DE1695099A1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten

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DE1695099A1
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acid
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Adank Dr Kurt
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von neuen Azepinderivaten, diese neuen Verbindungen selbst und solche enthaltende Arzneimittel, sowie deren Anwendung. . Verbindungen der allgemeinen Formel I,
i^^V
Z = C-N
N-A0-O-CO-A ο
(D
in welcher . .
X den Aethylen-, Propylen-, Vinylen- oder Methylvinylenrest, Y-, Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkanoyl-, Alky oder Alkoxyrest oder den Trifluofmethylrest,
Y2 Wasserstoff oder ein mit Y-, übereinstimmendes Halogenatom, Z O oder S, -
A-j^ den Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenrest, A,, einen geradkettigen oder Verzweigten Alkylenrest mit 2-4 Ket
tengliedern und 2-5 Kohlenstoffatomen, A^ den Vinylenrest oder die direkte Bindung, R1, R2 und R3 unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Al-
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>,„,', 1695093
koxygruppen bedeuten, und
R-, auch die Methylendioxygruppe bedeuten kann, falls Rp und Ro Wasserstoffatome sind,
und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren sind bisher nicht bekannt geworden. Wie nun überraschenderweise gefunden wurde, zeigen diese Verbindungen eine intensive, lang dauernde coronardilatierende Wirkung. Diese ist von hoher Spezifität, da die Substanzen die peripheren Gefässe und das ZNS nicht oder nur sehr wenig beeinflussen.Die übrigen Herzparameter werden günstig beeinflusst (positiv inotroper Effekt): Leistungssteigerung des Herzens. Zudem ist der therapeutische Index sehr günstig, so dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I als Coronardilatatoren, z.B. zur Behandlung von akuter und chronischer Coronarinsuffizienz (Angina pectoris) und zur Vorbeugung und Nachbehandlung von Herzinfarkten verwendbar sind. Soweit überhaupt eine Wirkung auf den Blutdruck festgestellt werden konnte,ist diese eher senkend.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten genannten Ausgangsstoffen ist Y,' beispielsweise Wasserstoff, Chlor, Brom, die Methyl-, Aethyl-, Acetyl-, Methoxy-, Aethoxy-, n-Propoxy- oder Isopropoxygruppe oder der Tri-, fluormethylrest, und Y2 Wasserstoff oder, zugleich mit Y-,, Chlor oder Brom. A^ ist beispielsweise der Aethylen-, Propylen-, Trimethylen-, 1-Methyl-trimethylen-, 2-Methyl-trimethylen-, 2,2-Dimethyl-trimethylen- oder Tetramethylenrest.
Zur Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I setzt man eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
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(II)
- A2 - OH
in welcher X, Y-,, Y2, Z, A-, und A2 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
HO-OC-A
(III)
in welcher A3, R^, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III um. Geeignete Derivate von Säuren der allgemeinen Formel III sind insbesondere deren Halogenide und Anhydride sowie gemischteAnhydride, z.B. mit Kohlensäurehalbestern niederer Alkanole. Die Umsetzung wird beispielsweise in Gegenwart eines säurebindenden Mittels, wie Pyridin oder Triäthylamin, vollzogen, wobei ein Ueberschuss desselben oder ein inertes organisches Lösungsmittel, wie z.B. Benzol, Toluol, Chloroform oder Dichloräthan, als Reaktionsmedium dienen kann. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen 0° und der Siedetemperatur des Reaktionsmediums. Als säurebindendes Mittel kann auch ein Alkalimetall oder eine Alkalimetallverbindung, wie Natrium, Kalium, Lithium, Natriumamid, Lithiumamid, Natriumhydrid oder Lithiumhydrid, dienen.
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Die Umsetzung eines Salzes, beispielsweise eines Natrium-, Kalium-, Blei- oder Silbersalzes, einer Säure der allgemeinen Formel III mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II, erfolgt z.B. in einem Lösungs- oder Verdünnungsmittel, wie Isopropanol, Aceton, Dioxan, Benzol, Toluol oder Chloroform, bei Raumtemperatur oder massig erhöhter Temperatur. Geeignete reaktionsfähige Ester sind z.B. die Chloride, Bromide, Methansulfonsäureester oder Arensulfonsäureester, wie p-Toluolsulfonsäureester, die z.B. aus den Verbindungen der allgemeinen Formel III durch Umsetzung mit den entsprechenden Phosphorhalogeniden bzw. Sulfonsäurechloriden erhältlich sind.
Nach einem zweiten Verfahren stellt man die Verbindungen der allgemeinen Formel I her, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
(IV)
in der X, Y^, Y2, Z und A1 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
' i k R1
HO - A0 - 0 - CO - A0 -V "Λ (V)
3 V^
R3
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BAD
in der Ap} A^, R,, Rr, und R^ die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, Die Umsetzung kann beispielsweise bei massig hohen Temperaturen in organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Dimethylformamid, vollzogen werden, wobei als säurebindendes Mittel z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat verwendet wird. Als reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V eignen sich beispielsweise Halogenide, insbesondere Chloride und Bromide, weiter Methansulfensäureester sowie Arensulfonsäureester, z.B. p-Toluolsulfonsäureester.
Ein.drittes Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I besteht darin, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel VI,
(VI)
Z = C- Hai
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
HN N-A0-O-CO-A^
umsetzt.
Nach einem vierten Verfahren erhält man Verbindungen der allgemeinen Formel I, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
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(VIII)
mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IX,
HaI-C-
N-Ao-O-CO-A,
umsetzt. In den allgemeinen Formeln VI und IX bedeutet Kai Chlor oder Brom, während die Symbole X, Y-,, Y2, Z, A-, , A2, A3, R., R2 und Ro. in diesen und den allgemeinen Formeln VII und VIII die unter der Formel I angegebene Bedeutung haben. Die Umsetzungen werden z.B. durch Erwärmen der Reaktionskomponenten in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z.B. Benzol, Toluol oder Xylol, vorzugsweise bei deren Siedetemperatur und bis zum Nachlassen oder Aufhören der Halogenwasserstoffentwicklung, durchgeführt.
Ausgangsstoffe der allgemeinen Formeln II und IV sind beispielsweise analog dem drittgenannten Verfahren zur Herstellung von Endstoffen der allgemeinen Formel I, unter Verwendung von 1-(Hydroxyalkyl)-ρiperazinen, -2-methyl-piperazinen, -3-methylpiperazinen oder -hexahydro-lH-l,4-diazepinen bzw. Piperazin, 2-Methyl-piperazin oder Hexahydro-lH-l,4-diazepin anstelle von Verbindungen der allgemeinen Formel VII, erhältlich. Zahlreiche reaktionsfähige funktioneile Derivate von Carbonsäuren der allgemeinen Formel III sind bekanntoder aus den bekannten Säuren in üblicher Weise herstellbar. Reaktionsfähige Ester von Verbindungen der allgemeinen Formel V sind ebenfalls bekannt und weitere
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können analog den bekannten hergestellt werden. Dasselbe gilt für die Verbindungen der allgemeinen Formeln VI und VIII. Ausgangsstoffe der allgemeinen Formel VII erhält man z.B. durch Umsetzung von reaktionsfähigen Estern von Verbindungen der allgemeinen Formel V mit Piperazin, 2-Methyl-piperazin oder HexahydrolH-l,4-diazepin (Homopiperazin). Halogenide der allgemeinen Formel IX entstehen bei der Einwirkung von Phosgen, Thiophosgen oder Kohlensäuredibromid auf Verbindungen der allgemeinen Formel VII oder - unter Freisetzung von Methyl- oder Benzylhalogenid - auf analoge Verbindungen, die in 4-Stellung des Piperazin- oder 1,4-Diazepinringes durch eine Methyl- oder Benzylgruppe substituiert sind.
Die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I werden anschliessend gewünschtenfalls in üblicher Weise mit anorganischen und organischen Säuren in ihre Additionssalze übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allgemeinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Methanol, Aethanol oder Aether, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das ausgefallene Salz ab.
Zur Verwendung als Arzneistoffe können anstelle freier Basen nicht-toxische Säureadditionssalze eingesetzt werden, d.h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen pharmazeutisch annehmbar sind. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Arzneistoffe zu verwendenden Salze gut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formel I können z.B. die Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure', Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Aetharisulforisäure, ß-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Aepfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure Oxalsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Benzoesäure,
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Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure und Embonsäure verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und von bisher nicht bekannten Zwischenprodukten näher, sollen jedoch den Umfang der Erfindung in keiner Weise beschränken. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeben.
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Beispiel 1
Zu 35 g 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol in 100 ml trockenem Pyridin werden bei 10° 20 g Benzoylchlorid in 50 ml Chloroform getropft. Anschliessend rührt man die Reaktionslösung noch 10 Stunden bei Raumtemperatur, dampft sie dann vollständig ein und nimmt den Rückstand in Chloroform auf. Die Chloroformlösung wird mit 2n Natronlauge säurefrei gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch die fünffache Menge Aluminiumoxid filtriert, wobei das Reaktionsprodukt nach Abdampfen des Benzols als hellgelbes OeI erhalten wird. Dieses liefert mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des Benzoesäureesters von 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol, Halbhydrat Smp. 128-130°.
'in analoger Weise werden die. folgenden Ester erhalten.:
a) mit Anissäurechlorid der Anissäureester des 4-(5H-Dibenz[b,'f] azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol, Maleat Smp. 145-147°;
b) mit o-Methoxybenzoylchlorid der o-Methoxybenzoesäureester, Hydrochlorid Smp. 19 7-199°·,
c) mit Piperonylsäurechlorid der Piperonylsäureester, Hydrochlorid Smp. 150°, und
d) mit 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat Srnp. 106-108°, Hydrochlorid Smp. 119-121°.
Der für die obige Umsetzung benötigte Ausgangsstoff wird z.B. wie folgt hergestellt :
51,0 g 5H-Dibenz[b,fjazepin-S-carbonylchlorid und 52,0 g 1-Piperazinäthanol werden in 400 ml abs. Benzol 6 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird Wasser zugefügt und gut verrührt. Darauf wird der Kristallbrei abgesaugt, mit viel Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet. Nach Umkristallisation aus Benzol schmilzt das 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol bei 169-170°. Das Hydrochlorid hat einen Smp. von
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237-238°.
In analoger Weise wird das 4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol erhalten, Snip. 160-162° (aus Methanol). Das Hydrochlorid schmilzt bei 223-225°. Das Hydrochlorid des entsprechenden Benzoesäureester schmilzt bei 188-190ü.
Beispiel 2
18 g 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (vgl. Beispiel 1) werden in 50 ml Chloroform mit 13 g Veratrylchlorid, gelöst In 50 ml Chloroform, versetzt. Eine heftige Reaktion bringt das Chloroform zum Sieden. Anschliessend wird die Reaktionslösung noch kurze Zeit unter Rückfluss gekocht. Nach Erkalten saugt man das ausgefallene Hydrochlorid des Ausgangsmaterial: ab und dampft die Chloroformlösung vollständig ein. Der zurückbleibende Veratrumsäureester des 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol wird in Aceton gelöst und mit Maleinsäure versetzt. Das erhaltene Maleat schmilzt bei 143-145°.
Beispiel 3
17,5 g 4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (vgl. Beispiel 1, Nachsatz) werden in 75 ml abs. Pyridin gelöst und unter Rühren bei 10° mit 15 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 30 ml Chloroform, in einer Pcrtidn versetzt. Wenn die exotherme Reaktion abgeklungen ist, rührt man das Gemisch noch ca. 14 St mden bei Raumtemperatur, dampft es darauf ein, nimmt den Rückstand in Chloroform auf und wäscht ihn mit 2n eiskalter Natronlauge. Die Chloroformlösung wird anschlies send getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol
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aufgenommen und durch die achtfache Menge Aluminiumoxid filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates bleibt der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 4-(10,ll-Dil:ydro-5H-dibenz[b,f ]azepin-5-carbonyl) 1-piperazinäthanol als OeI zurück. Dieses gibt mit Chlorwasserstoff in trockenem Aceton das Eydrochlorid vom Smp. 203-205°.
In analoger Weise v/erden z.B. folgende substituierte Piperazinäthanole erhalten :
a) 4-(3-Chlor-10,ll-dihyd.vo-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-lpiperazinäthanol (Kydrochlorid Smp. 197-199°) , 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat Smp. 117-119° ;
b) 4-(3-Chlor-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (Hydrochiorid Smp. 148-151°), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Fumarat Smp. 154-156° 5
c) 4-(3,7-Dichlor-10,ll-dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin-5»carboriyl)-1-piperazinäthanol (Hydrochiorid Smp. 255-258°), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat Smp. 182-183° 5
d) 4-(3,7--Dichlor-5H-dibenz[b,f ]azepin-5-carbonyl) -1-piperazinäthanol (Hydrochiorid Smp. 261-263°), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat Smp. 198-200° j
e) 4-(3-Acetyl-10,ll-dihydro-5H~dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (Halbhydrat Smp. 139-141°), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, 'Hydrochiorid Smp. 205-207°;
f) 4-(2-Kethoxy-10,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (OeI), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat Smp. 105-108°-,
g) 4-(3-Methoxy-lÖ,ll-dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol (Hydrochiorid Smp. 175-179°), 3,4,5-Trimethoxybfcnzoesäureester, Fumarat Smp. 141-142°;
h) 4-(10-Methyl-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol (Srap. 139-141°), 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester, Maleat
Hydrat Gmp. 142-145°. 00983 A/1889
BAD
Beispiel 4
Zu einer Lösung von 18 g 4-(5H--Dibenz[b,f ]azepin-5-cärbonyl)-l-piperazinäthanol in 100 ml trockenem Pyridin werden bei 5-10° 18 g 3,4,5-Trimethoxyzimtsäurechlorid, gelöst in 30 ml abs. Chloroform, in einer Portion gegeben. Die Temperatur steigt auf ca. 4 5°. Darauf rührt man das Reaktionsgemisch 10 Stunden bei Raumtemperatur und dampft es anschliessend ein. Der Rückstand wird in Methylenchlorid gelöst und mit eiskalter 2n Natronlauge gewaschen. Die Methylenchloridlösung wird mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und an 400-500 g Aluminiumoxid, Aktivität I, chromatographiert. Das dabei erhältliche gelbliche OeI erstarrt nach kurzer Zeit, durch Lösen in Benzol und Versetzen mit Petroläther wird der 3,4, 5-Trimethoxyzimtsäureester des 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5~carbonyl)-l-piperazinäthanol als farblose Kristalle erhalten, Smp. 153-155°. In abs. Aceton erhält man mit ätherischer Salzsäure das Hydrochlorid vom Smp. 200-203°.
Beispiel 5
Zu 17,0 g 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-hexahydro-lH-1,4-diazepin-l~äthanol in 100 ml trockenem Pyridin werden bei 10° 23,0 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid in 60 ml Chloroform getropft. Anschliessend rührt man die Reaktionslösung weitere 15 Stunden bei
ο Raumtemperatur, dampft sie dann vollständig ein und nimmt den Ruckes
^ stand in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird mit
^ 2n eiskalter Natronlauge säurefrei gewaschen, getrocknet und einge- -» dampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch die sechs-
°?fache Menge Aluminiumoxid filtriert, wobei das Reaktionsprodukt nach Abdampfen des Benzols als gelbes OeI erhalten wird. Dieses liefert mit Maleinsäure in trockenem Aceton das Maleat des
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3,4,5-Trimethoxybenzoesäureesters des 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-hexahydro-lH-l,4-diazepin-l-äthanol vom Smp. 128-130°.
Der für diese Umsetzung benötigte Ausgangsstoff wird wie folgt hergestellt :
13 g 5H-Dibenz[b,fjazepin-S-carbonylchlorid, 8-g Hexahydro-IH-I,4-diazepin-l-äthanol (hergestellt aus Hexahydro-IH-I,4-diazepin und Aethylenoxid in Methanol) und 10 g Kaliumcarbonat werden in 100 ml Dimethylformamid 12 Stunden auf 50° erhitzt. Nach dem Erkalten wird der anorganische Rückstand abfiltriert und das Dimethylformamid unter Vakuum abdestilliert, wobei das Reaktionsprodukt als zähflüssiges OeI. zurückbleibt, das direkt weiterverwendet wird.
Beispiel 6
4,0 g Benzoesäure werden mit 1,8 g pulverisiertem Kaliumhydroxid in 70 ml Isopropanol 10 Minuten unter Rückfluss gekocht. Zu dieser Suspension werden anschliessend 12 g l-(2-Chloräthyl)-4-(5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-piperazin (hergestellt aus 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol und Thionylchlorid in Benzol bei 50-60°) in einem Gemisch von 110 ml Isopropanol-Aceton (5:2) getropft und das Ganze 3 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen, die Methylenchloridlösung mit 2n Natronlauge säurefrei und anschliessend mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch 50 g Aluminiumoxid filtriert, wobei das Reaktionsprodukt nach Abdampfen des Benzols als gelbbraunes OeI erhalten wird. Dieses liefert mit äthanolischer Salzsäure das Hydrochlorid des Benzoesäureester von 4-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol | Halbhydrat. Smp. 128-130°
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(vgl. Beispiel 1). 14"
Anstelle des Hydrochloridsalzes dieser Verbindung kann unter Verwendung von Maleinsäure in Aethanol das entsprechende Maleat erhalten werden ; Hydrat Smp. 106-108°.
Beispiel 7
Zu einer Lösung von 36,5 g 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-thiocarbonyl)-1-piperazinäthanol in 100 ml Pyridin werden bei 10° 35 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid, gelöst in 75 ml Chloroform, getropft. Anschliessend rührt man die Reaktionslösung noch 15 Stun-. den bei Raumtemperatur, dampft sie dann vollständig ein und nimmt den Rückstand in Methylenchlorid auf. Die Methylenchloridlösung wird mit 2n Natronlauge säurefrei gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch die zehnfache Menge Aluminiumoxid filtriert, wobei nach Abdampfen des Benzols der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 4-(5H-Dibenz[b,f] azepin-5-thiocarbonyl)-1-piperazinäthanol als OeI zurückbleibt. Dieses liefert mit Fumarsäure in Aceton das Fumarat, Smp. 120-122°,
Das für die obige Umsetzung benötigte Ausgangsmaterial wird z.B. wie folgt hergestellt :
Zu einer Suspension von 19,3 g 5H-Dibenz[b,fJazepin in 200 ml Toluol werden 15 g Thiophosgen, gelöst in 50 ml Toluol, getropft. Anschliessend Wird das Gemisch 3 Stunden auf 60° erhitzt, dann erkalten gelassen, mit 20 g 1-Piperazinäthanol, gelöst in 100 ml Toluol, versetzt und darauf 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird Wasser zugesetzt und gut verrührt. Darauf wird die organische Phase abgetrennt und das Toluol vollständig abgedampft. Der zurückbleibende Kristallbrei wird in Benzol gelöst und durch die zehnfache Menge Aluminiumoxid filtriert. Nach
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Abdampfen des Benzols bleibt das 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-thiocarbonyl)-l-piperazinäthanol als gelbes OeI zurück. Dieses kann ohne Reinigung weiterverwendet werden.,
Beispiel 8
15 g 1-(5H-Dibenz[b,fjazepin-5-carbonyl)-piperazin, Hydrochlorid Smp. 250°, (hergestellt aus 13 g 5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid und 22 g Piperazin in 200 ml siedendem Methyläthylketon unter Zusatz von 7,5 g Natriumiodid), 12 g Benzoesäure-2-chloräthylester und 7,5 g Natriumiodid werden in 150 ml Methyläthyiketon 8 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung durch 200 g Aluminiumoxid fliessen gelassen. Nach Abdampfen des Benzols verbleibt der Benzoesäureester des 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl) 1-piperazinäthanol als gelbliches OeI, das mit äthanolischer Salzssure das Halbhydrat des Hydrochlorids vom Smp. 127-129° liefert und mit der nach Beispiel 1 hergestellten Verbindung keine Schmelzpunktsdepression ergibt.
Beispiel 9
12,4 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid und 15 g Benzoesäureester des 1-Piperazinäthanols (hergestellt aus der Natriumverbindung von 1-Piperazinäthanol und Benzoylchlorid in Benzol) werden unter Zusatz von 10 g Kaliumcarbonat in 100 ml Dimethylformamid 15 Stunden auf o0° erhitzt. Anschliessend wird die Reaktionslösung filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft
der Rückstand in Benzol gelöst und die Lösung durch 200 g Aluminiumoxid fliessen gelassen. Nach Abdampfen des Benzols ver-
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bleibt der Benzoesäureester des 4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f] azepin-5-carbonyl)-l-piperazinäthanol als gelbes OeI, das mit Maleinsäure in Aethanol das Maleat liefert j Hydrat Smp. 106-108°.
Beispiel 10
23,4 g Benzoesäureester des 1-Piperazinäthanol werden in 100 ml trockenem Toluol gelöst und unter Rühren bei 0-10° mit 50 ml einer 20%igen Phosgenlösung in Toluol versetzt. Anschliessend lässt man das Reaktionsgemisch, das den Benzoesäureester des 4-Chlorcarbonyl-1-piperazinäthanol enthält, auf Zimmertemperatur ansteigen und gibt dann eine Suspension von 19,3 g 5H-Dibenz[b,f] azepin in 250 ml trockenem Toluol und weitere 30 ml der 20%igen Phosgenlösung in Toluol zu. Dann wird das Reaktionsgemisch 2 Stunden bei Zimmertemperatur und darauf weitere 2 Stunden bei 70-80° gut gerührt. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft, der Rückstand in Benzol gelöst und durch die achtfache Menge Aluminiumoxid (Akt. I) filtriert. Nach Abdampfen des Benzols bleibt ein gelbes OeI zurück, das mit ätherischer Salzsäure in Aceton das Hydrochlorid des Benzoesäureester von 4-(5H-Dibenz[b,f]azepin-5-carbonyl)-1-piperazinäthanol ergibt, Smp. des Halbhydrates 128-130° (s. Beispiel 1).
σ
σ
co
co
co
^ Beispiel 11
^ 15 g l-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin~5-carbonyl)-pi-
co perazin, vom Smp. 136-138°, Hydrochlorid Smp. 157-159°, (hergestellt aus 15 g 10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5-carbonylchlorid und 22 g Piperazin in 200 ml siedendem Methylethylketon unter Zusatz von 7,5 g Natriumiodid), 15 g 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-3-chlorpropylester und 6 g Natriumiodid werden in 100 ml
SAD OHiGiNAL
Methyläthylketon 14 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch vollständig eingedampft, der Rückstand in Wasser und Methylenchlorid gelöst und die wässrige Phase gut mit Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird darauf mit eiskalter 2n Natronlauge, dann mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird in Benzol gelöst und durch die fünffache Menge Aluminiumoxid (Akt. I) filtriert. Nach Eindampfen des Filtrates bleibt der 3,4,5-Trimethoxybenzoesäureester des 4-(10,ll-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5~carbonyl)-l-piperazir,propanol als leicht gelbliches OeI zurück. Dieser gibt mit Chlorwasserstoffgas in trockenem Methanol/Aceton-Gemisch das Hydrochlorid vom Smp. 19 5-197°.
Der zur oben beschriebenen Umsetzung benötigte 3,4,5-Trimethoxybenzoesäure-3-chlorpropylester wird z.B. wie folgt hergestellt :
Eine Mischung von 14 g 3-Chlor-l-propanol, 23 g 3,4,5-Trimethoxybenzoylchlorid und 14 g Kaliumcarbonat wird in 200 ml trockenem Benzol 5 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach dem Erkalten wird das Reaktionsgemisch filtriert, das Filtrat vollständig eingedampft und das zurückbleibende OeI im Hochvakuum destilliert, Kp. 0,001 : 160-162° (dickflüssiges OeI, das rasch kristallisiert).
BAD ORIGINAL
00983 4/1889

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    X den Aethylen-, Propylen-, Vinylen- oder Methylvinylenrest, Y-, Wasserstoff, ein Halogenatom, einen niederen Alkyl-, Al- .
    kanoyl- oder Alkoxyrest oder den Trifluormethylrest, Yp Wasserstoff oder ein mit Y-, übereinstimmendes Halogenatom, Z 0 oder S,
    A-, den Aethylen-, Propylen- oder Trimethylenrest, . . " A2 einen geradkettigen oder verzweigten Alkylenrest mit 2-4
    Kettengliedern und 2-5 Kohlenstoffatomen, Ao den Vinylenrest oder die direkte Bindung, R-, , Rp und Ro unabhängig voneinander Wasserstoff oder niedere Al-
    koxygruppen bedeuten, und
    und
    auch die Methylendioxygruppe bedeuten kann, falls p
    Ro Wasserstoffatome sind,
    und ihren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dasπ man . .·;·' 00983><>/1889
    BAD ORIGINAL
    eine Verbindung der allgemeinen Formel II,
    (ID
    - OH
    in welcher X, Y-, , Υ~, ζ? ^± und ^o ^e un^er Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem reaktionsfähigen Derivat einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III,
    HO-OC-
    WA^
    (III)
    R.
    in welcher A3, R-,, R2 und R3 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, oder einen reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem Salz einer Carbonsäure der allgemeinen Formel III umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganisehen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
    2. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel IV,
    (IV)
    N-H
    Ά1
    0 098 JA/188 9
    in der X, Y-,, Y2, 2 und A-, die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben,^, mit einem reaktionsfähigen Ester einer Verbindung der allgemeinen Formel V,
    HO - A2 - 0 - CO -
    (V)
    in der A?, A3, FU ? R? und PU die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung hs-.ben, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umsetzt, und-gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
    3. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch ge kennzeichnet, dass man ein Halogenid der allgemeinen Formel VI,
    (VI)
    Z=C
    Hai
    in der Hai Chlor oder Brom bedeutet und X, Y-, , Yn und Z die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII,
    „N - A2 - 0 - CO -
    00983 U/1889
    (VII) BAD ORIGINAL
    in der A. , Ap, A^, R-,, fL, un^ R3 die i-m Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewiinschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
    4. Abänderung des Verfahrens gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der allgemeinen Formel VIII,
    (VIII)
    in der X, Y, und Yp die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mit einem Halogenid der allgemeinen Formel IX,
    Il /CH2~CH2\
    HaI-C-N N - A2 - 0 - CO - A3-^ -*) (IX)
    in der Hai Chlor oder Brom bedeutet und Z, A-,, Ap, Ao, R-,, Rp und Ro die im Anspruch 1 unter Formel I angegebene Bedeutung haben, umsetzt, und gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I mit einer anorganischen oder organischen Säure in ein Additionssalz überführt.
    Q09834/1889
    st €«sö1x öle cS^o^o&s
    Z a 0 - ΠΓ
    U miß. E^ Me is.
    009834/1889
    6. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer oder mehreren Verbindungen der allgemeinen Formel I,
    CH9-CH0
    Z = C-N .N - A2 - OCO - A3
    Al
    R,
    R,
    R,
    in welcher X, Y , Y9, Z, A,, A9, A3, R,, R9 und R3 die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung haßen. "
    00983 Ll 1889
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