DE1695888A1 - Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen - Google Patents

Description

Case 5/359
Dr .Bu. /Sl

DS- ZAKL THOMAE GBBH"., BIBEHACH AU DER EISS

Verfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen

Zusatz zum DBP (Aktenzeichen P 16 95 888.6-44)

Gegenstand der Erfindung ist ein neues Yerfahren zur Herstellung von Pyridyl-dihydroisochinolinen der allgemeinen Formel

worin die Reste

R₁ und Rg, die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylreste mit 1 "bis 3 Kohlenstoffatomen und

R~, R* und Rc, die gleich odsr ebenfalls voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen bedeuten*

Es wurde gefunden, daß sich Verbindungen der allgemeinen Formel I in guten Ausbeuten dadurch erhalten lassen, daß aus 2-Hydroxy-1-(pyridyl)-1»2,3t4™ietrahydroi&£uhinolinen der Formel

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in der die Reste R-. bis Rc die oben angegebenen Bedeutungen haben, Wasser abgespalten wird.

Die Abspaltung von Wasser tritt ein, wenn eine Verbindung der Formel II mit einer Base in Anwesenheit oder gegebenenfalls in Abwesenheit eines Lösungsmittels auf Temperaturen über 30⁰C und gegebenenfalls bis zum Siedepunkt des verwendeten Lösungsmittels erwärmt wird. Als Basen können anorganische Basen, z.B. Alkalioder Erdalkalihydroxyde, oder starke organische Basen, besonders Alkalialkoholate und quaternäre Ammoniumhydroxyde verwendet werden; als Lösungsmittel können Wasser oder organische Lösungsmittel wie Alkohole, aromatische Kohlenwasserstoffe oder deren Gemische mit Wasser verwendet werden.

Die Wasserabspaltung läßt sich auch dadurch erreichen, daß man Verbindungen der Formel II auf Temperaturen zwischen 100 und 250⁰C, bevorzugt über ihren Schmelzpunkt hinaus, erhitzt oder, daß man Verbindungen der Formel II in einem geeigneten, inerten organischen Lösungsmittel so lange erhitzt, bis sich die berechnete Menge Wasser abgeschieden hat. Vorteilhaft ist es, das Wasser in Form seines azeotropen Gemisches mit dem Lösungsmittel oder mittels eines zusätzlichen Schleppmittels abzudestillieren, wobei es sich mit Hilfe eines Wasserabscheiders aus dem im Kreislauf geführten Lösungsmittel bzw. Schleppmittel entfernen läßt. Als Lösungsmittel kommen aliphatlsche, cycloaliphatische, substituierte oder unsubstituierte aromatische oder aromatischcycloaliphatische Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dekan,

Dekalin, Xylol, o-Mchlorbenzol, Nitrobenzol, Tetralin in Betracht. Die Wasserabspaltung erfolgt bei Temperaturen sswischen 100 und 25O⁰C, vorzugsweise 150 und 210⁰C.

Die Herstellung der Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel II erfolgt z.B. nach dem in DBP (deutsche Patentanmeldung P 16 95 888.6-44 Case 5/358) "beschriebenen Verfahren.

Die Wasserabspaltung war nicht vorhersehbar, da es "bisher nicht bekannt war, aus N-Hy droxy-Heterocy den Wasser abzuspalten und in guten Ausbeuten die ungesättigten Verbindungen zu erhalten. So reagiert z.B. das mit Phthalmonopersäure N-oxydierte Anlagerungsprodukt von 1,2,3,4-Tetrahydroisochinolin an Acrylsäureester beim Erwärmen auf 80 bis 90⁰C mit wässriger 2n Natronlauge und in Anwesenheit von Kaliumcarbonat zum 2-Hydroxy-1, 2,3_f4-tetrahydroisochinolin, ohne daß dabei eine Wasserabspaltung erfolgt (I. Thesing und H. Mayer, Liebigs Ann. 609, S. 46 bis 57, besonders S. 50 und 56 (1957)). Die Reaktion war auch deshalb nicht vorhersehbar, da bei der Herstellung der Ausgangssubstanzen der allgemeinen Formel II, auch bei Temperaturen von über 100°C_t mit konzentrierter Schwefelsäure oder lOO^iger Phosphorsäure, die bekanntlich ausgezeichnete Dehydratisierungsmittel sind, keine Wasserabspaltung auftritt, sondern in guten Ausbeuten die N-Hydroxyverbindungen der allgemein en Formel II erhalten werdon.

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Die Verbindungen der Formel I lassen sich in übliche pharmazeutische Anwendungsformen einarbeiten, z.B. in Tabletten, Dragees, Suppositorien oder in Lösungen für z.B. Ampullen. Die Einzeldosis liegt bei Erwachsenen zwischen 50 und 300 mg.

Die folgenden Beispiele dienen zur näheren Erläuterung der Er*- findung:

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Beispiel 1
3,4^Diliydro-3,3-dimethyl~1-(4-pyridyl)-isochinolin

2,54 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy~1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin in 30 ml o-Dichlorbenzol werden 4 Stunden unter Rückfluß erwärmt. Man destilliert dann das Lösungsmittel im Vakuum afc und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Man erhält 2 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 169⁰C."

In derselben Weise erhält man 3", 4-Dihydro-3»3-dimethyl-i -(6-methyl-2-pyriayl)-isochinolin vom F 77°C aus 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(6-methyl-2-pyridyl) -1,2,3,4-tetrahydroisochinolin, ™ 3»4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin vom F 105 106⁰C aus 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(2-pyridyl)-I₁2,3,4-tetrahydroisochinolin und 3,4-Dihydro-3 <3-dlmethyl-1-(3-pyridyl)-isochinolin vom F 96-97°C aus 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-T-(3-pyridyl)- ^v 1,2,3»4-tetrahydroisochinolin, ferner 3,4-Dihydro-3-äthyl-3-methyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin vom F 96⁰C aus 3-Äthyl-2-hydropEy-3-methyl-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin vom F 200°C sowie 3,4-3)ihydro-3 , 3-diäthyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin vom F 60-61⁰C aus 3,3-Diäthyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin vom F 194-195⁰C.

Beispiel 2 %

3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-l-(4-pyridyl)-isochinolin

2,54 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4,-tetrahydroisochinolin in 30 ml Dekalin werden 1 1/2 Stunden unter schwachem Rückfluß erhitzt. Man destilliert dann das lösungsmittel im Vakuum ab und kristallisiert den Rückstand aus Essigester um. Es werden so 2,2 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 169⁰C erhalten.

Arbeitet man in derselben Weise, jedoch mit Xylol als Lösungsmittel, und unter Verwendung eines Wasserabscheiders, und erhitzt 12 Stunden unter Rückfluß, so erhält man dasselbe Ergebnis»

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1635888

Beispiel 3

3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -( 4-pyridyl )-isochinolin

Man erhitzt 2,54· g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoehinolin 120 Minuten in einem Trockenschrank auf 200⁰C und kristallisiert das Rohprodukt aus Essigester um. Man erhält 2 g Kristalle vom Schmelzpunkt 169⁰C

Beispiel 4

3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1 -( 4-pyridyl )-isochinolin

2,5 g 3 ϊ 3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1 g Triton B (40 $ige Lösung von Benzyltrimethylammoniumhydroxyd in Methanol) werden in 45 ml 66$igem wässerigem Äthanol 4 Stunden auf etwa 80°C erhitzt. Man engt dann bis auf die Hälfte ein, versetzt mit 100 ml Wasser, saugt die ausgefallenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Essigester um. Ausbeute 1,62 g. Schmelzpunkt 168⁰C.

Beispiel 5

3,4-Dihydro-3,3-dimethyl-1-(4-pyridyl)-isochinolin

5,1 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1 -(4-pyridyl)-1 ·, 2,3,4-tetrahydroisochinolin und 1,08 g Uatriummethylat werden in 100 ml wasserfreiem Benzol 8 Stunden zum Rückfluß erwärmt. Man engt anschliessend im Vakuum bis zur Trockene ein und kristallisiert den verbleibenden Rückstand aus Essigester um. Dabei werden 3,8 g farblose Kristalle vom Schmelzpunkt 168°C erhalten.

Beispiel 6

3,4-Mhydro-3,3-dimethyl-1-( 4-pyridyl )-isochinolin

2,54 g 3,3-Dimethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin und 0,5 g Hatriumhydroxyd in 45 ml 66$igem wässerigen Methanol werden 6 Stunden zum RückfluS erwärmt. Nach dieser Zeit verdünnt man mit etwa 150 ml Wasser, saugt die abgeschiedessa Kristal»© ab und kristallisiert aus Essigester um. Dabei _s 1|8 g farblose Kristalle vom F 169⁰C erhalten.

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Beispiel 7

3,4-Dihydro-3,3-äiiaethyl-1 -(4-pyridyl )-isochinolin

2,55 g 3,3-3>iMethyl-2-hydroxy-1-(4-pyridyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin "und 0,5 g Hatrrummethylat werden in 30 ml Methanol 8 Stunden auf 4O°C erwärmt und dann in Wasser gegossen. Man
saugt die entstandenen Kristalle ab und kristallisiert sie aus Essigester um- Sie schmelzen bei 168⁰C. Ausbeute: 1,15 g»

Claims (6)

Patentansprüche

1.) Yerfähren zur Herstellung von Pyridyldihydroisochinolinen

gemäß BBP (Aktenzeichen P 16 95 888.6-44) der

allgemeinen Formel · ■

worin die Beste

R- und Rp» die gleich oder voneinander verschieden sein können, Alkylgruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen,

R,, R. und Br₁ die gleich oder voneinander verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Methylgruppen .

bedeuten, sowie von deren physiologisch verträglichen Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, daß 2-Hydroxy-1-(pyridyl)—1,2,3,^tetrahydroisochinoline der allgemeinen Formel

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in der die Reste R- bis R,- die oben angegebenen Bedeutungen haben, dehydratisiert werden und die so erhaltenen Yerbindungen der allgemeinen Formel I gewünschtenfalls nach üblichen Methoden mit anorganischen oder organischen Säuren in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze überführt werden.

2.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserabspaltung mit einer anorganischen oder starken organischen Base in Anwesenheit oder in Abwesenheit eines Lösungsmittels bei Temperaturen oberhalb 30°C erfolgt.

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3.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserabspaltung in einem inerten organischen lösungsmittel bei Temperaturen zwischen 100 und 250°C erfolgt.

4.) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Wasserabspaltung durch Erhitzen oberhalb des Schmelzpunktes der Verbindung der Formel II bewirkt wird.

5.) Als neue Verbindung das 3,4-Mhydro-3,3-dimethyl-1-(2-pyridyl)-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.

6.) Als neue Verbindung das 3,4-3)ihydro-3_f3-dimethyl-1-(6-methyl-2-pyridyl)-isochinolin und dessen Säureadditionssalze.

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