder ihre pharrriakologisch zulässigen tJäureanlagerungssalze Säugetieren,, Vögeln oder anderen Tieren in oraler ader parenteraler Zusammensetzung verabreicht α "

Zur oralen Verabreichung können iJ-Cycloalkyl-azabi— cyclooctane und -nonane sowie ihre pharmakologisch zulässigen oäureanlagerungsaalze mit einem pharmazeu— tiscnen Trä^erstoff zu festen oder flüssigen "Elnheits— doaierungsforaen verarbeitet werden. ~ -

/ils feste Formen eignen sich Tabletten, Pillen, Kapseln, Granulate, Puder, Suppositorien und'dergl. Mit Vorteil very/endet man als pharmazeutischen Trägerstoff für derartige feste Formen Maisstärke, Laktose, Dicalciumphosphat, Terra albä (Calciumsulfat), Talkum, Stearin» säure, Magnesiums te ar at und Grummis₀ Geeignete flüssige" Formen sind u.a. Lösungen, Suspensionen, Syrups und Emulsionen, Der pharmazeutische Träger für diese flüssigen Formen besteht zweckmäs3ig aus Wasser, Ölen oder V/asser-Ül-Emulsioneno Gegebenenfalls können geeignete Dispergier- oder Suspendiermittel zugesetzt werden, z.B.

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Tragant, Akazin, Alginate, Dextran, iiatriumcarboxymethyicellulose,. Methylcellulöse, Polyvinylpyrro-' ' lidon, Gelatine oder Gemische davon. Pur Lösungen und tlfasser-Ql-Emuls ionen geeignete Öle sind ü»-a«. Baumwollsaatöl _t Sesamöl, Kokosöl oder Erdnussöl* ' Zur parenteralen Verabreichung können IT—Cycloalkyl— ' azabicyclooctane und -nonane sowie ihre" pharmakalQ— gisch zulässigen Säureanlagerungssalze zu verdünnten wässrigen lösungen,, wässrigen Suspensionen oder Öl— dispersionen für intramuskuläre Injektion, intravenöse¹ Dauerinfusion, vaskuläre Perfusion oder dergleichen Verabfolgungswege verarbeitet= werden. Mit Vorteil kann ein löslichmaehendes Mittel, z*B* Njll-Bimethylacetaniid (bevorzugt),. ΪΙ,Η-Bimethylformamid),; Äthanol usw, eingesetzt werden« G-egebenenfalls kann man auch andere wässrige Medien, z«.B* Wasser zur- Injektion,; normale Salzlösung,, Ringer*seh® iösung, Blutplasma oder vollständiges Blut verwänden*

Topisch anwendbare Zusammensetzungen mit K-Gycloalkylazabicyelooctanen oder -nonanen oder deren pharmakologisch zulässigen Säureanlagerungssalzen können, als Puder (bevorzugt), Salben, Cremes, Pasten, Gelees uswo vorliegen,. Derartige Zusammensetzungen mit dem wesentlichen i/irkstoff können Emulgiermittel, !»ösungs-'" mittel, Antioxydati^en, Konservierungsmittel, , Pufferstoffe und/oder Eindickungsmittel enthalten»

Nachstehende Beispiele erläutern Verfahren und Pro- ' dukte der Erfindung, ohne diese einzuschränken.

Beispiel 1

Herstellung von J-Cyclohexyi-^-azabicyclo-^S.2_O27-nonan und dessen Hydrochlorid.

109819/21Ö6 ;

BAD ORIGINAL

Mit 5»2 ecm Cyclohexanon versetzte man ein Gemisch aus 3,77 ecm Ameisensäure und 12,5 g 3-Azabicyclo— /3,,2.27-nonan, das durch langsame Zugabe des Amins zur Säure in einen/ fliessendem Leitungswasser gekühlten Hubkolben hergestellt wurde. Man erhitzte das ümsetzungsgemisch etwa 5 Stunden, auf Rückflusstemperatur, kühlte es dann, verdünnte es anschliessend mit Wasser, säuerte es mit Salzsäure an und entfernte das nicht umgesetzte Keton und anderes neutrales Material durch Extraktion mit mehreren volumen Äther. Das angesäuerte, mit Äther extrahierte, wässrige Gemisch wurde zum Sieden gebracht, um gelösten Äther zu entfernen, und dann etwa 3 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. Danach wurde das Gemisch mit 5o$-igem wässrigem Natriumhydroxyd alkalisch gemacht und anschliessend extrahierte man es mehrmals mit Äther. Die vereinigten Ätherextrakte wurden mit Wasser gewaschen. SJach dem Trocknen des gewaschenen Atherextraktes über wasserfreiem natriumsulfat dampfte man den Äther ab und setzte Aceton zu. Auf diese «/eise erhielt man 3-Cyclohexyl-3-azabicyclo-/3.2.27-nonan in Form der freien Jiase als feste Substanz.

Analyse

N 6,76$

la 7^

Berechnet	für	c	1Λ51	H	12,	o7^j
	C	81	, 09/0;	H	12,
Gefunden	C	80	,82/oj

Zur Herstellung des 5-Gyclohexyl-3-azabicyclo-_</3.2.27 nonan-hydrochlorids wurde die freie Base in verdünnter wässriger Salzsäure gelöst. Das Hydrochlorid gewann man durch Extraktion der wässrigen Säurelösung mit Methylenchlorid, Trocknen des Methylenchlorid-Extraktes über wasserfreiem natriumsulfat und Ab-

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dampfung des Lösungsmittels „ Nach Y/as alien des Rückstandes mit Äther erhielt man ^-Cycloh-exyl-^—azabicyclo- ^3.2o27-nonanhydrochlorid in Form weissei⁴-Kristalle 'mit einem Schiuelzpunkt über 3oo C (unter Zersetzung)»

Analyse ' -

Berechnet fur- (J. . η CiL':

U 68,967-; H 1o, 75g J Ol H,54$ Gefunden C 68,82$; H 1o,54$; Gl 14,72$.

Das als freie Base vorliegende 3-Cyclohexyl-3-azubicyelo-^3.2.27-nOnan v/ie auch die anderen neuen freien Basen der Formeln I und II können durch Keutralisierung mit der entsprechenden Säure auf vorstehend beschriebene »tfeise in andere Säureanlagerungssalze übergeführt werden, z.B„ in'das Hydrobromid, BuIfat, ITitrat, Phosphat, Acetat, Laetat, Benzoat, Salicylat, Glycol at, Succinat, Tartrat, Male at, Mal at., Pamoat, Gyclohexansulfamat, Citrat, Pikrat und Methansulfonat.

Beispiel 2 ■ -

Herstellung von 2—Cyclohexyl — 2-azabic;/el o-^2. 2. 2j— octanhydrochlorid.

Teil A . -

2-(1-Cyclohex^.en-1-yl)-2-azabicyclo-_</2.2₀27-octan.

Ein Ge mi s cii aus 37,7 g ( ο, 34 Hol) 2-Azabicycl 0-/2.2. 2/-actan, 44,1 g· (o,45 Mol) Cyclohexanon, o,25 g p-Toluolsulfonsäure und 7o ecm Toluol wurde 4 Stunden auf Rückflusstemperatur gehalten. (Man verwendete einen

109819/?18e BAD ORIGINAL

-U-

1895932

-Abscheider für -das durch die Umsetzung entstandene ,lasser und fing et//as mehr als die theoretische ivIengB auf), Nach /Lbdestillieren des Toluols gewann.man-durch Destillation des Rückstandes aus einem Claiaenkolben bei 85 C und einem Druck von o,oo5 mm Hg 62,12 g 2-(1--evGlohexen-1-yl)-2■■·azabicycloals farblose Flüssigkeit. ■

Berechnet für G₁₅H₂₁B" : N 7,32$ Gefunden : JJ 7,25$

2-G.7olohexyl-2-azabic,yclo-/2.2o27-octanh.y"drochlΌrid,

Lösung aus 59,7 g(o,31 Mol) 2-(1-Cyelohexen-1^yl)-2-azabicyclo-/2„2_e27-°c'ta¹¹^ (vorstehender TeilA) und 2oo. ecm absolutem Äthanol wurde unter Verwendung ■/on o,2 g Platinoxyd bei etwa 25 G und einem Druck von 4,22 kg/cm hydriert,, Die theoretische Wassers boffm3ni{e wurde in zwei Stunden aufgenommen. Fach Äb·*- filtrioren des K;-,talyaatorö und anschliessendem Abdampfen des Äthanols erhielt man 59,2 g 2-Cyclohexyl- Λ 2-azabicyclo-/2»2.27^-octan als fast farbloses Öl» *

DteseH wurde in absolutem Äther gelöst und die Ätherlösung wurde dann mit Äthanoi-ChlorwasserstOff sauer gemacht. Es bildete sich ein Niederschlag, und man erhielt 67,6 g 2-Cyelohex.7l-2-äzabicyclo~_</2.2»27-octänhydrochlorid als weisse feste Substanz mit einem ochmelzpunkt von 231 bis 236 C (unter Zersetzung)₀ liaoh Umkri.rjtHllisation aus Isopropylalkohol wurden 36,9 g weifäse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 237 bis 239⁰G (unter Zersetzung) gewonnen.

1 09819 »-186 bäö ORieiNAS-

-H-

Analyse

Berechnet für C₁₃H .ClN:

C 67,94$; H 1o,53$; Cl 15,43$; N 6,1o? Gefunden:

C 67,94$; H 1o,52$; Cl i'5,37$; N 5,

Beispiel 3

Herstellung von 3-C3iclohexyl-3-azabicyclo-^3.2,,27-nonan und dessen Hydrochlorid.

Teil A

3-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-azabicyclo-/3.2„27-nonan.

Ein Gemisch aus 62,5 g (o,5 Mol) 3-Azabicyelo-/3.2.27-nonan, 73,5 g (o,75 Mol) Cyclohexanon, o,42 g p-Toluolsulfonsäure und I00 ecm Toluol hielt man 5,5 Stunden unter Rückfluss. (Man verwendete einen Bean— Stark—Abscheider für das durch die Umsetzung entstandene Wasser und fing die theoretische Lenge auf). Nach Abdestillieren des Toluolsund Verwerfung einer kleinen Menge Destillat gewann man durch Destillation des Rückstandes aus einem Claisenkolben bei einer Temperatur von 9p C und einem Druck von o,o25 mm Hg 77,4 g 3-Ci-Cyclohexen-1-yl)-3-azabicyclo-/3.2_e2/-nonan

u 25~ als farblose Flüssigkeit. Der Brechngsindex n^ war 1,534» Die farblose Flüssigkeit kristallisierte; der Schmelzpunkt der reinen Kristalle lag bei 26,5 0.

Analye	für C, I	N	6	,82$
Berechnet		N	6	,96$.
Gefunden
	..H N: 14 23
• ■

109819/7186

geil B

3-Cyelohexyl-3-azäbicyelo--/3»2»27—nonan, -

Eine lösung aus 75,'5 g (o,368 Mol) 3-0—Cyelohexen-1—yl)—3-azabieyelo-/3o2.27-nonan ("vorstehender

A) und 2oo com Methanol wurde unter Verwendung von o,2 g Platinoxyd bei etwa .25 G und einem

Druck von 3» 52 kg/cm hydriert· Es.wurden etwa 91$ der theoretischen Wasserstoffmenge aufgenommen. Die während der Hydrierung entstandenen Eristalle löste man durch .Erwärmen der Lösung bevor der Kata-Iysator abfiltriert wurde* Das Methanol wurde gröss- w

tenteils abgedampft. Auf diese Weise erhielt man 64»4 g (entsprechend einer Ausbeute von 85$) kristallines 3-Cyclohexyl-3-azabicyclo-^3.2o27-nonan mit einem Schmelzpunkt von 46 bis 47°C·

Analyse

Berechnet für Q₁₄H₂₅H: Έ 6,76$ Gefunden .: Ή 6,57^..

zur Herstellung des Hydrochloride fügte man zu einer Ätiierlösung der Base (vorstehender Teil B) einen

Überschuss an äthanolischer ühlorwasserstofflösung ^|

hinzu. Man erhielt 77,8 g 3—Cyclohexyl—"3—azabicyclo- ^3c2:.27-nonanhydrochlorid in Porm weisser Kristalle, die bei 3o9,5 C (unter Zersetzung) schmolzen» Umkristiillisation aus 500 ecm Isopropylalkohol ergab 66,7 g (entsprechend einer 9o$-igen Ausbeute) weisse Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 313 O (Tinter

Zersetzung). ■

1098 19/? 186

Analyse

Berechnet für C₁₄H₂₆ClI : Cl Hi 54$ Gefunden : Cl H,38#.

Beispiel 4

Herstellung von 3-Cyclopentyl-3~azabicyclo-^5o2.27-^no;i:lan und dessen Hydrochlorid.

3-(2-Cyclopenten-1-yl)-3-azabicyclo-,/3o2.27-nonano

Einem Gemisch aus 62-, 5 g (o,5 Mol) 3-iizabicyelo-/3.2_o27 nonan und 2oo ecm Benzol wurden unter !{Uhren langsam 56,1 g, (.υ, 55' Mol) 3— Chlorcj/clopenten zugesetzt. Es wurde 16 Stunden lang weitergerührt„ Mach Abdampfen des Benzols unter vermindertem Druck gab man 3oo ecm wässriges Iv'atriumhydroxyd, hergestellt durch Verdünnung von 80 ecm {1 Mol)" 5o^—igem wässrigem Katriumhydro xyd mit .i asser, sovvie 85 ecm (0,67 Mol) Benzolsulf onylchlorid- zu. Das Umsetzungsgemisch v.urde neiss, und es wurde 15 Minuten im v/aaserdampfbad weiterge-· rührt. Das abgekühlte Reaktionsgemisch wurde mit Äther extrahiert und der Ätherextrulct mit ,/asser .gewaschen. Man^vermischte anschliessend den ,i-ev/aacherten Ätherextrakt gründlich mit 25o ecm verdünnter Salzsäure (hergestellt durch Verdünnung von 100 ecm konzentrierter Salzsäure mit V/assex¹ auf eine Menge von 5oo ecm) und trennte die wässrige Säureschicht ab» Extraktion und Trennung de^ wässrigen Säurescnicht wurde mit 25o ecm der verdünnten Salzsäure wiederholt. Die zurückbleibende Ätherphase wurde mit Wasser gewaschen. Man vereinigte die wässrigen Säureextrakte und die Waschlösung, machte diese anschliessend mit

RAD 1.09813/7186 BAD

" ^ir~ 1635932

Katriumhydroxyd alkalisch und extrahierte die wässrige alkalische Lösung mit Äther. Der Ätherextrakt wurde mit Wasser, dann mit gesättigter Nätriumchloridlösung gewaschen und danach über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Man dampfte den Äther ab und destillierte das Huckstandsol durch eine kurze Spiral-Kolonne. iTach Verwerfung eines kleinen l'eiles des ersten Destillates erhielt man 57»5 g (entsprechend einer Ausbeute von βοψό) 3-(2ocyclöpenten-1-yl)^-azabicyclo-^. 2. 27-nonan als Flüssigkeit mit einem Siede-Ounkt von 81 G bei o,o75 mm Hg und einem Brechungsindex nH⁵von 1,5192»

Analyse . ■ ■ ' ■'■■.'■

Berechnet für C-t^Hp-,N:

• 0 81,6196; H ίΐ,ο6#; N 7,32^; Gefunden C 81,79/°; H to,83^i N 7,3o$.

Zur rlerstellung des Hydrochlorids wurden 26, ο g (o,T36 Hol) 3-(2-Cyclopenten-1-yl)^-azabicyclo- ^/3.2ο27-nonan (nach vorstehend beschriebener Weise hergestellt) in 5oo ecm absolutem Äther gelöst und Äthanol-chlor;/''iöserstoff zugefügt. Die entstandene feste Substanz wurde abfiltriert, mit Äther gewaschen und gebrockriet. Man erhielt 15,26 g 3-(2-Cyclopenten— · 1^yl)_3_azabicyclo-/3o2.27-nonanhydrochlorid als weisse Kristalle mit einem b'chmelzpunkt von 226 ö (unter Zersetzung). Umkristallisation aus Isoproylalkohol er^ab 12,18 g der reinen Verbindung in Form /on weifjsen Kristallen, die bei 25o C (unter Zersetzung) schmolzen.

109819/^186 h

Analyse' _. <-_Γ~; . ,.,- ■

Berechnet für Cj-H₉₉ClN: " **^:' ' "'■■·' ^:--^:

C 68,54$; H 9,74$; ul .15,57$; _:; N 6,15$;

Gefunden C 68,51$; H 9,44$; Cl .15,57$; N.5,83$o

Teil B

3-Cyclopentyl-3-azabicyclo-_</3.2.27-nonan und dessen Hydrochlorid.

Eine Lösung aus 3o,3 g (o,159 Mol) 3-(2~Cyclopenten-1-yl)-3-azaMcyclo-_</3*.2.27-nonan (vorstehender Teil A) und 15o ecm Äthanol wurde in Gegenwart von o,1 g Platinoxyd bei etvva 25 C und einem Druck von 3,52 kg/cm hydriert. Die theoretische Wasserstoffmenge wurde innerhalb von 2ο Minuten aufgenommen. Man filtrierte den Katalysator von der Lösung ab und versetzte das. , Piltrat mit Äthanol-Chlorwasserstoffe Nach Verdünnung mit 6oo ecm absolutem Äther bildeten sieh.-wej.sse Kristalle, die abfiltriert wurden« iüan erhielt 25,9 g 3-Cyclopentyl-3-azabicyclo-/3.2o 27-nonan-hydrochlorid mit einem Schmelzpunkt von 315 C (das Hydrochlorid sinterte etwas oberhalb von 26o C und zersetzte.sich, schliesslich). Umkristallisierung aus einem G-emisch -von 1oo ecm Isopropylalkohol und 5° ecm Methanol ""''.-, ·. ~- ergab 23,4 g der Verbindung in Form von weissen < r. _ Kristallen, die bei 311 C (unter Zersetzung) schmolzen.

Analyse	für.	C1	•	H	1	0,	53%	Cl	1	5	,43$;	■V -	-	,1o$
Berechnet	C	67	3H24ClN:	H	1	0,	3o$;	Cl	1	5	,23$;	N	-	,08$
	C	67	,94$;									N	6
Gefunden		,73$;								6

_0R1GINal

Zur Herstellung von 3-Cyclopent;/l-3-azabicyelo- -r2.27-nonan als freie Base vermischt man das Hy-

drochlorid des Beispiels 4, Teil B, mit wässriger IJatriumhydrosfydlösung, extrahiert das Gemisch mit Äther, trocknet den Ätierextrakt und dampft zur Trockne ein.

Beispiel 5 .

Substituiert man in dem Verfahren des Beispiels 2, Teil A, Cyclohexanon durch Cycloheptanon,. Cyclooctanon, 3-Methylcycloperitanon, 3',_4-l>imethylcyclopen— tanon, 2,5-Dimethylcyclopentanon, 2,4-Dimethylcyclohexanon, 2-Methylcyclohexanon^ 3-Methylcyclohexanon, 4—Methylcyclohexanon, 2,7-Dimethylcyclo-heptänon, ^^--Dimethylcycloheptanon, 2-Methyleyclo— octanon oder 4»6-Dimethylcyclooetanon, so erhält man 2-(1-Gyclohepten-1-yl)-2-azabicyclo-^2.2 ο2/-OCtan, 2- (1 -Cyclo-octen-1 -yl >-2-azabicyclö-^. 2«27-οοίιη, 2-(3-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)~2-azabicyclo-^.2 _β octan,
2—(3,4-Dimethyl-1-cyclopenten-1-yl)^-azabicyclo—

2-(2,5-Dimethyl-1-cyclopenten-1-yl)-2-azabicyclo- ^2.2.27-octan,

2-(2,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)~2-azabicyclo- ^2.2.27-octan,

2-(2-Methyl-1-cyclohexen-T-yl)-2-azabicyelo-^.2.27-octan,

2-( 3-Methyl-1 -cyclohexen-1 -yl) ~2-aza.bioyclo-^2.2.27-

oetan", ·

2-(4-Me thyl-1-cyelohexen-1-y1)-2-az abi. cyc1o-/5·2.27-oetan,

109819/^186

2-(2,7-Mmethyl-1-c.yclohepten-1-yl)-2-azabicyclo-/2.2,,27-octan,

2-( 3»3-JJi me thy 1-1 -cyclone υ ben- ι ~j-Γι J -t.-a/.-tujCj- 2I0-/2.2.27-octan,

2-(2-Methyl-1-cycloocten-i-yl)-2-azabicyclo-/2„2.2/ octan bzw.,

2-(4jö-Dimethyl-i-cycloocten—1-yl)-2-azabicyclo-/2.2,,27-octan,

Beispiel 6

Substituiert man in dem Verfahren des Beispiels .2, Teil B, 2-(1-Cyclohexen-1-yl)-2-azabicyclo-/^2₀2/-octan durch

2-(1-Cyclohepten-1-yl)-'2-azabicyclo-₍/2.2_o27-octan, 2-(1-Cycloocten-1-yl)-2-azabicyclo-/2.2o27-octari, 2-(3,4-^/Methyl-1-cyclopenten-1-yl)-2-azabicyclo-

-(3,4-Dimethyl-1~cyclopenten-1~yl)-2-azabi cyclo-

2-(2,5-Dimethyl-1-cyclopenten-1-yl)-2-azabicyclo- ^2.2.27-octan,

2-(2,4-Dimethyl-1-cyclohexen-T-yl)-2-azabicyclo-

2-(2-Methyl-1-cyclohexen-1-yl)-2--azabicyclo-/2o2.27-octan,

2-( 3-M3thyl-1 -cyclohexen-1 -yl)-2-azabicyclo-₍/2.2*2j— octan,

2-(4-Me thyl-1-cyclohexen-1-yl)-2-azabicy clo-/2.2 _o 27-octan,

2-(2,7-Dimethyl-1-cyclohepten-1-yl)-2-azabicyclo-" /20 2.27-OCtan,

2-{3,3-Bimethyl-1-cyclohepten-T-yl)-2-azabicyclo- £2.2 6 2j-jiöQ tan,

2-(2-Methyl-1-cycloocten-1-yl)-2-^azabicyclo-/2.2, 2j-OGtan öäer

.«*«.«->. BAD ORIGINAL

2-(4,6-Dimethyl-1-cycloocten-i-yl)^-azabicyclo-

so erhält man

2-Gycloheptyl-2-azabicyclo-^2_o2o27-octan-hydrochlorid, 2-Oyclooctyl-2-azabioyclo--_</2.2.27-OGtan-hyd.roclilorid_f 2-(3-i>ie thylcyclopentyl)-^-azabicyclo-/!?.2_o27-octan-

hydrochlorid, .

2-(3,4-DimethylcyGlopent3rl)-2-azabicyclo-_</2.2.g7-oo'fcanliydrochlorid,

2-( 2,5-DimethylGycloperLtyl )-2-azabieyclo-^5,2»g7~ ^Octan-hydroGhlDrid,

2-(2_>4-DimethylGyclohexyl)-2-azabicyclo-₍/2.2o27- W

octan-hydrochlorid,

2-(2-iaethylcycloh.exyl)-2-azablcyclo-/5.2o27-octanhydrochlorid,

2-( 3-MethylGyclohexyl)~2-azabicyclo-_</2"₀ 2_Ä27-c)Gtanhyurochlorid,

2-(4-Ivlethylcyclohexyl)-2~azabicyclo-/2".2.27~octanhydrochlorid,

2-(2,7-Dimeth_t/lcycloheptyl)-2-.azabicyclo-/^.2.27-octan-hydrochiorid,

2~{ 3,3-l»imetn,ylcycloheptyl)-2-azabicxclo-/2. 2,27-octan—hyiroohlorJd,

2-(2-LIethylcycloootyl)-2-azaDicyclo-_</2.2.27-octan- Ä

hydrochlorid bzw. .

2-( 4,6-Dirne^rthylcycl0OG tyl )-2-azabicyclo-^. 2.27-octan-hydrochlorid.

xjelcsplel 7

//ird in dem Verfahren des Beispiels 3, Teil A, Cyclohexanon durch Cyoloheptanon, Gyclooctanon, 3-M^pithylc;/clopenfcanori, 3,4 Dimethyloyclopentanon, . 2,5-Dimethylcyclopentanon, 2,4-Dimethylc,yclohexanon, 2-MefchylGyclohexanon, 3-Methylcyclohexanon, 4-Me'thyl-, 2,7-Dimethylcyclohepbanon, 3,3-

1098 ti)/? t86 _rtIftlM*n

1895932

cycloheptanone 2-Methylcyclooctanon oder 4j6-Dimethylcyclooctanon ersetzt, so entstehen als Produkte:

3_(1-Gyolohepten-1-,yl)-3--azabicyclo-/3.2o27-nonarL, 3-(1-Cycloocten-I-yl)-3-azabicjclo-^/3.2.27-nonan, 3-(3-Methyl~1-cyclopenten-1-yl ^-azabicyclo-/:?. 2.27-nonan,

3-(3,4-Dimethyl-1-cyclopenten-1-yl)-3-azaT3icyclo- /3 ο 2»27«aonan, *

3-(2,4-Dimethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-azabicyclo- ^5.2 ο 27-nonan»

3-(a-Methyl-1-cyolohexen-1-yl)-3-azabicyclo~/3.2«27-nonan,

3-(3-Methyl-1-Gyclohexen-1-yl)-3-azabicyclo-/3-T2Tr27-nonan,

3·(4-Methyl-1-cyclohexen-1 -yl)-3-azabicyclo-/5.2.27-nonan, ■

3-( 2,7-Dimethyl-1-cyclone pten-1-yl)-3-aza"bicyclo-/5.2„27-nonan,

3-(3,3-Dimethyl-1-cyclohepten-1~yl)-3-azaDioyclo-/3.2 ο27-nonan,

3-(2-Methyl-1-cycloocten-1-yl)-3-azabicyclo-/3_e2ο27-nonan bzw«

3-(4,6-Dimethyl-1-cycloocten-1-yl)-3-azabicyclo-.2.27-nonan.

Beispiel 8 . '

Substituiert man in dem Verfahren des Beispiels 3, Teil B, 3-(1-Cyclohexen-1-yl)-3-azabioyclo-/3.2.27-nonan durch

3-(1-Gyclohepten-1-yl)-3-azabicyclo-^5.2.27-nonan, 3_(1-Gycloocten-1-yl)-3-azabicyclo-/3.2.27-nonan, 3-(3-Methyl-1-cyclopenten-1-yl)-3-azabicyclo-^5o 2^27 nonan,

*3-(2,5-T)imethyl-1-eyolopenten-1-yl)-3-azabicvclo-/3.2»27-nonan

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3~( 3,4-Mmethyl~1;-cyclopenten-1-yl) ^-azabicyclo-

3-(2,5-Mmethyl-1-c^clopenten-1-yl)-3-azat)icyclo- ^3 * 2»27-nonän·,
3-(2»4-Biffiethyl-1-cyclohexen-1-yl)-3-azaDicyclQ-

3-(2-Methy1-1-cyclohexen-1-yl)-3-azaDicyclo-^5.2«27

nonan,

5_( 3-Hothyl-1 -cye.lotiexen-1 -yl) -3-azabicycl 0-^/3* 2 _ö g7

3-(4-Methyl-i-cyclohexen-i-yl)-3~azabicyclo-^3.2.2/-

3-( 2,7-l)imetliyl-'l -cyclohepten-1 -yl) -3-azabicyclo-

3-( 3^-BiIHe tliyl-1-cycloh.epten-1-yl)-i-azabicyclo- ^/3.2.27—nonan,- ... . . . . '

3-(2-MetIi3rl-1-cycloocten-1-yl)-3-azabicyclo-/3*2.27

nonan oder . .

3-(4,e-Dimethyl-i-cycloocten-i-yl)-3-azabicyclo—

so erhält man

3-Cycloheptyl-3-azabicyclo-/3. 2e27-3-Gyclooctyl-3-azabi3gyclo-^3 · 2.27-nonan,
3- (3-Metiiylc2^relopentyl)-3-azabi cyclop .20 27-nonan, 3_( 3,4_Dimethylcyclopentyl)-3-azabi cyclo-^/5 * 2.27-nonan, 3-( 2,5-Diraethylcyclopent3ri)-3-.azabicyclo-/3.2»27~ nonan,

3-ⁱ-(2,4-I>iniethylcyclohexyl)-3-azabicyclo-^/5-2-27~nonan_J 3*- (2-^Me thylcycl ohexj^l) -S-azabicyclo-^. 2.27-nonan, 3-{ 3-Methylcyclohexyl)^-azabicyclo-^/S, 2* 2'7^-³

3-( 4-Methylcyclohexyl )-3-azabicyclo-/5.2,27""
3-(2,7-Dimethylcycloheptyl)-3-azabicyclo-£5.2»27-nonan*

^L*

3-(3,3-Mmethylcycloheptyl)-3-azabicyclo-/3\2₀2/-nonan,

, 3-(2-Methylcyclooctyl)-3-azabioyclp-/3.2„2_7-nonan bzw.

3~( 4,6-Diinethylcyclooctyl)-3-azabicyclo-/5.2.27-nonan.

Beispiel 9

Ersetzt „man in dem Verfahren des Beispiels 4» Teil A, 3-Ghlorcyolopenten durch 3-Bromcyclopenten oder 3-Jodcyclopenten, so entsteht die gleiche Verbindung, nämlich 3-(2-Cyclopenten-1-yl)~3-azabicyclo-^3.2,27-nonan. ,

Wiederum nach dem Verfahren des' Beispiels 4, Teil A, können bei Ersatz des 3-Chlorcyclopentens durch 3-Bromcyclohexen, 3-Ohlorcyclohepten, 3-Chlorcycloocten, 3-Chlor-5~methylcyclopenten oder 3-Ghlor-456-dimethylcyclohexen als Produkte hergestellt v/erden:

3~(2-Cyclohexen-1-yl)-3~azabicyclo-^5.2.27-nonan, 3-(2-Gyclohepten-1-yl)-3-a'zabicyclo-/5.2.27-nonan, 3-(2-Gycloocten-1-yl)~3~azabicyclo-^3.2.27-nonan, 3-(5-Methyl-2-cyclopenten-1—yl)-3~azabicycla— /3[t2.g7-nonan bzw.

3-(4>6-Dimethyl-2—cyclohexen-1-yl)-3-azabicyclo-/3*2.27-nonan.

Ebenfalls nach dem Verfahren des J3eispiels 4» Teil A, erhält man bei Verwendung von 2-Azabicycl0-/2.2.27-octan anstelle von 3-Azabicyclo-^3»2.27-nonan die Verbindung 2-(2-0yclopenten-1~yl)'~2-azabicyclo-^2*_e2_e27-octano

10 9819

Claims (5)

Patentansprüche:

1) Verfahren zur Herstellung eines M-Cycloalkyl-azabicyclooctans oder -nonans'der Formel

^l2'n

in der η 0 oder 1 bedeutet, m eine ganze Zahl zwischen 1 und 4 einschlieaslich darstellt und χ eine ganze Zahl zwischen 0 und 2 einschliesslich bezeichnet, dadurch ^.kennzeichnet, dass man ein Azabicyclooctan oder -nonan der Formel

in der η obige Bedeutung hat, mit einem Cycloalkanon der Formel

in οer m und χ die obige Bedeutung haben, durch Erhitzen in Gegenwart eines inerten organischen Mediums und eines .jäurekatalysators zu einem N-(1~0ycloalken -1-yl)— azabicyclooctan oder -nonan der Formel

in der n, m und χ die vorstehende Bedejttung haben, umnefcat und das ent a bandene lf~1 (1-Cycloalken-l-yl)' iizabi-cyclaociian. oder -nonan zu dem entsprechenden

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li-Cycloalkyl-azaMcyclooctan oder -nonan o"biger Formel reduziert.

2) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man das zu kondensierende Umsetzungsgemisch einer Temperatur zwischen etwa 75 und etwa 15ο C aussetzt und einen Sulfonsäure-Katalysator verwendete

3) Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass man das Umsetzungsgemisch einer Temperatur zwischen etwa 1oo und etwa 115 0 unterzieht und als Katalysator p-Toluolsulfonsäure verwendet.

4) Verfahren nach Anspruch 2 oder 3_f dadurch gekennzeichnet, dass man N-(1-cycloalken-1-yl^azabicyclooctan oder -nonan durch Hydrierung in Gegenwart eines Edelmetall-Katalysators reduziert. -=·

5) Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Edelmetall-Katalysator Platin-Qxyd verwendet.

Für: The Upjohn Company

Kalamazoo, Mich., Vo St₀ A»

Rech

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