DE1695104B2 - N-(4-sulfonamidophenyl)-alpha-phenylsuccinimide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel - Google Patents

N-(4-sulfonamidophenyl)-alpha-phenylsuccinimide, verfahren zu ihrer herstellung und arzneimittel

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DE1695104B2 DE1967G0052015 DEG0052015A DE1695104B2 DE 1695104 B2 DE1695104 B2 DE 1695104B2 DE 1967G0052015 DE1967G0052015 DE 1967G0052015 DE G0052015 A DEG0052015 A DE G0052015A DE 1695104 B2 DE1695104 B2 DE 1695104B2
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Rolf Wilhelm Dr. Luzern Pfirrmann (Schweiz)
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Description

f Il Yf
R2-C-C R4 ίο I Il
SO2NHR5 (I)
R,—C—C
R,—C—C
SO2NHR5 (I)
H O
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, eine Amino- oder Methoxygruppe, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff-, Fluor-, Chlor- oder Bromatom und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet.
2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
a) ein Amin der allgemeinen Formel
R4
H,N
SO2NHR5 (II)
mit einer Säure der allgemeinen Formel
HOOc-CR2-CHR3-COOH
(III)
30
35
40
worin die einzelnen Symbole die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate, umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel 1, bei der der N-Phenylrest noch keine Sulfonamidogruppe trägt, mit einem Sulfonylhalogenid behandelt, um eine Halogensulfonylgruppe einzuführen und dann Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel R5NH2 zusetzt und diese Gruppe dadurch in die Sulfonamidogruppe umwandelt.
3. Arzneimittel, bestehend aus einer Verbindung gemäß Anspruch 1 und den pharmazeutisch üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln.
Die Erfindung betrifft neue Verbindungen, die zur Behandlung von Epilepsie verwendet werden. Ver- f>o fahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel. Die Verbindung u-Äthyl-u-methyl-succinimid hat sich als wirksam gegen die »Petit Mal-Form« der Epilepsie erwiesen, aber sie ist weit weniger wirksam gegen die »Grand Mal-Form« und der Spiegel ihrer wirksamen fts Dosis erreicht dann das Niveau der toxischen Dosis.
Es wurden nun neue Verbindungen gefunden, die physiologisch verträglicher sind und ein ausgezeich-H O
in der R1 ein Wasserstoff- oder Halogenalom. eine Amino- oder Methoxygruppe, R2 und R3 je ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, R4 ein Wasserstoff-, Fluor-. Chlor oder Bromatom und R5 ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeutet. Der Rest R5 kann z. B. eine Methyl-, Äthyl-. Propyl-, Butyl- oder Amylgmppe sein.
Diese Verbindungen besitzen besonders günstige pharmakologische Eigenschaften, wie hier dargelegt wird, die stark krampflösende Aktivität und besonders gute Verträglichkeit einschließen und die zur Behandlung von Epilepsie brauchbar sind. Sie zeigen auch infolge ihrer Sulfonamidstruktur als Carbonanhydrasehemmer eine gewisse diuretische Aktivität.
Eine besonders brauchbare erfindungsgemäße Verbindung ist das l-N-(ri-Methyl-<i-phenylsuccinimido)-4-sulfonamidobenzol. Andere Verbindungen von Interesse umfassen:
l-N-[a-(p-Chlorphenyl)-(i-methylsuccinimido]-4-sulfonamidobenzol,
l-N-[a-(p-Fluorphenyl)-«-methylsuccinimido]-4-sulfonamidobenzol,
l-N-[d-(p-Methoxyphenyl)-(/-methylsuccinimido]-4-sulfonamidobenzol,
l-N-a-Phenylsuccinimido-4-sulfonamido benzol, l-N-ftt-Phenyl-a-butylsuccinimidoM-sulfonamidobenzol,
l-N-ia-Phenyl-u-äthylsuccinimidoM-sulfonamidobenzol.
1 - N - («- Methyl - α - phenylsuccinimido) - 4 - sulfonamidobenzol zeigte ausgezeichnete krampflösende Aktivität bei Elektroschocktests an Mäusen unc Ratten, während sein LD50-WCn weit über 5000 mg/kfc liegt. Eine gewisse sedative Aktivität kann festgestelli werden. Die entsprechende a-Äthylverbindung besitz eine meßbare Toxizität, aber sie ist noch sehr gering der LDso-Wert liegt in der Größenordnung vor 3000 mg/kg, während ihre krampflösende Aktivitä von der gleichen Größenordnung ist wie die de Methylverbindung.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allge meinen Formel 1 können hergestellt werden, inden man in an sich bekannter Weise entweder a) ein Amin der allgemeinen Formel
H2N-
SO2NHR5 (II)
mit einer Säure der allgemeinen Formel
HOOC-CR2-CHR3-COOh
(111)
worin die einzelnen Symbole die oben angegebene Bedeutung besitzen, oder einem ihrer reaktionsfähigen Derivate umsetzt, oder
b) eine Verbindung der allgemeinen Formel I, bei der der N-Phenylrest noch keine Sulfonamidogruppe trägt, mit einem Sulfonylhalogenid behandelt, um eine Halogensulfonylgruppe einzuführen und dann Ammoniak oder ein Amin der allgemeinen Formel R5—NH2 zusetzt und diese Gruppe dadurch in die Sulfamidogruppe umwandelt.
Erfindungsgemäß werden weiterhin Arzneimittel »eschaffen, die aus einer der erfindungsgemäßen Verbindungen und den pharmazeutisch üblichen Trägern oder Verdünnungsmitteln bestehen.
So können z. B. die Zusammensetzungen die Form von Tabletten, Dragees, Kapseln, Pastillen, Suppositorien. Ampullen zur Injektion, Lösungen usw. annehmen.
Die Träger oder Verdünnungsmittel in solchen Zusammensetzungen können z. B. jene sein, die für solche Formen üblich sind und können Stärke. Lactose. Magnesiumstearat, Talk, Gelatine, steriles Wasser oder Suspendier-, Emulgier-, Dispergier- und Verdickungsmittel oder Aromastoff^ enthalten.
Formen von Dosierungseinheiten wie Tabletten, Kapseln, Suppositorien oder Ampullen werden bevorzuizt, und jede Einheit enthält vorteilhafterweise 10 bis 1000 mg aktive Substanz, vorzugsweise 100 bis 300 mg.
Die Zusammensetzungen enthalten vorzugsweise die aktive Substanz in einer Konzentration zwischen 0,10 und 80,0 Gew.-%.
Es ist auch möglich, eine Aminogruppe durch Nitrierung und Reduktion einzuführen und diese durch Diazoderung und Behandlung mit Schwefeldioxid in Gegenwart von Kupfer(I)-halogenid in Sulfonylhalogenid umzuwandeln.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in der der Rest R5 ein Wasserstoffatom bedeutet, können zur Herstellung entsprechender Derivate verwendet werden. So erhält man durch Alkylierung die Alkylderivate, z. B. durch Umsetzung mit einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat.
Wie bereits eingangs erwähnt, haben die erfindungsgemäßen Verbindungen eine außerordentlich gute antiepileptische Wirkung und sind in dieser Hinsicht den auf diesem Gebiet als Standardpräparate bekannten (t-Äthyl-u-methylsuccinimid (Zimmerman und Burgemeister, Neurology, Minneap., 1958, 8, 769—775} überlegen. Verschiedene der erfindungsgemäßen Verbindungen wurden hinsichtlich dieser Wirkung mit der genannten bekannten Verbindung verglichen.
Es wurden zwei Methoden verwendet, nämlich die Elektroschock-Methode von Woodbury + Davenport (Arch. Int. Pharmacodyn 92. 97—107 [1952]), wobei sowohl Mäuse als auch Ratten verwendet wurden, und der Pentatetrazol-Test. bei dem Mäuse verwendet wurden. Die Toxizitäten wurden als LD50 an Mäusen bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt.
Tabelle
Beispiel R. R2 R., K R5 LD50, ED50 mg/kg Ratte 1 Pentetra-
Nr. Maus 25 5 zoeschock
mg/kg Elektroschock 25—50 < 50 Ratte
10 < 25 500
Maus 50 < 25 —
1 Wasserstoff Me H H H > 7500 15 < 200 200
5 Wasserstoff H H H H > 5000 10—15 25—30 200
12 Wasserstoff H H 2-Br H > 5000 10 25 200
14 Wasserstoff H H 3-Cl H > 5000 50 10-25 ■-
15 Wasserstoff Me H 2-F Äth > 2000 5—10 10—25
16 Wasserstoff Me H 3-Cl H > 5000 10 25- 50
T Wasserstoff Äth H H H 2—3000 < 25 10
8 Wasserstoff n.Bu H H H > 5000 50 500 --
10 Wasserstoff Me Me H H > 5000 > 100
6 Wasserstoff Me n.Bu H H > 5000 < 100
3 p-Methoxy Me H H H > 4000 30-40 —
4 p-Ch Io r Me H H H > 5000 10—25 ■-
7 p-Fluor Me H H H > 5000 25--50
9 p-Amino Me H H H > 5000 25
18 m-Chlor Me H H H — 50
17 o-Chlor Me H H H > 5000 10
Vergleichs <i-Äthyl- n-mcthyl- 1500 50
substanz succinimid
Im folgenden wird die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen erläutert:
Beispiel 1
l-N-fa-Phenyl-a-methyl-succinimidoH-sulfonamido-benzol
17,5 g Sulfanilamid und 20,8 g a-Phenyl-«-metnylsuccLwäure werden zusammen auf 200° C erhitzt und 30 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Anschließend wird Äthylacetat zugefügt und das Reaktionsprodukt mit Petroläther ausgefällt und getrocknet. Ausbeute 24,8 g rötliche Kristalle, die aus Dioxan umkristallisiert werden, wobei weiße Kristalle entstehen. Schmelzpunkt = 203 bis 205°C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 59,35, H 4,69, N 8,14%;
C 59,40, H 4,77, N 8,03%.
Beispiel 2
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 60,39, H 5,07, N 7,83%;
C 60,00, H 4,98, N 7,50%.
Beispiel 3
l-N-Qu-fp-MethoxyphenylJ-a-methyl-succinimido]-4-sulfonamido-ber.zol
46,0 g a-Methyl-a-(p-methoxyphenyl)-succinsäure und 33,5 g Sulfanilamid werden zusammen 15 Minuten auf 160 bis 170°C und dann weitere 15 Minuten lang auf 180 bis 190°C erhitzt. Dann wird nach dem Abkühlen auf 60° C reichlich Äthylacetat in die Schmelze gegossen und die entstandene Lösung filtriert. Zum Filtrat wird Petroläther zugefügt und der entstandene Niederschlag abgesaugt, Ausbeute: 68,5 g beigefarbene Kristalle.
Das Produkt wird in Äthylacetat gelöst, mit Aktivkohle behandelt und filtriert. Dein Filtrat wird Petroläther zugesetzt, der Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 46,0 g weiße Kristalle. Schmelzpunkt = 172 bis 1850C.
Etwa 10 g dieses Produktes wurden aus Äthylacetat/Petrolätherumkristallisiert.Ausbeute:6 gweiCo Kristalle mit dem Schmelzpunkt 174 bis 178°C.
Zur Analyse wurde eine Probe dreimal aus Äthylacetat/ Petroläther umkristallisiert, wobei weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 175 bis 179°C entstanden.
Analyse:
Berechnet
Befunden
l-N-ia-Phenyl-a-äthyl-succinimido^-sulfonamido-benzol
7,6 g «-Phenyl-a-äthylsuccinsäure und 6,2 g SuI-fanilamid werden zusammen auf 1900C erhitzt und bei dieser Temperatur 15 Minuten lang gehalten. Das Gemisch wird anschließend in Äthylacetat aufgenommen und über Aktivkohle filtriert. Man fügt Petroläther zum Filtrat, welches gekühlt wird, der Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 8,0 g eines weißen Produktes, welches durch Umkristallisation ausÄthylacetal/Petroläther weiße Kristalle vom Schmelzpunkt = 141 bis 143°C liefert.
Beispiel 4
l-N-^-lp-ChlorpheriyO-u-niethyl-succinirnido]-4-sulfcnamido-benzol
22,2 g u-Methyl-H-p-chlorphenyl-succinsäure und 15,7 g Sulfanilamid werden zusammen 30 Minuten lang auf 180 bis 200C erhitzt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung in Äihylacetat aufgenommen und von einer geringen Menge unlöslichem Material abfiltriert. Das Filtrat wird gekühlt, beim Absaugen erhält man 27,6 g eines leicht braunen Produktes mit dem Schmelzpunkt 193 bis 200" C.
Eine Probe wird aus Äthylacetat/Petroläther umkristallisiert, wobei man weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 208 bis 2120C erhält.
Analyse:
Berechnet
gefunden
35
40 C 54,01, H 4,00, N 7.41. CI 9,38%: C 53,90, H 4,03, N 7,45, Cl 9,30%.
Beispiel 5
l-N-u-Phenylsuccinimido^-sulfonamido-benzo!
11 g u-Phenylsuccinsäure und 10,4 g Sulfanilamid werden zusammen 25 Minuten auf 180 C erhitzt. Das Reaktionsprodukt kristallisiert beim Abkühlen aus, wird dann in Aceton gelöst und filtriert. Petroläther wird dem Filtrat zugesetzt, welches dann gekühlt wird. Beim Absaugen erhält man 12,4 g weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 215 bis 21T C.
Eine Probe wird aus Aceton-Petroläther umkristallisiert, man erhält weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 215 bis 2I7°C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 58,23, H 4,28, N 8,49%:
C 58,21, H 4,29, N 8,44%.
Beispiel 6
C 57.80, H 4,85, N 7,49%;
C 57,92, H 4,83, N 7,36%.
l-N-(«-Phenyl-«-methyl-/?-butyl-succinimido)-4-sulfonamido-benzol
0,5 g u- Phenyl-«-methyl-ß-butyl-succinsäure und 0,3 g Sulfanilamid werden zusammen auf 180° C erhitzt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die gesamte Reaktionsmischung wird dann in Äthylacetat aufgenommen, über Aktivkohle filtriert, worauf Petroläther zugefügt wird. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt. Ausbeute: 0,4 g rötliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 100 bis 1 IOC. Nach Umkristallisation aus Äthylacetat/Petroläther erhält man weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 153 bis 158°C.
Analyse für C2JH24N2O4S:
Berechnet ... C 63,05, H 5,29, N 7,00%;
gefunden ... C 63,17, H 5,45, N 6,95%.
B e i s ρ i e 1 7
l-N-[(i-(p-Fluorphenyl)-«-methyl-succinimido]-4-sulfonamido-benzo!
2,2 g (!-(p-FluorphenylJ-a-methyl-succinsäure und ('5 1,7 g Sulfanilamid werden zusammen unter Stickstoffatmosphäre auf 1900C erhitzt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann in Äthylacetat aufgenommen
16
und gekühlt, der entstehende Niederschlag wird abgesaugt und getrocknet, wobei man 2,5 g weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 213 bis 218°C erhält. Nach Umkristallisation aus Tetrahydrofuran/Petroläther erhält man weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 217 bis 2190C.
Analyse für C17H15N2O4S:
Berechnet ... C 56,40, H 4,10, N 7,74%;
gefunden ... C 56,26, H 4,25, N 7,65%.
Beispiel 8
1-N-( Phenyl-u-n-butyl-succinimido)-4-sulfonamido-benzol
3,1 g u - Butyl - α - phenol - succinsäure und 2,2 g Sulfanilamid werden zusammen unter Stickstoffatmosphäre auf 2000C erhitzt und 10 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die gesamte Reaktionsmischung wird in Äthylacetat gelöst und nach der Zugabe von Petroläther gekühlt. Der entstehende Niederschlag wird abgesaugt, man erhält so 4,1 g weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 122 bis 132° C. Nach Umkristallisation aus Alkohol/Wasser erhält man weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 152 bis 154° C.
Analyse für C20H22N2O4S:
Berechnet ... C 62,17, H 5,74, N 7,27%:
gefunden ... C 62,28, H 5,65, N 7,11%.
Beispiel 9
l-N-(u-p-Aminophenyl-a-methyl-succinimido)-4-sulfonamido-benzol
10,5 g l-N-fa-p-NitrophenylJ-a-methyl-succinimido-4-sulfonamido-benzol werden in 250 ml Tetrahydrofuran gelöst, 3 Spateispitzen (10 mg) PtO2 werden zugefügt, anschließend wird hydriert.
H2-Aufnahme:
Theoretisch: ca. 2,0 1.
Praktisch: 2,31.
Zeit: 24Std.
Die dunkle Lösung wird vom Katalysator abfiltriert und im Vakuum vollständig zur Trockne eingedampft. Man erhält 8,1 g leicht brauner Kristalle mit dem Schmelzpunkt 205 bis 209°C; nach Umkristallisation aus Wasser/Alkohol erhält man leicht gelbe Kristalle mit dem Schmelzpunkt 241 bis 242° C.
Analyse für C17H17N3O4S:
Berechnet ... C 56,87, H 4,77, N 11,71%;
gefunden ... C 56,80, H 4,87, N 11,52%.
Aceton/Petroläther erhält man weiße Kristalle mit dem Schmelzpunkt 182 bis 1900C.
Analyse für C18H18N2O4S:
Beispiel 10
1 -N-ia-Phenyl-a^-dimethyl-succinimido)-4-sulfonamido-benzol
5,0 g a-Phenyl-cgS-dimethyl-succinsäure und 3,9 g Sulfanilamid werden zusammen auf 1800C erhitzt und 15 Minuten lang bei dieser Temperatur gehalten. Die gesamte Reaktionsmischung wird in Äthylacetat aufgenommen und über Nacht stehengelassen.
Nach dem Absaugen des entstandenen Niederschlages erhält man 5,2 g rötliche Kristalle mit dem Schmelzpunkt 180 bis 188° C. Umkristallisiert aus
Berechnet ..
gefunden ...
C 60,32, H 5,06, N 7,82%; C 60,18, H 4,83, N 7,96%.
Beispiel 11
l-(a-Methyl-(j-phenyl-succinimido)-2-brorn-4-sulfonamido-benzol
3-Brom-4-anilino-benzol-sulfonamid (1,25 g) wurde mit (i-Methyl-a-phenylbernsteinsäureanhydrid (0,95 g) 1 Stunde auf 190DC erhitzt. Die abgekühlte Mischung wurde dann in Äthylacetat gelöst und die Lösung mit 1 n-Natriumbicarbonat und mit 2n-Chlorwasserstoffsäure geschüttelt, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, ein braunes öl (2,0 g), wurde in Äthylacetat gelöst und über Aktivkohle filtriert. Das Filtrat wurde mit Petroläther vermischt, abgekühlt und der Niederschlag in Form von weißen Kristallen gesammelt (Smp. 150—1540C).
Analyse Tür C17H15N2O4SBr:
Berechnet ... C 48,27, H 3,57, N 6,62%; gefunden ... C 48,06, H 3,54, N 6,91%.
Beispiel 12
!-(u-Phenylsuccinimido^-brom^-sulfonamido-benzol
2,5 g 3-Brom-4-aminobenzol-sulfonamid wurde mit 1,9 g Phenylbernsteinsäure auf 19O0C erwärmt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wird die Mischung in Äthylacetat aufgenommen und mit In-HCl und NaHCO3 extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde mit Na2SO4 getrocknet, filtriert und eingedampft, so daß man 3,8 g beigefarbene Kristalle erhielt, die in Aceton gelöst wurden. Man filtrierte über Aktivkohle und vermischte mit Petroläther, kühlte ab und filtrierte den Niederschlag durch Absaugen ab. Man erhielt 1,5 g weiße Kristalle. Smp. 203—205° C, die nach der Umkristallisation mit Aceton/Petroläther einen Schmelzpunkt von 206— 208°C aufwiesen.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 46,98, H 3.20, N 6.85%: C 47.27, H 3,29, N 6,60%.
Beispiel 13
Ha-PhenylsuccinimidoJ^-fluor^-iN-äthylsulfonamido)-benzol
a) 1 -Amino^-fluorbenzoM-sulfonsäure-N-äthylamid
i) 1 -Acetylamino^-fiuorbenzoM-sulfonsäure-chlo rid wurde tropfenweise unter Rühren zu überschuss! gem Äthylamin gegeben. Die Reaktionslösung wurd eingedampft, das Produkt in Äthylacetat aufgenom men, mit 2n-HCl gewaschen, und die Äthylacetat lösung wurde wiederum eingedampft. Man erhiel farblose Kristalle, Smp. 158—160° C.
ii) Durch Verseifen mit 20% HCl, Sieden am Rück nuß, Neutralisieren mit NaOH und Abfiltrieren de Niederschlags erhielt man eine 70%ige Ausbeute vo l-Amino-2-flucrbenzol-4-sulfonsäure-N-äthylami( Smp. 80—83°C.
6C9 551/41
ίο
b) 9,5 g Phenylbernsteinsäure und 10,0 g 1-Amino-2-fluorbenzol-4-sulfonsäure-N-äthylamid wurden in einem großen Siedegefäß eine halbe Stunde auf 220 C erhitzt. Nach dem Abkühlen wurde die Reaklionsmischung in Äthylacetat gelöst und anschließend nacheinander mit 2n-HCl, 1 n-Natriumbicarbonatlösung und Wasser extrahiert. Die Äthylacetatlösung wurde dann über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhielt eine Ausbeute von 15,4 g eines schwachgelben Öls. Die Mischung wurde wiederum in Äthylacetat gelöst, über Aktivkohle filtriert und wiederum eingeengt. Man wiederholte dieses Verfahren. Man erhielt einen fast weißen festgewordenen Schaum, der sich nicht kristallisieren ließ.
Analyse:
Berechnet .
gefunden .
C 57,49, H 4,56, N 7,45%;
C 57,36, H 4,65, N 7,24%.
Beispiel 14
Hu-PhenylsuccinimidoJ-S-chlor-sulfonamido-benzol
a) Herstellung von 2-Chlor-4-aminobenzol-sulfonamid
1. 2-Chlor-4-nitroanilin wurde diazotiert und mit SO2/Kupfer-(I)-chlorid in 2-Chlor-4-nitrobenzol-sulfochlorid überführt, aus dem man durch Behandlung mit wäßrigem Ammoniak das Sulfonamid erhielt. Ausbeute 73%, Smp. 144—1480C aus Hexan/Äthylacetat.
2. Durch katalytische Hydrierung von 2-Chlor-4-nitrobenzol-sulfonamid in Alkohol mit Palladium-Aktivkohle erhielt man das 2-Chlor-4-aminobenzolsulfonamid in 85%iger Ausbeute, das man aus Alkohol/Wasser umkristallisierte. Smp. 174—1760C.
b) 6,0 g 2-Chlor-4-aminobenzol-sulfonamid und 5,7 g Phenylbernsteinsäure wurden 2 Stunden auf 19O0C erhitzt, die Mischung wurde in Äthylacetat aufgenommen, dreimal mit 2n-HCl, einmal mit Wasser, dreimal mit 1 n-NaHCO3 und wiederum einmal mit Wasser gewaschen, einmal mit Äthylacetat rückextrahiert, über Na2SO4 getrocknet, eingedampft und aus Äthylacetat/Äther/Hexan (Endfiltration über Aktivkohle) auskristallisiert. Ausbeute 1,8 g, Smp. 198 bis 2140C. Diese Kristalle wurden in 20 ml Methanol zum Sieden erhitzt, gut abgekühlt und durch Absaugen filtriert. Ausbeute 1,5 g; Smp. 211—214°C. Nach der Umkristallisation aus Methanol ergab sich ein Schmelzpunkt von 211—214°C.
Analyse:
Berechnet ..
gefunden ...
C 52,68, H 3,59, N 7,69;
C 52,28, H 3,74, N 7,62%.
Beispiel 15
filtriert und eingedampft wurde, so daß man ein färb loses Harz erhielt.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 58,51, H 4,91, N 7.18%;
C 58.64, H 4,97, N 7,09.
Beispiel 16
Hu-Methyl-ü-phenylsuccinimidoKl-chlor-4-sulfonamido-benzol
5,5 g 2 - Chlor -4- aminobenzol - sulfonamid unc 5,2 g S-Methyl-S-phenylbernsteinsäureanhydrid wurden vermischt und auf 1900C erhitzt. Die Mischunt wurde nach 3 Stunden abgekühlt und in Äthylaceta aufgenommen. Die Lösung wurde dreimal mit 2 n-HCl einmal mit Wasser, dreimal mit 1 n-NaHCO3, ein ma mit Wasser, zweimal mit Salzlösung gewaschen unt einmal mit Äthylacetat rück extrahiert, über Na2SO. getrocknet und eingedampft, so daß man 8,8 g eine; dunkelbraunen Öls erhielt. Dieses öl wurde au; Äthylacetat/Hexan auskristallisiert, so daß man 3,8 g Smp. 196—2020C, erhielt, und diese Kristalle wurder aus Äthylacetat/Hexan umkristallisiert, so daß sich ein Schmelzpunkt von 198—2020C ergab.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 53,94, H 4,00, N 7,40%;
C 53,91, H 4,08, N 7.93%.
Beispiel 17
l-[fi-Methyl-u-(o-chlorphenyl)-succinimidc]-4-sulfonamido-benzol
48,4 g u-Methyl-a-(o-chIorphenyl)-bernsteinsäun: ""und 34,4 g Sulfanilamid werden zusammen während 16 Stunden auf 190—200°C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird dann in Essigester gelöst und mit Petroläther versetzt. Das ausgefallene Rohprodukt wird genutscht, nochmals in Essigester gelöst, mit Na-Hydrogencarbonat-Lösung gewaschen, über Aktivkohle filtriert, etwas eingeengt und mit Petroläther versetzt Es kristallisieren 44 g.
Wiederholt aus Essigester-Petroläther umkristallisiert: F. = 199—2010C.
Analyse für C17H15CIN2O4S (378,5):
Berechnet ... C 53,94, H 3,99, H 7,49, S 8,47,
CI 9,36%;
gefunden ... C 53,85, H 4,13, N 7,36, S 8,37,
Cl 9,29%.
l-(«-Methyl-a-phenylsuccinimido)-2-fiuor-4-(N-äthylsulfonamido-benzol)
2,18 g 3-Fluor-4-aminobenzol-sulfonsäure-äthylamid und 1,90 g a-Methyl-a-phenylbernsteinsäureanhydrid wurden auf 2100C erhitzt, dann wurde die Mischung in Äthylacetat gelöst und mit 2n-HCl und 1 n-NaHCOj extrahiert, getrocknet und eingedampft. Man erhielt eine Ausbeute von 1,65 g eines braunen Öls, das in Äthylacetat gelöst wurde, über Aktivkohle
Beispiel 18
!-[fj-Methyl-a-im-chlorphenylJ-succinimido]-4-sulfonamido-benzol
9 g u-Methyl-<z-(m-chlorphenyl)-bernsteinsäureanhydrid und 7,3 g Sulfanilamid werden zusammen während 1 Stunde auf 1800C erwärmt.
Aus Essigester-Petroläther kristallisieren 8,2 ε Rohprodukt. F. = 205—206°C (aus Essieester-Petroläther).
Analyse für C17H15ClN2O4S (378,5):
Berechnet ... C 53,94, H 3,99, N 7,40%;
gefunden ... C 53,95, H 3,98. N 7,45%.

Claims (5)

  1. Patentansprüche:
  2. netes Verhältnis von krampflösender Aktivität zu unerwünschten Nebenwirkungen besitzen.
    1.
  3. N-(4-Sulfonam-dophenyl)-a-phenylsuccin- Die Erfindung betrifft daher neue N-(4-Sulfon-
  4. imide der allgemeinen Formel I amidophenyl)-u-phenylsuccinimide der allgemeinen
  5. 5 Formel 1
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