DE1695708A1

DE1695708A1 - Neue heterocyclische Verbindungen

Info

Publication number: DE1695708A1
Application number: DE19671695708
Authority: DE
Inventors: Anton Dr Ebnoether; Ernst Dr Jucker; Andre Dr Stoll
Original assignee: Sandoz AG
Current assignee: Sandoz AG
Priority date: 1966-04-06
Filing date: 1967-04-05
Publication date: 1971-04-22
Also published as: CH475281A; ES338864A1; GB1169819A; ES338863A1; SE327401B; NL6704656A; ES342359A1; CH478837A; ES343527A1; CH484938A; FR6643M; BE696586A

Description

SANDOZ AG. Case 100-2377

Basel/ Schweiz

Frankfurt/M., den 19.12.1969 SK/Fr.

Neue heterocyclische Verbindungen

Die Erfindung betrifft neue heterocyclische Verbindungen der Formel I, worin R eine Allcylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, ihre Säureadditionssalze und Verfahren zu ihrer Darstellung wie auch pharmazeutische Zubereitungen davon.

Erfindungsgemäss gelangt man zu den Verbindungen der Formel I und ihren Säureadditionssalzen, indem man Verbindungen der Formel II oder III, worin R obige "Bedeutung besitzt und η für 0 oder 1 steht,in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder mit Hilfe organischer Persäuren oxidiert und die erhaltenen Verbindungen gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

Die Ausführung des Verfahrens wird beispielsweise wie folgt durchgeführt:

Kirie Lösung der zu oxidierenden Verbindung der Formel II oder III in z.B. Eisessig wird bei ca. 0° mit konz. Schwefelsäure versetzt. Zu dieser Lösung lasst man bei etwa. 0 bis 10°, gegebenenfalls von ungefähr 0 bis o5°, eine ca. ^-pvo¹/,. Viäcnerstoffperoxidlösung zutropfen. Das Reaktions-

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¹⁰°ί-6¥5?Οδ

gemisch wird zur Vervollständigung der Oxidation etwa 30 Minuten bis mehrere Stunden bei ungefähr 20° bis 100° gerührt. Anschließend wird das Reaktionsgemisch in Wasser aufgenommen, die wässerige Lösung alkalisch gestellt, z.B. mit einer wässerigen Lösung eines AIkalimetallhydroxides oder mit Ammoniak, und die ausgeschiedene Base mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchlorid, extrahiert. Nach Trocknen des Extraktes und Verdampfen des Lösungsmittels kann die Base direkt kristallisiert und/oder mit organischen oder anorganischen Säuren in ihre Säureadditionssalze übergeführt werden.

Kommen als Ausgangsprodukte Verbindungen der Formel III zur Anwendung, so verläuft die Oxidation unter gleichzeitiger Wasserabspaltung, sodass das -gewünschte Endprodukt in einer Verfahrensstufe erhalten wird.

Die erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen der Formel I sind basische Verbindungen, die mit Säuren beständige, bei Raumtemperatur kristallisierte Säureadditionssalze bilden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze zeichnen sich durch eine starke, für Antidepressiva charakteristische Wirkung aus,, die sich am Tier u.a. in einer Hemmung der durch Reserpin oder Tetrabenazin hervorgerufenen vegetativen und motorischen Symptome, einer Potenzierung der Noradrenalinwirkung und gewissen sedativen und anticholiner-* gischen Effekten aussert. Die Toxizität der Verfahrensprodukte ist gering.

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BAD

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Die Verbindungen der Formel I und ihre Saureadditionssalze sollen zur Behandlung neurotischer und psychotischer Störungen vor allem des depressiven Formenkreises, Verwendung finden; ebenso können sie zur Therapie von psychosomatischen Störungen verwendet werden.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Säureadditionssalze können als Arzneimittel allein oder in entsprechender Arzneiform mit pharmakologisch indifferenten Hilfsstoffen verabreicht werden.

Die Verbindungen der Formel Ha oder HIa, worin R obige Bedeutung besitzt,, können erhalten werden, indem man Verbindungen der Formel Hb oder IHb, worin R obige Bedeutung besitzt, in neutraler oder schwach saurer Lösung mit einem Alkali- oder Erdalkalisalz der Perjodsäure oder mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure oder mit der stöchiornetrischen Menge Wasserstoffperoxid bei 0 bis 5O⁰ oxidiert.

Das Verfahren kann beispielsweise folgendermassen ausgeführt werden:

Zu einer Lösung eines Salzes einer Verbindung der Formel Hb oder IHb in einem niederen Alkohol, z.B. in Methanol wird \inter Rühren bei ca. 0° eine verdünnte wässrige Alkalioder Erdalkalimetaperjodatlösung zugetropft und das Reaktionsgemisch noch ca. 2 Stunden bei 0 bis 3Ö⁰ gerührt. Nach Abfiltrieren von ausgefallenen anorganischen Salzen und Verdampfen des Lösungsmittels wird die wässrige Lösung des Rückstandes alkalisch gestellt und die so erhaltenen Verbindungen mit einem unter den vorliegenden Bedingungen inerten organischen Lösungsmittel, vorzugsweise mit Methylenchiorid, extrahiert und nach bekannten Methoden isoliert und gereinigt,

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URiGiNAL

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Die Oxidation kann anstatt mit einer wässrigen Alkali- oder Erdalkali-metaperjodatlösung auch mit der stöchiometrischen Menge einer organischen Persäure, .wie Perbenzoesäure, Peressigsäure oder Perphthalsäure^oder mit der berechneten Menge Wasserstoffperoxid ausgeführt werden.

Zu den Verbindungen der Formel Ha gelangt man auch, indem man aus Verbindungen der Formel IHa Wasser abspaltet. Die Wasserabspaltung erfolgt durch Behandeln, gegebenenfalls unter Erhitzen, mit starken Säuren, wie z.B. Phosphorsäure oder Schwefelsäure, mit Säureanhydriden oder mit Säurechloriden.

Soweit die Herstellung der Ausgangsverbindungen nicht beschrieben wird, sind diese bekannt oder nach an sich bekannten Verfahren bzw. analog zu den hier beschriebenen oder analog zu an sich bekannten Verfahren herstellbar.

In den nachfolgenden Beispielen, die die Erfindung näher erläutern, ihren Umfang aber in keiner V/eise einschränken sollen, erfolgen alle 'Temperaturangaben in Celsiusgraden __ und sind unkorrigiert.

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BAD OBiQiNAL

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Beispiel 1: 9-{l-Methyl-3-pyrrolidinyliden2thioxanthen-10,10-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 16,5 g 9-(l-Methyl-3-pyrrolidinyl)-9-hydroxythioxanthen in 120 ml Eisessig bei 0° mit 25>4 S konz.Schwefelsäure. Zu dieser Lösung lässt man bei 0 bis 10° 12,0 g 55-proz. Wasserstoffperoxidlösurig, die mit einigen Tropfen Eisessig .stabilisiert ist, zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird darauf 1 Stunde ohne Erhitzen, wobei die Temperatur auf ca. 35° steigt, dann 1 Stunde bei 100° gerührt. Ansehliessend giesst man das erkaltete Reaktionsgemisch in 700 ml EiswaEgser," stellt die klare tsfäggerige Lösung mit 30-P^roz· Natronlauge alkalisch und nimmt" die ausgefallene Base in Methylenchlorid auf. Die na©h Trocknen " · der Methylenchloridlösung über Magnesiumsulfat uitÄf^p^äSip- ; fen des Lösungsmittels erhaltene Base wird in Aethänol gelöst und mit der berechneten Menge äthanoligehem Chlorwasserstoff versetzt. Das nach Zusatz von Aether, äuskris tall isier ende' fiydroehlorid des 9-(l-Methyl-^-pyrrölidinyliden)th^oxanthen-10,10-dioxids wird abfiltriert und auäiÄgthariol umkriställisiert; Smp. 257 - 259° (Zers.). ^i*--'.*' ' ^Ä

Beispiel 2: 9-^l-Methyl-5-pyrrolidinyliden)tnloxärithen-10,10-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 5,7 g 9-(l-Methyl-3-pyrrolidinyliden)thioxanthen in 40 ml Eisessig bei 0° mit 8,8 g konz. Schwefelsäure. Zu dieser Lösung lässt man bei einer Temperatur von höchstens 65⁰ 4,13 g 35-proz. Wasserstoffperoxidlösung, die mit einigen Tropfen Eisessig stabilisiert ist, zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird darauf 1 Stunde bei 100° weitergerührt. Ansehliessend giesst man das erkaltete Gemisch auf Eiswasser, stellt die klare Lösung mit j50-proz. Natronlauge alkalisch und filtriert die ausgefallene Base ab.

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ORiGINAL INSPECTED

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Das mit Wasser gewaschine und getrocknete 9-(l-Methyl->pyrrolidinyliden)thioxanthen-10,10-dioxid wird aus Cyelohexan und Isopropanol umkristallisiert; Smp. I58 - 159°·

Das aus der Base mit äthanolischem Chlorwasserstoff hergestellte Hydrochlorid schmilzt nach Kristallisation aus Aethanol bei 257 - 259° (Zers.).

Beispiel j5: 9-(l-Methyl-5-pyrrolidinylidehHhioxanthen-10,10-dioxid

Man versetzt eine Lösung von 2,26 g 9-(l-Methyl-5-pyrrolidinyliden)thioxanthen-10-oxid in I5 ml Eisessig bei 0° mit 2,22 g konz. Schwefelsäure. Zu dieser Lösung lässt man bei 0° bis 10° 0,77 g 55-proz. Wässerstoffperoxidlösung, die mit einigen Tropfen Eisessig stabilisiert ist, zutropfen. Das Reaktionsgemisch wird darauf 30 Minuten bei 0° und dann I5 Stunden bei 20° gerührt. Anschliessend giesst man das erkaltete Gemisch auf Eiswasser, stellt die klare Lösung mit JX)-P¹*⁰² · Natronlauge alkalisch und filtriert die ausgefallene Base ab. Die mit Wasser gewaschene und getrocknete Base wird aus Cyclohexan und Isopropanol urakristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei I58 I59⁰. Das Hydrochlorid schmilzt nach. Kristallisation aus Aethanol bei 257 - 259° (Zers.).

Das als Ausgangsprodukt benötigte 9-(l-Methyl->-pyrrolidinyliden)thioxanthen-10-oxid kann nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden:

Verfahren I:

Zu einer Lösung von 5,0 g 9-(l-Methyl-5-pyrrolidinyliden) thioxanthen-hydrobromid (Smp. 2J5O - 2^2° aus Aethanol) in 90 ml Methanol lässt man bei 0° während 2 Stunden eine Lösung von 2,01 g Natriummetaperjodat in 30 ml Wasser zutrop-

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fen. Das Reaktionsgemisch wird noch 2 Stunden bei 0° weitergerührt und dann 'filtriert. Der nach Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird in V/asser gelöst und die wässerige Lösung mit 50-proz· Kalilauge alkalisch gestellt. Das ausgefallene Sulfoxid wird in Methylenchlorid aufgenommen und der nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand aus Cyclohexan und Aethanol umkristallisiert. Die im Titel genannte Verbindung schmilzt bei 1β2 - 164°.

Verfahren II:

a. Zu einer Lösung von 5,0 g 9-(l-Methyl-J5-pyrrolidinyl)-9-hydroxythioxanthen in 100 ml Methanol tropft man bei 5° zuerst 3*4 ml 5 N Salzsäure und dann die Lösung von 4,04 g Natriummetaperjodat in 35 ml Wasser; Man rührt noch 2 Stunden bei 5°t filtriert dann und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird in Wasser gelöst, die Lösung mit Natronlauge alkalisch gestellt und die ausgefallene Base in Methylenchlorid aufgenommen. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird zuerst aus einem Aceton-Aethanol-Gemisch und dann aus Isopropanol umkristallisiert. 9-(l-Methyl-'5-pyrrolidinyl) -9-hydroxythioxanthen-10-oxid schmilzt bei 164,5 - 165,5°.

b· 5,0 g 9-(l-Methyl-3-pyrrolidinyl)-9-hydroxythioxanthen-10-oxid werden mit 30 ml 85 #iger Phosphorsäure 1 Stunde auf 100° erwärmt. Dann stellt man unterhalb 30⁰ mit Kalilauge alkalisch und extrahiert mit Aether. Der nach Trocknen über Natriumsulfat und Abdampfen des Lösungsmittels erhaltene Rückstand wird mehrmals aus Aceton umkristallisiert. Smp. 162 - 164°.

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ORIGINAL INSPECTED

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ORiGlNAl- INSPECTED

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Claims

169570S - 10 - . 100-2377 Patentansprüche;

1. Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und ihre Säureadditionssalze .

2. 9-(l-Methyl-3-pyrrolidinyliden)thioxanthen-10,10-dioxid und seine Säureadditionssalze.

j5. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, dadurch gekennzeichne t, dass man Verbindungen der Formel II oder III, worin R obige Bedeutung besitzt und η für 0 oder 1 steht, in stark saurer Lösung mit Wasserstoffperoxid oder mit Hilfe organischer Persäuren oxidiert und die so erhaltenen Verbindungen der Formel I gegebenenfalls in ihre Säureadditionssalze überführt.

4. Hellmittel, ganz oder teilweise aus Verbindungen der Formel I, worin R-. eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, und/cder ihren Säureadditionssalzen bestehend.

Der Patentanwalt

Neue Unterlagen i***·⁷ äi '** ^z ^Kl·' ■*-*-^J —-109817/217S

ORIGINAL IMSPEGTED